stringtranslate.com

Хороидеремия

Хороидеремия ( / k ɒ ˌ r ɔɪ d ɪ ˈ r iː m i ə / ; CHM ) — редкая, сцепленная с Х-хромосомой рецессивная форма наследственной дегенерации сетчатки , которая поражает примерно 1 из 50 000 мужчин. Заболевание вызывает постепенную потерю зрения, начиная с детской ночной слепоты , за которой следует потеря периферического зрения и прогрессирующая потеря центрального зрения в более позднем возрасте. Прогрессирование продолжается в течение всей жизни человека, но как скорость изменений, так и степень потери зрения различаются среди затронутых лиц, даже в пределах одной семьи. [1]

Хороидеремия вызвана мутацией потери функции в гене CHM , который кодирует белок эскорта Rab 1 (REP1), белок, участвующий в липидной модификации белков Rab . Хотя полный механизм заболевания не полностью изучен, отсутствие функционального белка в сетчатке приводит к гибели клеток и постепенному ухудшению состояния ретинального пигментного эпителия (RPE), фоторецепторов и сосудистой оболочки . [2] [3]

По состоянию на 2019 год лечения хороидеремии не существует; однако клинические испытания ретинальной генной терапии продемонстрировали возможность лечения. [4]

Презентация

Поскольку ген CHM расположен на Х-хромосоме , симптомы наблюдаются почти исключительно у мужчин. Хотя есть несколько исключений, у женщин -носителей наблюдается заметное отсутствие пигментации в RPE, но они не испытывают никаких симптомов. [5] У женщин-носителей есть 50% вероятность родить либо больного сына, либо дочь-носителя, в то время как у мужчины с хороидеремией будут все дочери-носители и здоровые сыновья.

Несмотря на то, что прогрессирование заболевания может значительно различаться, [1] [6] существуют общие тенденции. Первым симптомом, который замечают многие люди с хороидеремией, является значительная потеря ночного зрения, которая начинается в молодости. [7] Потеря периферического зрения происходит постепенно, начиная с кольца потери зрения и продолжаясь до «туннельного зрения» в зрелом возрасте. [8] Люди с хороидеремией, как правило, сохраняют хорошую остроту зрения до 40 лет, но в конечном итоге теряют зрение полностью в какой-то момент в возрасте 50–70 лет. [8] Исследование 115 людей с хороидеремией показало, что 84% пациентов в возрасте до 60 лет имели остроту зрения 20/40 или лучше, в то время как 33% пациентов старше 60 лет имели остроту зрения 20/200 или хуже. Наиболее серьезное нарушение остроты зрения (способность считать только пальцы или хуже) не возникало до седьмого десятилетия жизни. В том же исследовании было обнаружено, что средняя скорость потери остроты зрения составляет около 0,09 logMAR за 5 лет, что примерно соответствует 1 строке на диаграмме Снеллена . [2]

Диагноз

Диагноз хороидеремии может быть поставлен на основании семейного анамнеза, симптомов и характерного вида глазного дна . [9] Однако хороидеремия имеет несколько общих клинических признаков с пигментным ретинитом , похожей, но более широкой группой дегенеративных заболеваний сетчатки, что затрудняет постановку конкретного диагноза без генетического тестирования. Из-за этого хороидеремию часто изначально ошибочно диагностируют как пигментный ретинит. [10] Для дифференциальной диагностики можно использовать различные методы генетического тестирования . [11] [12]

Управление

Хотя в настоящее время ничего нельзя сделать, чтобы остановить или обратить вспять дегенерацию сетчатки, есть шаги, которые можно предпринять, чтобы замедлить скорость потери зрения. Рекомендуются солнцезащитные очки с УФ-блокировкой для улицы, соответствующее диетическое потребление свежих фруктов и листовых зеленых овощей, антиоксидантные витаминные добавки и регулярное потребление диетических омега-3 жирных кислот с очень длинной цепью. [8] Одно исследование показало, что диетическая добавка лютеина повышает уровень макулярного пигмента у пациентов с хориоидеремией. В течение длительного периода времени эти повышенные уровни пигментации «могут» замедлить дегенерацию сетчатки. [13] Дополнительные вмешательства, которые могут потребоваться, включают хирургическую коррекцию отслоения сетчатки и катаракты, услуги по лечению слабого зрения и консультирование, чтобы помочь справиться с депрессией, потерей независимости и тревогой из-за потери работы. [8]

генная терапия

Генная терапия в настоящее время не является вариантом лечения, однако клинические испытания на людях как при хороидеремии, так и при врожденном амаврозе Лебера (ВЛК) дали несколько многообещающие результаты. [14]

Клинические испытания генной терапии для пациентов с LCA начались в 2008 году в трех разных центрах. [15] [16] [17] [18] В целом, эти исследования показали, что терапия безопасна, довольно эффективна и перспективна в качестве будущего лечения подобных заболеваний сетчатки.

В 2011 году было проведено первое генное терапевтическое лечение хоридеремии. [19] Операция была проведена Робертом Маклареном , профессором офтальмологии Оксфордского университета и руководителем исследовательской группы клинической офтальмологии в Лаборатории офтальмологии Наффилда (NLO). [14] [20] [21] В ходе исследования 2 дозы вектора AAV .REP1 были введены субретинально 12 пациентам с хоридеремией. Исследование имело 2 цели:

Несмотря на отслоение сетчатки, вызванное инъекцией, исследование выявило первоначальное улучшение функции палочек и колбочек, что требует дальнейшего изучения.

В 2016 году исследователи с оптимизмом ожидали, что положительные результаты, полученные у 32 пациентов с хориоидеремией, лечившихся в течение четырех с половиной лет с помощью генной терапии в четырех странах, могут оказаться долгосрочными. [23]

Преимплантационная генетическая диагностика

Для женщин, имеющих мутацию в гене CHM, предимплантационная генетическая диагностика может использоваться во время процесса экстракорпорального оплодотворения для выбора непораженных эмбрионов для имплантации. [24] Этот процесс может применяться к любому моногенному заболеванию.

Другие потенциальные методы лечения

В то время как хороидеремия является идеальным кандидатом для генной терапии [2], существуют и другие потенциальные методы лечения, которые могут восстановить зрение после его потери в более позднем возрасте. Прежде всего, это терапия стволовыми клетками . Клиническое исследование, опубликованное в 2014 году, показало, что субретинальная инъекция человеческих эмбриональных стволовых клеток пациентам с возрастной макулярной дегенерацией и болезнью Штаргардта была безопасной и улучшила зрение у большинства пациентов. Из 18 пациентов зрение улучшилось у 10, улучшилось или осталось прежним у 7 и ухудшилось у 1 пациента, в то время как в нелеченых глазах улучшения не наблюдалось. Исследование не обнаружило «никаких доказательств неблагоприятной пролиферации, отторжения или серьезных проблем с безопасностью глаз или системы, связанных с трансплантированной тканью». [25] [26] Исследование 2015 года использовало CRISPR/Cas9 для исправления мутаций в индуцированных плюрипотентных стволовых клетках, полученных от пациентов , которые вызывают пигментный ретинит, сцепленный с Х-хромосомой. [27] Это исследование предполагает, что собственные восстановленные клетки пациента могут быть использованы для терапии, что снижает риск иммунного отторжения и этических проблем , возникающих при использовании эмбриональных стволовых клеток.

Исследовать

История

Хороидеремия была впервые описана в 1872 году австрийским офтальмологом Людвигом Маутнером . [9] Первоначально это состояние считалось нарушением развития, которое вызывало отсутствие большей части сосудистой оболочки (отсюда вероятное использование древнегреческого суффикса «eremia», означающего бесплодную землю или пустыню). [9] Спустя несколько десятилетий непрогрессирующая природа заболевания была поставлена ​​под сомнение и в конечном итоге отвергнута Паймерером и др. в 1960 году. [9] [28] Ген CHM был идентифицирован и клонирован в 1990 году Франсом П. М. Кремерсом. [29]

Фундаментальные исследования

При многих наследственных заболеваниях сетчатки белок, затронутый мутацией, напрямую участвует в функции светочувствительности глаза, однако при хороидеремии это не так. [9] REP1 способствует пренилированию G-белков Rab, связывая и представляя их субъединице геранилгеранилтрансферазы Rab . [30] REP1 также сопровождает пренилированные Rab через цитоплазму, связывая гидрофобные пренильные группы и перенося их к определенной мембране назначения. [30]

У здоровых людей REP1 обнаруживается во всех клетках организма, однако у пациентов с хороидеремией наблюдается только потеря зрения, а не более широкие системные симптомы (за исключением исследования, в котором были обнаружены кристаллы и аномалии жирных кислот в лейкоцитах ). [31] REP2, белок, который на 75% идентичен и на 90% похож на REP1, способен в значительной степени компенсировать потерю REP1 за пределами глаза. [9] [32] Считается, что REP2 не способен полностью компенсировать потерю REP1 в сетчатке. [9] Было показано, что RAB27A , Rab, который выполняет основные функции в сетчатке, [33] преимущественно пренилируется REP1. [34] Кроме того, комплексы Rab27a-REP1 и Rab27a-REP2 имеют разное сродство к ферменту геранилгеранилтрансферазе Rab, что, возможно, объясняет неспособность REP2 полностью компенсировать REP1 в сетчатке. [34]

Культура

Ряд лиц, занимающих государственные должности, страдают хороидеремией, и некоторые из них участвовали в сборе средств для борьбы с этим заболеванием. Известно, что бывший член парламента Великобритании от Лейбористской партии Сион Саймон страдает этим заболеванием. [35] Комик и активист Э. Дж. Скотт, партнер актрисы сериала «Сорвиголова» Деборы Энн Уолл , также страдает хороидеремией и регулярно участвует в сборе средств. [36] [37]

Ссылки

  1. ^ ab Kärnä, J (1986). «Хороидеремия. Клиническое и генетическое исследование 84 финских пациентов и 126 женщин-носителей». Acta Ophthalmologica Supplement . 176 : 1–68. PMID  3014804.
  2. ^ abc Roberts, MF; Fishman, GA; Roberts, DK; Heckenlively, JR; Weleber, RG; Anderson, RJ; Grover, S (июнь 2002 г.). «Ретроспективное, продольное и поперечное исследование нарушения остроты зрения при хороидеремии». Британский журнал офтальмологии . 86 (6): 658–62. doi :10.1136/bjo.86.6.658. PMC 1771148. PMID  12034689 . 
  3. ^ Алеман, ТС; Вешать; Серрано, LW; Фюрст, Нью-Мексико; Чарльсон, ES; Пирсон, диджей; Чанг, округ Колумбия; Трабанд, А; Пан, Вт; Ин, Г.С.; Беннетт, Дж; Магуайр, AM; Морган, JI (13 декабря 2016 г.). «Естественная история центральных структурных аномалий при хороидеремии: проспективное поперечное исследование». Офтальмология . 124 (3): 359–373. дои : 10.1016/j.ophtha.2016.10.022. ПМЦ 5319901 . ПМИД  27986385. 
  4. ^ Эбигейл Билл, 2014, «Генная терапия восстанавливает зрение у людей с заболеваниями глаз», New Scientist (онлайн), 16 января 2014 г., см. [1], дата обращения 21 января 2017 г.
  5. ^ Дугель, Правин У.; Циммер, Шерил Н.; Шахиди, Айда М. (июль 2016 г.). «Исследование случая носительства хороидеремии – использование мультиспектральной визуализации для выявления клинических признаков». American Journal of Ophthalmology Case Reports . 2 : 18–22. doi : 10.1016/j.ajoc.2016.04.003. PMC 5757363. PMID 29503891  . 
  6. ^ Струнникова, Н.; Зейн, В. М.; Сильвин, К.; Макдональд, И. М. (2012). «Биомаркеры сыворотки и дефекты трафика в периферических тканях отражают тяжесть ретинопатии у трех братьев, страдающих хоридеремией». Ретинальные дегенеративные заболевания . Достижения в экспериментальной медицине и биологии. Т. 723. С. 381–7. doi :10.1007/978-1-4614-0631-0_49. ISBN 978-1-4614-0630-3. PMID  22183356.
  7. ^ Хан, Камрон Н.; Ислам, Фарра; Мур, Энтони Т.; Михаэлидис, Мишель (октябрь 2016 г.). «Клинико-генетические особенности хороидеремии в детском возрасте». Офтальмология (Представлена ​​рукопись). 123 (10): 2158–2165. doi :10.1016/j.ophtha.2016.06.051. ПМИД  27506488.
  8. ^ abcd MacDonald, Ian M.; Hume, Stacey; Chan, Stephanie; Seabra, Miguel C. (26 февраля 2015 г.). "Хороидеремия". GeneReviews . Вашингтонский университет, Сиэтл. PMID  20301511.
  9. ^ abcdefg Барнард, AR; Гроппе, M.; Макларен, RE (30 октября 2014 г.). «Генная терапия хороидеремии с использованием вектора на основе аденоассоциированного вируса (AAV)». Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine . 5 (3): a017293. doi :10.1101/cshperspect.a017293. PMC 4355255. PMID 25359548  . 
  10. ^ Го, Хуэй; Ли, Цзишэн; Гао, Фэй; Ли, Цзянся; У, Синьи; Лю, Цицзи (28 июля 2015 г.). «Полноэкзомное секвенирование выявило новую мутацию гена CHM в семье с хороидеремией, изначально диагностированной как пигментный ретинит». BMC Ophthalmology . 15 (1): 85. doi : 10.1186/s12886-015-0081-4 . PMC 4517409 . PMID  26216097. 
  11. ^ Санчес-Алькудия, Росио; Гарсия-Ойос, Мария; Лопес-Мартинес, Мигель Анхель; Санчес-Боливар, Ноэлия; Зурита, Ольга; Хименес, Вознесение; Вильяверде, Кристина; Родригес-Жаси да Силва, Лусиана; Кортон, Марта; Перес-Карро, Ракель; Торриано, Симона; Калацис, Василики; Риволта, Карло; Авила-Фернандес, Альмудена; Лорда, Изабель; Трухильо-Тиебас, Мария Дж.; Гарсиа-Сандовал, Бланка; Лопес-Молина, Мария Исабель; Бланко-Келли, Фиона; Ривейро-Альварес, Роза; Аюсо, Кармен; Янеке, Андреас Р. (12 апреля 2016 г.). «Комплексный анализ хороидеремии: от генетической характеристики до клинической практики». PLOS ONE . 11 (4): e0151943. Bibcode : 2016PLoSO..1151943S. doi : 10.1371/journal.pone.0151943 . PMC 4829155. PMID  27070432 . 
  12. ^ Furgoch, MJ; Mewes-Arès, J; Radziwon, A; Macdonald, IM (25 апреля 2014 г.). «Молекулярно-генетические методы диагностики хороидеремии». Molecular Vision . 20 : 535–44. PMC 4000712. PMID  24791138 . 
  13. ^ Дункан, Дж. Л.; Алеман, ТС; Гарднер, Л. М.; Де Кастро, Э.; Маркс, ДА; Эммонс, Дж. М.; Бибер, ML; Стейнберг, Дж. Д.; Беннетт, Дж.; Стоун, Э. М.; Макдональд, ИМ; Сидециан, А. В.; Магуайр, МГ; Якобсон, С. Г. (март 2002 г.). «Пигмент макулярной области и добавление лютеина при хороидеремии». Experimental Eye Research . 74 (3): 371–81. doi :10.1006/exer.2001.1126. PMID  12014918.
  14. ^ ab Pallab Ghosh, 2011, «Здоровье: генная терапия используется для спасения зрения человека», на BBC News (онлайн), 27 октября 2011 г., см. [2], доступ получен 23 апреля 2015 г.
  15. ^ Cideciyan AV; Hauswirth WW; Aleman TS; Kaushal S.; Schwartz SB; Boye SL; Windsor EAM; et al. (2009). «Генная терапия человеческого RPE65 при врожденном амаврозе Лебера: сохранение ранних улучшений зрения и безопасность в течение 1 года». Human Gene Therapy . 20 (9): 999–1004. doi :10.1089/hum.2009.086. PMC 2829287 . PMID  19583479. 
  16. ^ Simonelli F.; Maguire AM; Testa F.; Pierce EA; Mingozzi F.; Bennicelli JL; Rossi S.; et al. (2010). «Генная терапия врожденного амавроза Лебера безопасна и эффективна в течение 1,5 лет после введения вектора». Molecular Therapy . 18 (3): 643–650. doi :10.1038/mt.2009.277. PMC 2839440 . PMID  19953081. 
  17. ^ Магуайр AM; Высокий КА; Ауриккио А.; Райт Дж. Ф.; Пирс Э.А.; Теста Ф.; Мингоцци Ф.; и др. (2009). «Возрастные эффекты генной терапии RPE65 при врожденном амаврозе Лебера: исследование фазы 1 с увеличением дозы». Ланцет . 374 (9701): 1597–1605. дои : 10.1016/S0140-6736(09)61836-5. ПМЦ 4492302 . ПМИД  19854499. 
  18. ^ Бейнбридж JWB; Смит А.Дж.; Баркер СС; Робби С.; Хендерсон Р.; Балагган К.; Вишванатан А.; и др. (2008). «Влияние генной терапии на зрительную функцию при врожденном амаврозе Лебера». Медицинский журнал Новой Англии . 358 (21): 2231–2239. CiteSeerX 10.1.1.574.4003 . doi : 10.1056/NEJMoa0802268. ПМИД  18441371. 
  19. ^ MacLaren, RE; Groppe, M; Barnard, AR; Cottriall, CL; Tolmachova, T; Seymour, L; Clark, KR; During, MJ; Cremers, FP; Black, GC; Lotery, AJ; Downes, SM; Webster, AR; Seabra, MC (29 марта 2014 г.). «Генная терапия сетчатки у пациентов с хороидеремией: начальные результаты клинического исследования фазы 1/2». Lancet . 383 (9923): 1129–37. doi :10.1016/s0140-6736(13)62117-0. PMC 4171740 . PMID  24439297. 
  20. ↑ Эбигейл Билл, 2014, «Генная терапия восстанавливает зрение у людей с заболеваниями глаз», New Scientist (онлайн), 16 января 2014 г., см. [3], дата обращения 23 апреля 2015 г.
  21. ↑ Эвен Каллауэй, 2008, «Успех генной терапии «обратил вспять» слепоту», New Scientist (онлайн), 28 апреля 2008 г., см. [4] и [5] и [6], дата обращения 23 апреля 2015 г.
  22. ^ CT.gov, 2014, «Генная терапия слепоты, вызванной хориоидеремией (спонсор: Оксфордский университет): NCT01461213», на ClinicalTrials.gov, см. [7], доступ получен 23 апреля 2015 г.
  23. ^ Гош, Паллаб (28 апреля 2016 г.). «Генная терапия обращает вспять потерю зрения и имеет длительный эффект». BBC News, Science & Environment . Получено 29 апреля 2016 г.
  24. ^ "Преимплантационная генетическая диагностика: (ПГД)". www.americanpregnancy.org . 2012-04-24 . Получено 23 июня 2018 .
  25. ^ Шварц, SD; Регилло, CD; Лам, BL; Элиотт, D; Розенфельд, PJ; Грегори, NZ; Хабшман, JP; Дэвис, JL; Хейлвелл, G; Спирн, M; Магуайр, J; Гей, R; Бейтман, J; Острик, RM; Моррис, D; Винсент, M; Англейд, E; Дель Приоре, LV; Ланца, R (7 февраля 2015 г.). «Пигментный эпителий сетчатки, полученный из эмбриональных стволовых клеток, у пациентов с возрастной макулярной дегенерацией и макулярной дистрофией Штаргардта: последующее наблюдение за двумя открытыми исследованиями фазы 1/2». Lancet . 385 (9967): 509–16. doi :10.1016/s0140-6736(14)61376-3. PMID  25458728. S2CID  85799.
  26. ^ Даффи, Морин (21 октября 2014 г.). «Обновленные результаты клинических испытаний стволовых клеток при болезни Штаргардта и сухой макулярной дегенерации — блог VisionAware — VisionAware». www.visionaware.org . Получено 23 января 2017 г.
  27. ^ Бассук, Александр Г.; Чжэн, Эндрю; Ли, Яо; Цанг, Стивен Х.; Махаджан, Винит Б. (27 января 2016 г.). «Точная медицина: генетическое восстановление пигментного ретинита в стволовых клетках, полученных от пациентов». Scientific Reports . 6 : 19969. Bibcode :2016NatSR...619969B. doi :10.1038/srep19969. PMC 4728485 . PMID  26814166. 
  28. ^ Пеймейер, Дж. К.; Ваарденбург, П.Дж.; Хенкес, HE (1 декабря 1960 г.). «ХОРИДЕРЕМИЯ». Британский журнал офтальмологии . 44 (12): 724–738. дои : 10.1136/bjo.44.12.724. ISSN  0007-1161. ПМК 510030 . ПМИД  13732369. 
  29. ^ Кремерс, Франс П.М.; ван де Поль, Дориен-младший; ван Керкхофф, премьер-министр Лисбет; Виринга, Беренд; Роперс, Ханс-Хильгер (18 октября 1990 г.). «Клонирование гена, который перестраивается у пациентов с хороидеремией». Природа . 347 (6294): 674–677. Бибкод : 1990Natur.347..674C. дои : 10.1038/347674a0. PMID  2215697. S2CID  4347627.
  30. ^ ab Pylypenko, O; Rak, A; Reents, R; Niculae, A; Sidorovitch, V; Cioaca, MD; Bessolitsyna, E; Thomä, NH; Waldmann, H; Schlichting, I; Goody, RS; Alexandrov, K (февраль 2003 г.). "Структура белка-1 эскорта Rab в комплексе с геранилгеранилтрансферазой Rab". Molecular Cell . 11 (2): 483–94. doi : 10.1016/s1097-2765(03)00044-3 . PMID  12620235.
  31. ^ Zhang AY, Mysore N, Vali H, Koenekoop J, Cao SN, Li S, Ren H, Keser V, Lopez-Solache I, Siddiqui SN, Khan A, Mui J, Sears K, Dixon J, Schwartzentruber J, Majewski J, Braverman N, Koenekoop RK (2015). «Хороидеремия — системное заболевание с лимфоцитарными кристаллами и аномалиями липидов плазмы и мембран эритроцитов». Invest Ophthalmol Vis Sci . 56 (13): 8158–8165. doi :10.1167/iovs.14-15751. PMC 4699407. PMID  26720468 . 
  32. ^ Cremers, FP; Armstrong, SA; Seabra, MC; Brown, MS; Goldstein, JL (21 января 1994 г.). "REP-2, белок-эскорт Rab, кодируемый геном choroideremia-like". Журнал биологической химии . 269 (3): 2111–7. doi : 10.1016/S0021-9258(17)42142-9 . PMID  8294464.
  33. ^ Толмачева, Т; Рамальо, Дж.С.; Анант, Дж.С.; Шульц, РА; Хаксли, CM; Сибра, MC (18 октября 1999 г.). «Клонирование, картирование и характеристика человеческого гена RAB27A». Джин . 239 (1): 109–16. дои : 10.1016/s0378-1119(99)00371-6. ПМИД  10571040.
  34. ^ ab Larijani, B; Hume, AN; Tarafder, AK; Seabra, MC (21 ноября 2003 г.). «Множественные факторы способствуют неэффективному пренилированию Rab27a при заболеваниях пренилирования Rab». Журнал биологической химии . 278 (47): 46798–804. doi : 10.1074/jbc.m307799200 . PMID  12941939.
  35. ^ "BBC NEWS | UK | Политика | Сион Саймон". news.bbc.co.uk . 2002-10-21 . Получено 2017-01-20 .
  36. ↑ Билл Дуайр, 2013, «Хотя и ослеп, Э. Дж. Скотт продолжает смотреть вперед, двигаться вперед», LA Times (онлайн), 11 января 2013 г., см. [8], дата обращения 23 апреля 2015 г.
  37. ↑ EJ Scott, 2015, «Это мои 40: пробежать 7 континентов за 1 год с завязанными глазами», на Crowdrise (краудсорсинг онлайн), без даты, см. [9], доступ получен 23 апреля 2015 г.

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки