stringtranslate.com

Хиральное разрешение

Хиральное разделение , или энантиомерное разделение , [1] представляет собой процесс в стереохимии для разделения рацемической смеси на их энантиомеры . [2] Это важный инструмент в производстве оптически активных соединений, включая лекарственные препараты . [3] Другой термин с тем же значением — оптическое разделение .

Использование хирального разделения для получения энантиомерно чистых соединений имеет недостаток, заключающийся в необходимости отбрасывания по крайней мере половины исходной рацемической смеси. Асимметричный синтез одного из энантиомеров является одним из способов избежать этих отходов.

Кристаллизация диастереомерных солей

Наиболее распространенный метод хирального разделения включает преобразование рацемической смеси в пару диастереомерных производных путем их взаимодействия с хиральными дериватизирующими агентами , также известными как хиральные разделяющие агенты . Производные, которые затем разделяются обычной кристаллизацией, преобразуются обратно в энантиомеры путем удаления разделяющего агента. Процесс может быть трудоемким и зависит от расходящихся растворимостей диастереомеров, что трудно предсказать. Часто целевым является менее растворимый диастереомер, а другой отбрасывается или рацемизируется для повторного использования. Обычно тестируют несколько разделяющих агентов. Типичная дериватизация включает образование соли между амином и карбоновой кислотой . Затем простое депротонирование дает чистый энантиомер. Примерами хиральных дериватизирующих агентов являются винная кислота и амин бруцин . Метод был предложен (повторно) Луи Пастером в 1853 году путем разделения рацемической винной кислоты с помощью оптически активного (+)-цинхотоксина.

Исследование случая

Один из современных методов хирального разделения используется в органическом синтезе препарата дулоксетин : [4]

Синтез РРР
Синтез РРР

На одном из этапов рацемический спирт 1 растворяется в смеси толуола и метанола , к которой добавляется раствор оптически активной (S) -миндальной кислоты 3. (S)-энантиомер спирта образует нерастворимую диастереомерную соль с миндальной кислотой и может быть отфильтрован из раствора. Простое депротонирование с гидроксидом натрия высвобождает свободный (S)-спирт. В то же время (R)-спирт остается в растворе нетронутым и возвращается обратно в рацемическую смесь путем эпимеризации с соляной кислотой в толуоле. Этот процесс известен как синтез RRR , в котором R обозначают разрешение-рацемизацию-рецикл .

Общие расщепляющие агенты

Хиральный пул состоит из многих широко доступных разделяющих агентов. [8]

Спонтанное разрешение и связанные с ним специализированные методы

В процессе, известном как спонтанное разрешение , 5-10% всех рацематов кристаллизуются в виде смесей энантиочистых кристаллов. [9] Это явление позволило Луи Пастеру разделить левовращающиеся и правовращающиеся кристаллы тартрата натрия и аммония . Эти эксперименты легли в основу его открытия оптической активности . В 1882 году он продемонстрировал, что при засеве пересыщенного раствора тартрата натрия и аммония d-кристаллом с одной стороны реактора и l-кристаллом с противоположной стороны на противоположных сторонах реактора будут образовываться кристаллы противоположной направленности.

Спонтанное разрешение также было продемонстрировано с рацемическим метадоном . [10] В типичной установке 50 граммов dl-метадона растворяются в петролейном эфире и концентрируются. Добавляются два миллиметровых d- и l-кристалла, и после перемешивания в течение 125 часов при 40 °C два больших d- и l-кристалла извлекаются с выходом 50%.

Другой формой прямой кристаллизации является предпочтительная кристаллизация, также называемая разрешением путем захвата одного из энантиомеров. Например, затравочные кристаллы (−)-гидробензоина вызывают кристаллизацию этого энантиомера из этанольного раствора (±)-гидробензоина.

Хиральная колоночная хроматография

В хиральной колоночной хроматографии неподвижная фаза делается хиральной с помощью аналогичных разделяющих агентов, как описано выше.

Дальнейшее чтение

Шелдон , Роджер Артур (1993). Хиротехнология: промышленный синтез оптически активных соединений . Нью-Йорк, Нью-Йорк: Dekker. ISBN 978-0-8247-9143-8.

Ссылки

  1. ^ Kuhn, Reinhard.; Erni, Fritz.; Bereuter, Thomas.; Haeusler, Johannes. (1992-11-15). «Хиральное распознавание и энантиомерное разделение на основе комплексообразования хозяин-гость с краун-эфирами в электрофорезе в капиллярной зоне». Аналитическая химия . 64 (22): 2815–2820. doi :10.1021/ac00046a026.
  2. ^ Смит, Майкл Б.; Марч, Джерри (2007), Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure (6-е изд.), Нью-Йорк: Wiley-Interscience, стр. 173-179, ISBN 978-0-471-72091-1
  3. ^ Уильям Х. Портер (1991). «Разделение хиральных лекарств» (PDF) . Pure Appl. Chem. 63 (8): 1119–1122. doi :10.1351/pac199163081119. S2CID  35860450.
  4. ^ Ёсито Фудзима; Масая Икунака; Тору Иноуэ; Джун Мацумото (2006). «Синтез (S)-3-(N-метиламино)-1-(2-тиенил)пропан-1-ола: пересмотр синтеза дулоксетина методом разрешения-рацемизации-рецикла компании Eli Lilly для его надежных процессов». Org. Process Res. Dev. 10 (5): 905–913. doi :10.1021/op060118l.
  5. ^ FP Dwyer; FL Garvan (1960). "Разделение иона цис-динитробис(этилендиамин)кобальта". Разделение иона цис -динитробис(этилендиамин)кобальта . Неорганические синтезы. Т. 6. стр. 195-197. doi :10.1002/9780470132371.ch62. ISBN 978-0-470-13237-1.
  6. ^ AW Ingersoll (1937). "D- и l-α-фенилэтиламин". Органические синтезы . 17 : 80. doi :10.15227/orgsyn.017.0080.
  7. ^ Мохачи, Э.; Леймгрубер, В. (1976). «(S)-(-)-α-(1-Нафтил)этиламин». Орг. Синтез . 55 : 80. дои : 10.15227/orgsyn.055.0080.
  8. ^ Жак, Дж.; Фуке, К. (1989). «Энантиомерный ( S )-(+)- и ( R )-(-)-1,1'-бинафтил-2,2'-диилгидрофосфат». Орг. Синтез . 67 : 1. дои : 10.15227/orgsyn.067.0001.
  9. ^ Жан Жак, Андре Колле, Сэмюэл Х. Вилен (1981). Энантиомеры, рацематы и разрешения . Wiley. ISBN 0-471-08058-6.{{cite book}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  10. ^ Гарольд Э. Заугг (1955). «Механическое разделение основания dl-метадона». J. Am. Chem. Soc. 77 (10): 2910. doi :10.1021/ja01615a084.