stringtranslate.com

Эфрин

Эфрины (также известные как лиганды эфрина или белки, взаимодействующие с рецепторами семейства Eph ) — это семейство белков , которые служат лигандами рецептора Eph . Рецепторы Eph, в свою очередь, составляют крупнейшее известное подсемейство рецепторных протеинтирозинкиназ (RTK).

Поскольку лиганды эфрина (эфрины) и рецепторы Eph (Ephs) являются мембраносвязанными белками , связывание и активация внутриклеточных сигнальных путей Eph/ephrin могут происходить только посредством прямого взаимодействия клетка-клетка . Сигнализация Eph/ephrin регулирует различные биологические процессы во время эмбрионального развития , включая управление конусами роста аксонов , [1] формирование границ тканей, [2] миграцию клеток и сегментацию . [3] Кроме того, было установлено, что сигнализация Eph/ephrin играет важную роль в поддержании нескольких процессов во взрослом возрасте, включая долгосрочную потенциацию , [4] ангиогенез , [5] и дифференцировку стволовых клеток . [6]

Классификация

Лиганды эфрина делятся на два подкласса эфрин-A и эфрин-B на основе их структуры и связи с клеточной мембраной. Эфрин-A прикреплены к мембране с помощью гликозилфосфатидилинозитоловой (GPI) связи и не имеют цитоплазматического домена, в то время как эфрин-B прикреплены к мембране с помощью одного трансмембранного домена, который содержит короткий цитоплазматический PDZ-связывающий мотив. Гены, кодирующие белки эфрин-A и эфрин-B, обозначаются как EFNA и EFNB соответственно. Рецепторы Eph, в свою очередь, классифицируются как EphAs или EphBs на основе их связывающей аффинности к лигандам эфрин-A или эфрин-B. [7]

Из восьми эфринов, которые были идентифицированы у людей, есть пять известных лигандов эфрина-A (эфрин-A1-5), которые взаимодействуют с девятью EphA (EphA1-8 и EphA10), и три лиганда эфрина-B (эфрин-B1-3), которые взаимодействуют с пятью EphB (EphB1-4 и EphB6). [4] [8] Эфрины определенного подкласса демонстрируют способность связываться с высоким сродством со всеми эфринами соответствующего подкласса, но в целом имеют мало или вообще не имеют перекрестного связывания с эфринами противоположного подкласса. [9] Однако есть несколько исключений из этой специфичности связывания внутри подкласса, поскольку недавно было показано, что эфрин-B3 способен связываться с рецептором EPH A4 и активировать его , а эфрин-A5 может связываться с рецептором Eph B2 и активировать его . [10] EphAs/ephrin-As обычно связываются с высокой аффинностью, что частично можно объяснить тем фактом, что ephrinAs взаимодействуют с EphAs по механизму «замок-и-ключ», который требует небольшого конформационного изменения EphAs при связывании лиганда. Напротив, EphBs обычно связываются с более низкой аффинностью, чем EphAs/ephring-As, поскольку они используют механизм «индуцированной подгонки», который требует большего конформационного изменения EphBs для связывания ephrin-Bs. [11]

Функция

Наведение аксонов

Во время развития центральной нервной системы сигнализация Eph/ephrin играет решающую роль в межклеточно-опосредованной миграции нескольких типов нейронных аксонов к их целевым местам назначения. Сигнализация Eph/ephrin контролирует направление нейронных аксонов посредством их способности ингибировать выживание конусов роста аксонов , что отталкивает мигрирующий аксон от места активации Eph/ephrin. [12] Конусы роста мигрирующих аксонов не просто реагируют на абсолютные уровни Ephs или ephrins в клетках, с которыми они контактируют, но скорее реагируют на относительные уровни экспрессии Eph и ephrin, [13] что позволяет мигрирующим аксонам, которые экспрессируют либо Ephs, либо ephrins, направляться вдоль градиентов клеток, экспрессирующих Eph или ephrin, к месту назначения, где выживание конуса роста аксонов больше не полностью ингибируется. [12]

Хотя активация Eph-ephrin обычно связана с уменьшением выживаемости конусов роста и отталкиванием мигрирующих аксонов, недавно было показано, что выживаемость конусов роста зависит не только от активации Eph-ephrin, но и от дифференциальных эффектов «прямой» сигнализации рецептором Eph или «обратной» сигнализации лигандом ephrin на выживаемость конусов роста. [12] [14]

Ретинотопическое картирование

Формирование организованной ретинотопической карты в верхнем холмике (SC) (называемым зрительным тектумом у низших позвоночных) требует надлежащей миграции аксонов ганглиозных клеток сетчатки (RGC) из сетчатки в определенные области SC, что опосредовано градиентами экспрессии Eph и эфрина как в SC, так и в мигрирующих RGC, покидающих сетчатку. [15] Снижение выживаемости конусов роста аксонов, обсуждавшееся выше, допускает градиент высокой задней экспрессии лиганда эфрина-A до низкой передней в SC, чтобы направлять мигрирующие аксоны RGC из височной области сетчатки, которые экспрессируют высокий уровень рецепторов EphA, к мишеням в переднем SC, а RGC из носовой сетчатки, которые имеют низкую экспрессию EphA, к их конечному месту назначения в заднем SC. [16] [17] [18] Аналогичным образом, градиент экспрессии эфрина-B1 вдоль медиально-вентральной оси SC направляет миграцию дорсальных и вентральных EphB-экспрессирующих RGC в латеральную и медиальную часть SC соответственно. [19]

Ангиогенез

Белок-рецептор EphB4, известный своей способностью участвовать в развитии и ангиогенезе опухолей.

Эфрины способствуют ангиогенезу в физиологических и патологических состояниях (например, раковый ангиогенез, неоваскуляризация при церебральной артериовенозной мальформации ). [20] [21] В частности, Эфрин-B2 и Эфрин-B4 определяют артериальную и венозную судьбу эндотелиальных клеток, соответственно, посредством регуляции ангиогенеза путем смягчения экспрессии в сигнальном пути VEGF . [20] [22] Эфрин-B2 влияет на рецепторы VEGF (например, VEGFR3 ) через прямые и обратные сигнальные пути. [22] Путь Эфрина-B2 распространяется на лимфангиогенез , что приводит к интернализации VEGFR3 в культивируемых лимфатических эндотелиальных клетках. [22] Хотя роль эфринов в ангиогенезе развития выяснена, ангиогенез опухолей остается неясным. На основании наблюдений за мышами с дефицитом Ephrin-A2 , Ephrin-A2 может функционировать в прямой передаче сигналов при ангиогенезе опухолей; однако этот ephrin не способствует сосудистым деформациям во время развития. [23] Более того, Ephrin-B2 и EphB4 могут также способствовать ангиогенезу опухолей в дополнение к их положению в развитии, хотя точный механизм остается неясным. [23] Пары рецепторов Ephrin B2/EphB4 и Ephrin B3/EphB1 вносят больший вклад в васкулогенез в дополнение к ангиогенезу, в то время как Ephrin A1/EphA2, по-видимому, способствуют исключительно ангиогенезу. [24]

Было обнаружено, что несколько типов эфринов и рецепторов Eph активируются при раке человека, включая рак молочной железы, толстой кишки и печени. [24] Удивительно, но подавление других типов эфринов и их рецепторов также может способствовать возникновению опухолей; а именно, EphA1 при колоректальном раке и EphB6 при меланоме . [24] Демонстрируя схожую полезность, различные эфрины включают схожие механистические пути для поддержки роста различных структур.

Фактор миграции в миграции эпителиальных клеток кишечника

Семейство белков эфрина класса А и класса В направляет лиганды с рецепторами клеточной поверхности семейства EphB для обеспечения устойчивой, упорядоченной и специфической миграции эпителиальных клеток кишечника из крипты [ необходимо разъяснение ] в ворсинки . Белок Wnt запускает экспрессию рецепторов EphB глубоко внутри крипты, что приводит к снижению экспрессии Eph и повышению экспрессии лиганда эфрина, чем более поверхностно расположена клетка-предшественник. [25] Миграция вызвана двунаправленным сигнальным механизмом, в котором взаимодействие лиганда эфрина с рецептором EphB регулирует динамику актинового цитоскелета, вызывая «отталкивание». Клетки остаются на месте, как только взаимодействие прекращается. В то время как секретирующие слизь бокаловидные клетки и абсорбирующие клетки движутся к просвету , зрелые клетки Панета движутся в противоположном направлении, ко дну крипты, где они находятся. [26] За исключением лиганда эфрина, связывающегося с EphA5, все остальные белки классов A и B были обнаружены в кишечнике. Однако белки эфрина A4, A8, B2 и B4 имеют самые высокие уровни на стадии плода и снижаются с возрастом.

Эксперименты, проведенные с мышами с нокаутированным рецептором Eph, выявили нарушение в распределении различных типов клеток. [26] Поглощающие клетки различной дифференциации смешивались со стволовыми клетками внутри ворсинок. Без рецептора лиганда Ephrin было доказано недостаточно для правильного размещения клеток. [27] Недавние исследования с нокаутированными мышами также показали доказательства косвенной роли взаимодействия ephrin-eph в подавлении колоректального рака . Развитие аденоматозных полипов, созданных неконтролируемым разрастанием эпителиальных клеток, контролируется взаимодействием ephrin-eph. У мышей с мутацией APC , без белка ephrin-B, отсутствуют средства для предотвращения распространения ephB-положительных опухолевых клеток по всему соединению крипта-ворсинка. [28]

Обратная сигнализация

Одно из уникальных свойств лигандов эфрина заключается в том, что многие из них обладают способностью инициировать «обратный» сигнал, который является отдельным и отличным от внутриклеточного сигнала, активируемого в клетках, экспрессирующих рецепторы Eph. Хотя механизмы, посредством которых происходит «обратный» сигнал, не полностью изучены, было показано, что как эфрин-A, так и эфрин-B опосредуют клеточные реакции, которые отличаются от тех, которые связаны с активацией их соответствующих рецепторов. В частности, было показано, что эфрин-A5 стимулирует распространение конуса роста в спинальных двигательных нейронах [12] , а эфрин-B1 способствует созреванию дендритных шипиков. [29]

Ссылки

  1. ^ Egea J, Klein R (май 2007). «Двунаправленная передача сигналов Eph-ephrin во время аксонального наведения». Trends in Cell Biology . 17 (5): 230–238. doi :10.1016/j.tcb.2007.03.004. PMID  17420126.
  2. ^ Rohani N, Canty L, Luu O, Fagotto F, Winklbauer R (март 2011 г.). Hamada H (ред.). "Сигнализация EphrinB/EphB контролирует разделение эмбрионального зародышевого слоя путем контактно-индуцированного отсоединения клеток". PLOS Biology . 9 (3): e1000597. doi : 10.1371/journal.pbio.1000597 . PMC 3046958 . PMID  21390298. 
  3. ^ Дэви А., Сориано П. (январь 2005 г.). «Сигнализация эфрина in vivo: посмотрите в обе стороны». Динамика развития . 232 (1): 1–10. doi : 10.1002/dvdy.20200 . PMID  15580616. S2CID  37808863.
  4. ^ ab Kullander K, Klein R (июль 2002 г.). «Механизмы и функции сигнализации Eph и ephrin». Nature Reviews Molecular Cell Biology . 3 (7): 475–486. doi :10.1038/nrm856. PMID  12094214. S2CID  1735440.
  5. ^ Kuijper S, Turner CJ, Adams RH (июль 2007 г.). «Регуляция ангиогенеза взаимодействием Eph-ephrin». Trends in Cardiovascular Medicine . 17 (5): 145–151. doi :10.1016/j.tcm.2007.03.003. PMID  17574121.
  6. ^ Genander M, Frisén J (октябрь 2010 г.). «Эфрины и рецепторы Eph в стволовых клетках и раке». Current Opinion in Cell Biology . 22 (5): 611–616. doi :10.1016/j.ceb.2010.08.005. PMID  20810264.
  7. ^ "Унифицированная номенклатура рецепторов семейства Eph и их лигандов, эфринов. Комитет по номенклатуре Eph". Cell . 90 (3): 403–404. Август 1997. doi : 10.1016/S0092-8674(00)80500-0 . PMID  9267020.
  8. ^ Питулеску ME, Адамс RH (ноябрь 2010 г.). «Молекулы Eph/ephrin — центр сигнализации и эндоцитоза». Гены и развитие . 24 (22): 2480–2492. doi :10.1101/gad.1973910. PMC 2975924. PMID  21078817 . 
  9. ^ Pasquale EB (октябрь 1997 г.). «Семейство рецепторов Eph». Current Opinion in Cell Biology . 9 (5): 608–615. doi :10.1016/S0955-0674(97)80113-5. PMID  9330863.
  10. ^ Himanen JP, Chumley MJ, Lackmann M, Li C, Barton WA, Jeffrey PD, Vearing C, Geleick D, Feldheim DA, Boyd AW, Henkemeyer M, Nikolov DB (май 2004 г.). «Отталкивающая классовая дискриминация: эфрин-A5 связывается с сигнализацией рецептора EphB2 и активирует ее». Nature Neuroscience . 7 (5): 501–509. doi :10.1038/nn1237. PMID  15107857. S2CID  15643420.
  11. ^ Himanen JP (февраль 2012 г.). «Структуры эктодоменов рецепторов Eph». Семинары по клеточной и эволюционной биологии . 23 (1): 35–42. doi :10.1016/j.semcdb.2011.10.025. PMID  22044883.
  12. ^ abcd Marquardt T, Shirasaki R, Ghosh S, Andrews SE, Carter N, Hunter T, Pfaff SL (апрель 2005 г.). «Коэкспрессированные рецепторы EphA и лиганды ephrin-A опосредуют противоположные действия на навигацию конуса роста из различных доменов мембраны». Cell . 121 (1): 127–139. doi : 10.1016/j.cell.2005.01.020 . PMID  15820684.
  13. ^ Reber M, Burrola P, Lemke G (октябрь 2004 г.). «Модель относительной сигнализации для формирования топографической нейронной карты». Nature . 431 (7010): 847–853. Bibcode :2004Natur.431..847R. doi :10.1038/nature02957. PMID  15483613. S2CID  4427892.
  14. ^ Petros TJ, Bryson JB, Mason C (сентябрь 2010 г.). «Эфрин-B2 вызывает дифференциальный коллапс конуса роста и ретракцию аксонов в ганглиозных клетках сетчатки из различных ретинальных областей». Developmental Neurobiology . 70 (11): 781–794. doi :10.1002/dneu.20821. PMC 2930402 . PMID  20629048. 
  15. ^ Triplett JW, Feldheim DA (февраль 2012 г.). «Сигнализация Eph и ephrin при формировании топографических карт». Семинары по клеточной и эволюционной биологии . 23 (1): 7–15. doi :10.1016/j.semcdb.2011.10.026. PMC 3288406. PMID 22044886  . 
  16. ^ Wilkinson DG (март 2001 г.). «Множественные роли рецепторов EPH и эфринов в развитии нейронов». Nature Reviews. Neuroscience . 2 (3): 155–164. doi :10.1038/35058515. PMID  11256076. S2CID  205014301.
  17. ^ Cheng HJ, Nakamoto M, Bergemann AD, Flanagan JG (август 1995 г.). «Комплементарные градиенты в экспрессии и связывании ELF-1 и Mek4 при разработке топографической карты ретинотектальной проекции». Cell . 82 (3): 371–381. doi : 10.1016/0092-8674(95)90426-3 . hdl : 2164/10927 . PMID  7634327.
  18. ^ Drescher U, Kremoser C, Handwerker C, Löschinger J, Noda M, Bonhoeffer F (август 1995 г.). "In vitro управление аксонами ганглиозных клеток сетчатки с помощью RAGS, 25 кДа тектального белка, связанного с лигандами для тирозинкиназ рецепторов Eph". Cell . 82 (3): 359–370. doi : 10.1016/0092-8674(95)90425-5 . PMID  7634326.
  19. ^ Mann F, Ray S, Harris W, Holt C (август 2002 г.). «Топографическое картирование дорсовентральной оси ретинотектальной системы Xenopus зависит от сигнализации через лиганды эфрина-B». Neuron . 35 (3): 461–473. doi : 10.1016/S0896-6273(02)00786-9 . PMID  12165469.
  20. ^ ab Salvucci O, Tosato G (2012). "Важнейшие роли рецепторов EphB и лигандов EphrinB в функции эндотелиальных клеток и ангиогенезе". Advances in Cancer Research . 114 (2): 21–57. doi :10.1016/B978-0-12-386503-8.00002-8. ISBN 9780123865038. PMC  3500853 . PMID  22588055.
  21. ^ Bai J, Wang YJ, Liu L, Zhao YL (апрель 2014 г.). «Эфрин B2 и EphB4 селективно маркируют артериальные и венозные сосуды при церебральной артериовенозной мальформации». Журнал международных медицинских исследований . 42 (2): 405–15. doi : 10.1177/0300060513478091 . PMID  24517927.
  22. ^ abc Wang Y, Nakayama M, Pitulescu ME, Schmidt TS, Bochenek ML, Sakakibara A, Adams S, Davy A, Deutsch U, Lüthi U, Barberis A, Benjamin LE, Mäkinen T, Nobes CD, Adams RH (май 2010 г.). "Эфрин-B2 контролирует VEGF-индуцированный ангиогенез и лимфангиогенез". Nature . 465 (7297): 483–486. Bibcode :2010Natur.465..483W. doi :10.1038/nature09002. PMID  20445537. S2CID  4427463.
  23. ^ ab Pasquale EB (март 2010 г.). «Eph-рецепторы и эфрины при раке: двунаправленная сигнализация и не только». Nature Reviews. Cancer . 10 (3): 165–80. doi :10.1038/nrc2806. PMC 2921274. PMID  20179713 . 
  24. ^ abc Мош, Биргит; Рейссенвебер, Беттина; Нойбер, Кристин; Питцш, Йенс (2010). «Рецепторы Eph и лиганды Ephrin: важные игроки в ангиогенезе и ангиогенезе опухолей». Журнал онкологии . 2010 : 1–12. doi : 10.1155/2010/135285 . ISSN  1687-8450. PMC 2836134. PMID 20224755  . 
  25. ^ Альбертс Б., Джонсон А., Льюис Дж., Рафф М., Робертс К., Уолтер П. (2007). Молекулярная биология клетки . Garland Sciences. стр. 1 440–1441. ISBN 978-0815341055.
  26. ^ ab Batlle E. "Wnt-сигнализация и взаимодействие EphB-эфрина в кишечных стволовых клетках и прогрессирование колоректального рака" (PDF) . Научный отчет 2007 г.
  27. ^ Ислам С., Лоизидес А.М., Фиалкович Дж.Дж., Гранд Р.Дж., Монтгомери РК (сентябрь 2010 г.). «Экспрессия генов семейства Eph и эфрина в тонком кишечнике млекопитающих в процессе развития». Пищеварительные заболевания и науки . 55 (9): 2478–88. doi :10.1007/s10620-009-1102-z. PMC 3947671. PMID  20112066 . 
  28. ^ Питулеску М (2010). «Молекулы Eph/ephrin — центр сигнализации и эндоцитоза». Гены и развитие . 24 (22): 2480–2492. doi :10.1101/gad.1973910. PMC 2975924. PMID  21078817 . 
  29. ^ Сегура И, Эссманн КЛ, Вайнгес С, Акер-Палмер А (март 2007 г.). «Grb4 и GIT1 трансдуцируют обратные сигналы эфрина B, модулирующие морфогенез шипиков и формирование синапсов». Nature Neuroscience . 10 (3): 301–310. doi :10.1038/nn1858. PMID  17310244. S2CID  12950598.
В статье использован текст из общедоступных источников Pfam и InterPro : IPR001799