stringtranslate.com

Обратный агонист

Кривые доза-эффект полного агониста, частичного агониста, нейтрального антагониста и обратного агониста

В фармакологии обратный агонист — это лекарственное средство , которое связывается с тем же рецептором , что и агонист , но вызывает фармакологический ответ, противоположный таковому агониста.

Нейтральный антагонист не обладает активностью в отсутствие агониста или обратного агониста, но может блокировать активность любого из них; [1] их на самом деле иногда называют блокаторами (примеры включают альфа-блокаторы , бета-блокаторы и блокаторы кальциевых каналов ). Обратные агонисты действуют противоположно действию агонистов, но эффекты обоих могут блокироваться антагонистами. [2]

Предпосылкой для обратного агонистического ответа является то, что рецептор должен иметь конститутивный (также известный как внутренний или базальный) уровень активности в отсутствие какого-либо лиганда . [3] Агонист увеличивает активность рецептора выше его базального уровня, тогда как обратный агонист снижает активность ниже базального уровня.

Эффективность полного агониста по определению составляет 100%, нейтральный антагонист имеет эффективность 0%, а обратный агонист имеет эффективность <0% (т.е. отрицательную) .

Примеры

Рецепторы, для которых были идентифицированы обратные агонисты, включают ГАМК А , меланокортин , мю-опиоидные , гистаминовые и бета-адренергические рецепторы . Были идентифицированы как эндогенные , так и экзогенные обратные агонисты, а также лекарства в лиганд-зависимых ионных каналах и в рецепторах, связанных с G-белком.

Обратные агонисты лиганд-зависимых ионных каналов

Примером рецепторного участка, обладающего базальной активностью и для которого были идентифицированы обратные агонисты, являются рецепторы ГАМК А. Агонисты рецепторов ГАМК А (например, мусцимол ) создают релаксирующий эффект, тогда как обратные агонисты оказывают возбуждающее действие (например, Ro15-4513 ) или даже судорожное и анксиогенное действие (некоторые бета-карболины ). [4] [5]

Обратные агонисты рецепторов, связанных с G-белком

Двумя известными эндогенными обратными агонистами являются родственный агути пептид (AgRP) и связанный с ним пептид, сигнальный пептид агути (ASIP). AgRP и ASIP естественным образом появляются у людей и связываются с рецепторами меланокортина 4 и 1 ( Mc4R и Mc1R ) соответственно с наномолярным сродством. [6]

Опиоидные антагонисты налоксон и налтрексон действуют как нейтральные антагонисты мю -опиоидных рецепторов в базальных условиях, но как обратные агонисты, когда опиоид, такой как морфин, связывается с тем же каналом. 6α-налтрексо, 6β-налтрексол , 6β-налоксол и 6β-налтрексамин действовали нейтральными антагонистами независимо от связывания опиоидов и вызывали значительно меньше синдрома отмены по сравнению с налоксоном и налтрексоном . [7]

Было показано, что почти все антигистаминные препараты, действующие на рецепторы H1 и H2, являются обратными агонистами. [8]

Было показано, что бета-блокаторы карведилол и буциндолол являются обратными агонистами бета - адренорецепторов низкой концентрации . [8]

Механизмы действия

Рисунок 2: Пример изменений внутренней активности в зависимости от мутаций и присутствия обратных агонистов. (при условии, что обратный агонист имеет одинаковую аффинность связывания как с нормальным, так и с мутировавшим рецептором)

Как и агонисты , обратные агонисты имеют свои собственные уникальные способы индукции фармакологических и физиологических реакций в зависимости от многих факторов, таких как тип обратного агониста, тип рецептора , мутанты рецепторов, сродство связывания и то, проявляются ли эффекты остро или хронически. от плотности популяции рецепторов. [9] Из-за этого они проявляют спектр активности ниже внутреннего уровня активности . [9] [10] Изменения конститутивной активности рецепторов влияют на уровни ответа лигандов, таких как обратные агонисты. [11]

Чтобы проиллюстрировать это, были созданы механистические модели того, как обратные агонисты вызывают реакцию на рецепторах, связанных с G-белком (GPCR). Было показано, что многие типы обратных агонистов GPCR демонстрируют следующий общепринятый механизм.

Основываясь на модели расширенного тройного комплекса , этот механизм утверждает, что обратные агонисты переводят рецептор из активного состояния в неактивное состояние, претерпевая конформационные изменения. [12] Согласно этой модели, в настоящее время считается, что GPCR могут существовать в континууме активных и неактивных состояний, когда лиганд отсутствует. [12] Обратные агонисты стабилизируют неактивные состояния, тем самым подавляя независимую от агонистов активность. [12] Однако внедрение «конститутивно активных мутантов» [12] GPCR меняет их внутреннюю активность. [9] [10] Таким образом, эффект обратного агониста на рецептор зависит от базовой активности рецептора, при условии, что обратный агонист имеет такое же сродство связывания (как показано на рисунке 2).

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Кенакин Т. (апрель 2004 г.). «Принципы: теория рецепторов в фармакологии». Тенденции в фармакологических науках . 25 (4): 186–92. doi :10.1016/j.tips.2004.02.012. ПМИД  15063082.
  2. ^ Натт Д. , Шталь С., Блиер П., Драго Ф., Зохар Дж., Уилсон С. (январь 2017 г.). «Обратные агонисты - что они значат для психиатрии?». Европейская нейропсихофармакология . 27 (1): 87–90. doi : 10.1016/j.euroneuro.2016.11.013. hdl : 10044/1/43624 . PMID  27955830. S2CID  25113284.
  3. ^ Берг, Келли А; Кларк, Уильям П. (6 августа 2018 г.). «Понимание фармакологии: обратный агонизм и функциональная селективность». Международный журнал нейропсихофармакологии . 21 (10): 962–977. doi : 10.1093/ijnp/pyy071. ISSN  1461-1457. ПМК 6165953 . ПМИД  30085126. 
  4. ^ Мехта АК, Тику МК (август 1988 г.). «Этанол потенцирует ГАМКергическую передачу в культивируемых нейронах спинного мозга с участием потенциалзависимых хлоридных каналов гамма-аминомасляной кислоты». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 246 (2): 558–64. PMID  2457076. Архивировано из оригинала 31 мая 2021 г. Проверено 21 апреля 2008 г.
  5. ^ Зигхарт В. (январь 1994 г.). «Фармакология бензодиазепиновых рецепторов: обновленная информация». Журнал психиатрии и неврологии . 19 (1): 24–9. ПМЦ 1188559 . ПМИД  8148363. 
  6. ^ Оллманн М.М., Ламоре М.Л., Уилсон Б.Д., Барш Г.С. (февраль 1998 г.). «Взаимодействие белка агути с рецептором меланокортина 1 in vitro и in vivo». Гены и развитие . 12 (3): 316–30. дои : 10.1101/gad.12.3.316. ПМК 316484 . ПМИД  9450927. 
  7. ^ Ван О.Д., Раехал К.М., Бильски Э.Дж., Сади В. (июнь 2001 г.). «Обратные агонисты и нейтральные антагонисты мю-опиоидного рецептора (MOR): возможная роль передачи сигналов базального рецептора в наркотической зависимости». Журнал нейрохимии . 77 (3): 1590–600. дои : 10.1046/j.1471-4159.2001.00362.x . PMID  11413242. S2CID  10026688.
  8. ^ аб Хилнани Г, Хилнани АК (2011). «Обратный агонизм и его терапевтическое значение». Индиан Джей Фармакол . 43 (5): 492–501. дои : 10.4103/0253-7613.84947 . ПМК 3195115 . ПМИД  22021988. 
  9. ^ abc Пратер, Пол Л. (05 января 2004 г.). «Обратные агонисты: инструменты для выявления лиганд-специфических конформаций рецепторов, связанных с G-белком». Science's STKE: Среда знаний о преобразовании сигналов . 2004 (215): пе1. doi :10.1126/stke.2152004pe1. ISSN  1525-8882. PMID  14722344. S2CID  22336235.
  10. ^ аб Хираяма, Сигэто; Фудзи, Хидеаки (2020). «Обратные агонисты дельта-опиоидных рецепторов и их фармакологические эффекты in vivo». Актуальные темы медицинской химии . 20 (31): 2889–2902. дои : 10.2174/1568026620666200402115654. ISSN  1873-4294. PMID  32238139. S2CID  214767114.
  11. ^ Берг, Келли А.; Кларк, Уильям П. (01 октября 2018 г.). «Понимание фармакологии: обратный агонизм и функциональная селективность». Международный журнал нейропсихофармакологии . 21 (10): 962–977. doi : 10.1093/ijnp/pyy071. ISSN  1469-5111. ПМК 6165953 . ПМИД  30085126. 
  12. ^ abcd Strange, Филип Г. (февраль 2002 г.). «Механизмы обратного агонизма рецепторов, связанных с G-белком». Тенденции в фармакологических науках . 23 (2): 89–95. дои : 10.1016/s0165-6147(02)01993-4. ISSN  0165-6147. ПМИД  11830266.

Внешние ссылки