stringtranslate.com

Агути-сигнальный белок

Агути-сигнальный белок — это белок , который у людей кодируется геном ASIP . [ 5] [6] Он отвечает за распределение пигмента меланина у млекопитающих. [7] [8] Агути взаимодействует с рецептором меланокортина 1 , чтобы определить, производит ли меланоцит (пигментная клетка) феомеланин (пигмент от красного до желтого цвета) или эумеланин (пигмент от коричневого до черного цвета). [9] Это взаимодействие отвечает за создание отчетливых светлых и темных полос в шерсти животных, таких как агути , в честь которых назван ген. У других видов, таких как лошади , агути-сигнал отвечает за определение того, какие части тела будут красными или черными. Мыши с агути дикого типа будут серо-коричневыми , причем каждый волосок будет частично желтым, а частично черным. Мутации потери функции у мышей и других видов вызывают черную окраску шерсти, в то время как мутации, вызывающие экспрессию по всему телу у мышей, вызывают желтую шерсть и ожирение. [10]

Агути-сигнальный белок (ASIP) является конкурентным антагонистом альфа -меланоцит-стимулирующего гормона (α-MSH) для связывания с белками рецептора меланокортина 1 (MC1R) . Активация α-MSH вызывает выработку более темного эумеланина, в то время как активация ASIP вызывает выработку более красного феомеланина. [11] Это означает, что там, где и во время экспрессии агути , часть растущих волос будет желтой, а не черной.

Функция

У мышей ген агути кодирует паракринную сигнальную молекулу, которая заставляет меланоциты волосяного фолликула синтезировать желтый пигмент феомеланин вместо черного или коричневого пигмента эумеланина . Плейотропные эффекты конститутивной экспрессии гена мыши включают ожирение у взрослых , повышенную восприимчивость к опухолям и преждевременное бесплодие. Этот ген очень похож на ген мыши и кодирует секретируемый белок, который может (1) влиять на качество пигментации волос , (2) действовать как обратный агонист альфа-меланоцит-стимулирующего гормона , (3) играть роль в нейроэндокринных аспектах действия меланокортина и (4) иметь функциональную роль в регуляции липидного обмена в адипоцитах . [12]

У мышей аллель агути дикого типа (A) представляет собой серый фенотип, однако с помощью генетических анализов было идентифицировано множество вариантов аллелей, которые приводят к широкому диапазону фенотипов, отличных от типичной серой шерсти. [13] Наиболее широко изученными вариантами аллелей являются летальная желтая мутация (A y ) и жизнеспособная желтая мутация (A vy ), которые вызваны эктопической экспрессией агути . [13] Эти мутации также связаны с синдромом желтого ожирения , который характеризуется ранним началом ожирения , гиперинсулинемией и онкогенезом . [13] [14] Локус гена агути у мышей находится на хромосоме 2 и кодирует белок из 131 аминокислоты. Этот белок сигнализирует о распределении пигментов меланина в эпителиальных меланоцитах , расположенных у основания волосяных фолликулов, при этом экспрессия более чувствительна на вентральных волосах, чем на дорсальных волосах. [15] [16] Агути не секретируется напрямую в меланоцитах, поскольку он действует как паракринный фактор на клетках дермальных сосочков, ингибируя высвобождение меланокортина . [17] Меланокортин действует на фолликулярные меланоциты, увеличивая выработку эумеланина , пигмента меланина, отвечающего за коричневые и черные волосы. Когда агути экспрессируется, доминирует выработка феомеланина , пигмента меланина, который производит желтые или красные волосы. [18]

Структура

Семейство структур ЯМР сигнального белка агути, домен завязывания С-конца. Запись PDB 1y7k [19]

Сигнальный пептид агути принимает мотив ингибиторного цистинового узла . [19] Наряду с гомологичным пептидом, связанным с агути , это единственные известные белки млекопитающих, принимающие эту укладку. Пептид состоит из 131 аминокислоты. [20]

Мутации

Летальная мутация желтого (A y ) была первой эмбриональной мутацией, которая была охарактеризована у мышей, поскольку гомозиготные летальные желтые мыши (A y / A y ) умирают на ранних стадиях развития из-за ошибки в дифференциации трофэктодермы . [15] Летальные желтые гомозиготы сегодня редки, в то время как летальные желтые и жизнеспособные желтые гетерозиготы (A y /a и A vy /a) остаются более распространенными. У мышей дикого типа агути экспрессируется только в коже во время роста волос, но эти доминирующие желтые мутации вызывают его экспрессию и в других тканях . [10] Эта эктопическая экспрессия гена агути связана с синдромом желтого ожирения , характеризующимся ранним началом ожирения , гиперинсулинемией и онкогенезом . [15]

Летальная мутация желтого (A y ) вызвана делецией вверх по течению в стартовом участке транскрипции агути . Эта делеция приводит к потере геномной последовательности агути , за исключением промотора и первого некодирующего экзона Raly , повсеместно экспрессируемого гена у млекопитающих. [16] Кодирующие экзоны агути помещаются под контроль промотора Raly , инициируя повсеместное экспрессирование агути , увеличивая выработку феомеланина по сравнению с эумеланином и приводя к развитию желтого фенотипа. [21]

Предложенный механизм связи между эктопической экспрессией агути и развитием синдрома желтого ожирения

Мутация жизнеспособного желтого (A vy ) обусловлена ​​изменением длины мРНК агути , поскольку экспрессируемый ген становится длиннее нормальной длины гена агути. Это вызвано вставкой одного ретротранспозона интрацистернальной частицы А (IAP) выше по течению к месту начала транскрипции агути . [22] В проксимальном конце гена неизвестный промотор затем вызывает конституционную активацию агути , и особи проявляют фенотипы, соответствующие летальной желтой мутации. Хотя механизм активации промотора, контролирующего жизнеспособную желтую мутацию, неизвестен, сила окраса шерсти коррелирует со степенью метилирования гена , которая определяется материнской диетой и воздействием окружающей среды. [22] Поскольку сам агути ингибирует рецепторы меланокортина, ответственные за выработку эумеланина, желтый фенотип усугубляется как при летальных желтых , так и при жизнеспособных желтых мутациях, поскольку экспрессия гена агути увеличивается.

Жизнеспособные желтые (A vy /a) и летальные желтые (A y /a) гетерозиготы имеют сокращенную продолжительность жизни и повышенный риск развития раннего ожирения, сахарного диабета II типа и различных опухолей. [17] [23] Повышенный риск развития ожирения обусловлен нарушением регуляции аппетита, поскольку агути агонизирует белок, связанный с агути (AGRP), отвечающий за стимуляцию аппетита через гипоталамические орексигенные нейроны NPY/AGRP. [22] Агути также способствует ожирению, противодействуя меланоцит-стимулирующему гормону (MSH) на рецепторе меланокортина (MC4R), поскольку MC4R отвечает за регуляцию потребления пищи путем ингибирования сигналов аппетита. [24] Повышение аппетита связано с изменениями в метаболизме питательных веществ из-за паракринного действия агути на жировую ткань, повышения уровня липогенеза в печени , снижения уровня липолиза и увеличения гипертрофии адипоцитов. [25] Это увеличивает массу тела и приводит к трудностям с потерей веса, поскольку метаболические пути становятся нерегулируемыми. Гиперинсулинемия вызвана мутациями агути , поскольку белок агути функционирует зависимым от кальция образом, увеличивая секрецию инсулина в бета-клетках поджелудочной железы, увеличивая риск резистентности к инсулину . [26] Повышенное образование опухолей связано с повышенными митотическими показателями агути , которые локализуются в эпителиальных и мезенхимальных тканях. [21]

Метилирование и диетическое вмешательство

Эти мыши генетически идентичны, несмотря на то, что выглядят фенотипически по-разному. Мать мыши слева питалась бисфенолом А (БФА) с обычной диетой для мышей, а мать мыши справа питалась БФА с диетой, богатой метилом. Левая мышь желтая и страдает ожирением, а правая мышь коричневая и здоровая.

Для правильного функционирования агути требуется метилирование ДНК. Метилирование происходит в шести богатых гуанином-цитозином (GC) последовательностях в 5'-концевом повторе элемента IAP в жизнеспособной мутации yellow . [23] Метилирование гена приводит к тому, что ген не экспрессируется, поскольку это приведет к отключению промотора . Внутриутробно диета матери может вызывать метилирование или деметилирование. Когда эта область не метилирована, происходит эктопическая экспрессия агути , и проявляются желтые фенотипы, поскольку вместо эумеланина экспрессируется феомеланин. Когда область метилирована, агути экспрессируется нормально, и возникают серые и коричневые фенотипы (эумеланин). Эпигенетическое состояние элемента IAP определяется уровнем метилирования, поскольку у особей наблюдается широкий спектр фенотипов в зависимости от степени метилирования ДНК. [23] Повышенное метилирование коррелирует с повышенной экспрессией нормального гена агути . Низкие уровни метилирования могут вызывать генный импринтинг , в результате которого потомство демонстрирует соответствующие своим родителям фенотипы, поскольку эктопическая экспрессия агути наследуется через негеномные механизмы. [22] [27]

Метилирование ДНК определяется внутриутробно питанием матери и воздействием окружающей среды. [23] Метил синтезируется de novo, но достигается через диету фолиевой кислотой, метионином, бетаином и холином, поскольку эти питательные вещества поступают в последовательный метаболический путь для синтеза метила. [28] Для синтеза метила требуется достаточное количество цинка и витамина B12 , поскольку они действуют как кофакторы для переноса метильных групп. [6]

Когда недостаточно метила на раннем эмбриональном этапе развития, метилирование ДНК не может произойти, что увеличивает эктопическую экспрессию агути и приводит к проявлению летального желтого и жизнеспособного желтого фенотипов, которые сохраняются во взрослом возрасте. Это приводит к развитию синдрома желтого ожирения , который нарушает нормальное развитие и увеличивает восприимчивость к развитию хронических заболеваний. Обеспечение материнского рациона с высоким содержанием метильных эквивалентов является ключевой профилактической мерой для снижения эктопической экспрессии агути у потомства. Вмешательство в диету посредством добавления метила снижает импринтинг в локусе агути , поскольку повышенное потребление метила приводит к тому, что элемент IAP становится полностью метилированным, а эктопическая экспрессия агути снижается. [29] Это снижает долю потомства, которое присутствует с желтым фенотипом, и увеличивает количество потомства, которое напоминает мышей дикого типа агути с серой шерстью. [22] Две генетически идентичные мыши могут выглядеть очень по-разному фенотипически из-за рациона матерей, пока мыши находились в утробе матери. Если у мышей есть ген агути, он может быть выражен из-за того, что мать питалась типичной пищей, и у потомства будет желтая шерсть. Если та же мать питалась пищей, богатой метилом, дополненной цинком, витамином B12 и фолиевой кислотой, то ген агути у потомства, скорее всего, станет метилированным, он не будет выражен, и цвет шерсти будет коричневым. У мышей желтый цвет шерсти также связан с проблемами со здоровьем, включая ожирение и диабет. [30]

Человеческий гомолог

Сигнальный белок агути (ASP) является человеческим гомологом мышиного агути . Он кодируется человеческим геном агути на хромосоме 20 и представляет собой белок, состоящий из 132 аминокислот. Он экспрессируется гораздо шире, чем мышиный агути , и обнаруживается в жировой ткани, поджелудочной железе, яичках и яичниках, тогда как мышиный агути экспрессируется исключительно в меланоцитах. [6] ASP имеет 85% сходства с мышиной формой агути . [31] Поскольку эктопическая экспрессия мышиного агути приводит к развитию синдрома желтого ожирения , ожидается, что это будет наблюдаться и у людей. [31] Синдром желтого ожирения увеличивает развитие многих хронических заболеваний, включая ожирение, сахарный диабет II типа и опухолеобразование. [13]

ASP имеет схожую фармакологическую активацию с мышиным агути , поскольку рецепторы меланокортина ингибируются посредством конкурентного антагонизма. [32] Ингибирование меланокортина ASP также может осуществляться посредством неконкурентных методов, расширяя спектр его эффектов. [21] Функция ASP отличается от мышиного агути . ASP влияет на качество пигментации волос, тогда как мышиный агути контролирует распределение пигментов, определяющих цвет шерсти. [22] ASP имеет нейроэндокринные функции, соответствующие мышиному агути , поскольку он агонизирует через нейроны AgRP в гипоталамусе и противодействует MSH на MC4R, которые снижают сигналы сытости. AgRP действует как стимулятор аппетита и повышает аппетит, одновременно снижая метаболизм. Из-за этих механизмов AgRP может быть связан с увеличением массы тела и ожирением как у людей, так и у мышей. [33] Повышенная экспрессия AgRP связана с ожирением у мужчин, в то время как определенные полиморфизмы AgRP связаны с расстройствами пищевого поведения, такими как нервная анорексия . [34] [35] Механизм, лежащий в основе гиперинсулинемии у людей, согласуется с мышиным агути , поскольку секреция инсулина усиливается посредством чувствительной к кальцию сигнализации в бета-клетках поджелудочной железы. [6] Механизм опухолегенеза, вызванного ASP, у людей остается неизвестным. [6]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000101440 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000027596 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Kwon HY, Bultman SJ, Löffler C, Chen WJ, Furdon PJ, Powell JG и др. (октябрь 1994 г.). «Молекулярная структура и хромосомное картирование человеческого гомолога гена агути». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 91 (21): 9760–4. Bibcode : 1994PNAS...91.9760K. doi : 10.1073/pnas.91.21.9760 . PMC 44896. PMID  7937887 . 
  6. ^ abcde Wilson BD, Ollmann MM, Kang L, Stoffel M, Bell GI, Barsh GS (февраль 1995). «Структура и функция ASP, человеческого гомолога гена агути у мышей». Human Molecular Genetics . 4 (2): 223–30. doi :10.1093/hmg/4.2.223. PMID  7757071.
  7. ^ Silvers WK, Russell ES (1955). «Экспериментальный подход к действию генов в локусе агути у мышей». Журнал экспериментальной зоологии . 130 (2): 199–220. Bibcode : 1955JEZ...130..199S. doi : 10.1002/jez.1401300203.
  8. ^ Millar SE, Miller MW, Stevens ME, Barsh GS (октябрь 1995 г.). «Экспрессия и трансгенные исследования гена агути у мышей дают представление о механизмах, посредством которых генерируются узоры окраски шерсти млекопитающих». Development . 121 (10): 3223–32. doi :10.1242/dev.121.10.3223. PMID  7588057.
  9. ^ Voisey J, van Daal A (февраль 2002 г.). «Агути: от мыши к человеку, от кожи к жиру». Pigment Cell Research . 15 (1): 10–8. doi :10.1034/j.1600-0749.2002.00039.x. PMID  11837451.
  10. ^ ab Klebig ML, Wilkinson JE, Geisler JG, Woychik RP (май 1995 г.). «Эктопическая экспрессия гена агути у трансгенных мышей вызывает ожирение, признаки диабета II типа и желтый мех». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 92 (11): 4728–32. Bibcode : 1995PNAS...92.4728K. doi : 10.1073/pnas.92.11.4728 . PMC 41780. PMID  7761391 . 
  11. ^ Онлайн Менделевское наследование у человека (OMIM): 600201
  12. ^ "Entrez Gene: ASIP".
  13. ^ abcd Bultman SJ, Michaud EJ, Woychik RP (декабрь 1992 г.). «Молекулярная характеристика локуса агути у мышей». Cell . 71 (7): 1195–204. doi :10.1016/S0092-8674(05)80067-4. PMID  1473152. S2CID  205925106.
  14. ^ Wolff GL, Roberts DW, Mountjoy KG (ноябрь 1999 г.). «Физиологические последствия эктопической экспрессии гена агути: синдром желтой тучной мыши». Physiological Genomics . 1 (3): 151–63. doi :10.1152/physiolgenomics.1999.1.3.151. PMID  11015573. S2CID  14773686.
  15. ^ abc Mayer TC, Fishbane JL (июнь 1972 г.). «Взаимодействие мезодермы и эктодермы при формировании пигментации агути у мышей» (PDF) . Genetics . 71 (2): 297–303. doi :10.1093/genetics/71.2.297. PMC 1212784 . PMID  4558326. 
  16. ^ ab Melmed S, ed. (2010). Гипофиз (3-е изд.). Кембридж: MA: Academic Press.
  17. ^ ab Miltenberger RJ, Mynatt RL, Wilkinson JE, Woychik RP (сентябрь 1997 г.). «Роль гена агути в синдроме желтого ожирения». Журнал питания . 127 (9): 1902S–1907S. doi : 10.1093/jn/127.9.1902S . PMID  9278579.
  18. ^ Lu D, Willard D, Patel IR, Kadwell S, Overton L, Kost T и др. (октябрь 1994 г.). «Агути-белок — антагонист рецептора меланоцит-стимулирующего гормона». Nature . 371 (6500): 799–802. Bibcode :1994Natur.371..799L. doi :10.1038/371799a0. PMID  7935841. S2CID  4282784.
  19. ^ ab McNulty JC, Jackson PJ, Thompson DA, Chai B, Gantz I, Barsh GS и др. (2005). «Структуры сигнального белка агути». Журнал молекулярной биологии . 346 (4): 1059–1070. doi :10.1016/j.jmb.2004.12.030. PMID  15701517.
  20. ^ Lu D, Willard D, Patel IR, Kadwell S, Overton L, Kost T и др. (октябрь 1994 г.). «Агути-белок — антагонист рецептора меланоцит-стимулирующего гормона». Nature . 371 (6500): 799–802. Bibcode :1994Natur.371..799L. doi :10.1038/371799a0. PMID  7935841. S2CID  4282784.
  21. ^ abc Tollefsbol T, ред. (2012). Эпигенетика в болезнях человека (6-е изд.). Кембридж: MA: Academic Press.
  22. ^ abcdef Dolinoy DC (август 2008 г.). «Модель мыши агути: эпигенетический биосенсор для пищевых и экологических изменений в эпигеноме плода». Nutrition Reviews . 66 Suppl 1 (1): S7-11. doi :10.1111/j.1753-4887.2008.00056.x. PMC 2822875 . PMID  18673496. 
  23. ^ abcd Spiegelman BM, Flier JS (ноябрь 1996 г.). «Адипогенез и ожирение: завершение большой картины». Cell . 87 (3): 377–89. doi : 10.1016/S0092-8674(00)81359-8 . PMID  8898192. S2CID  17130318.
  24. ^ Adan RA, Tiesjema B, Hillebrand JJ, la Fleur SE, Kas MJ, de Krom M (декабрь 2006 г.). «Рецептор MC4 и контроль аппетита». British Journal of Pharmacology . 149 (7): 815–27. doi :10.1038/sj.bjp.0706929. PMC 2014686. PMID 17043670  . 
  25. ^ Джонсон PR, Хирш Дж (январь 1972). "Клетчатость жировых отложений у шести штаммов генетически тучных мышей" (PDF) . Журнал исследований липидов . 13 (1): 2–11. doi : 10.1016/S0022-2275(20)39428-1 . PMID  5059196.
  26. ^ Мусса НМ, Клейкомб КДж (сентябрь 1999 г.). «Синдром ожирения желтой мыши и механизмы ожирения, вызванного агути». Obesity Research . 7 (5): 506–14. doi : 10.1002/j.1550-8528.1999.tb00440.x . PMID  10509609.
  27. ^ Constância M, Pickard B, Kelsey G, Reik W (сентябрь 1998 г.). «Механизмы импринтинга». Genome Research . 8 (9): 881–900. doi : 10.1101/gr.8.9.881 . PMID  9750189.
  28. ^ Cooney CA, Dave AA, Wolff GL (август 2002 г.). «Материнские метиловые добавки у мышей влияют на эпигенетическую изменчивость и метилирование ДНК потомства». Журнал питания . 132 (8 Suppl): 2393S–2400S. doi : 10.1093/jn/132.8.2393S . PMID  12163699.
  29. ^ Лопес-Кальдеро И, Санчес Чавес Э, Гарсия-Карбонеро Р (май 2010 г.). «Путь инсулиноподобного фактора роста как цель для терапии рака». Клиническая и трансляционная онкология . 12 (5): 326–38. doi :10.1007/s12094-010-0514-8. PMID  20466617. S2CID  207382579.
  30. ^ "Питание и эпигеном". learn.genetics.utah.edu . Получено 14.11.2019 .
  31. ^ ab Kwon HY, Bultman SJ, Löffler C, Chen WJ, Furdon PJ, Powell JG и др. (октябрь 1994 г.). «Молекулярная структура и хромосомное картирование человеческого гомолога гена агути». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 91 (21): 9760–4. Bibcode : 1994PNAS...91.9760K. doi : 10.1073 /pnas.91.21.9760 . PMC 44896. PMID  7937887. 
  32. ^ Такеучи С. (2015). Справочник по гормонам . Кембридж: MA: Academic Press. С. 66–67.
  33. ^ Shutter JR, Graham M, Kinsey AC, Scully S, Lüthy R, Stark KL (март 1997 г.). «Гипоталамическая экспрессия ART, нового гена, связанного с агути, повышается у тучных и диабетических мутантных мышей». Genes & Development . 11 (5): 593–602. doi : 10.1101/gad.11.5.593 . PMID  9119224.
  34. ^ Katsuki A, Sumida Y, Gabazza EC, Murashima S, Tanaka T, Furuta M и др. (май 2001 г.). «Уровни белка, связанного с агути, в плазме увеличиваются у мужчин с ожирением». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 86 (5): 1921–4. doi : 10.1210/jcem.86.5.7458 . PMID  11344185.
  35. ^ Vink T, Hinney A, van Elburg AA, van Goozen SH, Sandkuijl LA, Sinke RJ и др. (май 2001 г.). «Связь между полиморфизмом гена белка, связанного с агути, и нервной анорексией». Молекулярная психиатрия . 6 (3): 325–8. doi : 10.1038/sj.mp.4000854 . PMID  11326303. S2CID  6755288.

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки

В данной статье использован текст из Национальной медицинской библиотеки США , являющийся общественным достоянием .