Циклогуанил

Химическое соединение

Циклогуанил является ингибитором дигидрофолатредуктазы ^[1] и является метаболитом противомалярийного препарата прогуанила ; его образование in vivo, как полагают, в первую очередь отвечает за противомалярийную активность прогуанила. ^[2] Однако более поздние исследования показали, что, хотя прогуанил является синергистом с препаратом атовакуон (как в комбинации с Малароном ), циклогуанил на самом деле является антагонистом эффектов атовакуона, что позволяет предположить, что, в отличие от циклогуанила, прогуанил может иметь альтернативный механизм противомалярийного действия помимо ингибирования дигидрофолатредуктазы ^{[3] .}

Хотя циклогуанил в настоящее время не используется в качестве противомалярийного средства, продолжающееся развитие устойчивости к современным противомалярийным препаратам привело к возобновлению интереса к изучению использования циклогуанила в сочетании с другими препаратами. ^[4]

Синтез

Синтез: ^{[5] [6] [7] [8] [9]} Патенты: ^{[10] [11]}

Реакция между 4-хлоранилином [106-47-8] ( 1 ) и дициандиамидом (он же 2-цианогуанидин) [461-58-5 ] ( 2 ) дает 4-хлорфенилбигуанид [5304-59-6] ( 3 ). Конденсация этого немедленно с ацетоном приводит к образованию аминала циклогуанила ( 4 ).

Ссылки

1. Шривастава IK, Вайдья AB (июнь 1999). «Механизм синергического противомалярийного действия атовакуона и прогуанила». Антимикробные агенты и химиотерапия . 43 (6): 1334–9. doi :10.1128/AAC.43.6.1334. PMC  89274. PMID  10348748 .
2. Watkins WM, Sixsmith DG, Chulay JD (июнь 1984 г.). "Активность прогуанила и его метаболитов, циклогуанила и п-хлорфенилбигуанида, против Plasmodium falciparum in vitro" (бесплатный полный текст) . Annals of Tropical Medicine and Parasitology . 78 (3): 273–8. doi :10.1080/00034983.1984.11811816. PMID  6385887.
3. Thapar MM, Gupta S, Spindler C, Wernsdorfer WH, Björkman A (май 2003 г.). «Фармакодинамические взаимодействия между атовакуоном, прогуанилом и циклогуанилом против Plasmodium falciparum in vitro». Труды Королевского общества тропической медицины и гигиены . 97 (3): 331–7. doi : 10.1016/S0035-9203(03)90162-3 . PMID  15228254.
4. Walzer PD, Foy J, Steele P, White M (июль 1993 г.). «Синергические комбинации Ro 11-8958 и других ингибиторов дигидрофолатредуктазы с сульфаметоксазолом и дапсоном для терапии экспериментального пневмоцистоза». Antimicrobial Agents and Chemotherapy . 37 (7): 1436–43. doi :10.1128/AAC.37.7.1436. PMC 187990. PMID  8363372 . 
5. Модест, Эдвард Дж. (1956). «Химические и биологические исследования 1,2-дигидро-s-триазинов. II. Трехкомпонентный синтез». Журнал органической химии 21 (1): 1–13. doi:10.1021/jo01107a001.
6. Модест, Эдвард Дж.; Левин, Филипп. (1956). «Химические и биологические исследования 1,2-дигидро-s-триазинов. III. Двухкомпонентный синтез». Журнал органической химии. 21(1): 14–20. doi:10.1021/jo01107a002.
7. Carrington, HC; Crowther, AF; Stacey, GJ (1954). "Синтетические противомалярийные препараты. Часть XLIX. Структура и синтез дигидротриазинового метаболита прогуанила". Journal of the Chemical Society (Resumed): 1017. doi:10.1039/jr9540001017.
8. Модест, Эдвард Дж.; Фоли, Джордж Э.; Пеше, Морис М.; Фарбер, Сидней (1952). «СЕРИЯ НОВЫХ БИОЛОГИЧЕСКИ ЗНАЧИМЫХ ДИГИДРОТРИАЗИНОВ». Журнал Американского химического общества. 74 (3): 855–856. doi:10.1021/ja01123a532.
9. Loo, Ti Li (1954). «1-п-хлорфенил-2,4-диамино-6,6-диметил-1,6-дигидро-1,3,5-триазин». Журнал Американского химического общества. 76 (20): 5096–5099. doi:10.1021/ja01649a026.
10. Эдвард Дж. Модест, патент США 2,900,385 (1959, Фонд исследований детского рака).
11. Дональд Ф. Уорт, патент США 3,074,947 (1963, Парк).