stringtranslate.com

Метилирование

Метилирование в химических науках — это добавление метильной группы к субстрату или замещение атома (или группы) метильной группой. Метилирование — это форма алкилирования , при которой метильная группа заменяет атом водорода . Эти термины широко используются в химии , биохимии , почвоведении и биологии .

В биологических системах метилирование катализируется ферментами ; такое метилирование может участвовать в модификации тяжелых металлов , регуляции экспрессии генов , регуляции функций белков и процессинге РНК . Метилирование образцов тканей in vitro также является способом уменьшения некоторых артефактов гистологического окрашивания . Обратной стороной метилирования является деметилирование .

В биологии

В биологических системах метилирование осуществляется ферментами. Метилирование может модифицировать тяжелые металлы и регулировать экспрессию генов, процессинг РНК и функцию белков. Это ключевой процесс, лежащий в основе эпигенетики .

Метаногенез

Метаногенез , процесс образования метана из CO 2 , включает в себя серию реакций метилирования. Эти реакции вызываются набором ферментов, принадлежащих семейству анаэробных микробов. [1]

Цикл метаногенеза с указанием промежуточных продуктов

При обратном метаногенезе метилирующим агентом является метан. [ нужна цитата ]

О-метилтрансферазы

Широкий спектр фенолов подвергается O-метилированию с образованием производных анизола . Этот процесс, катализируемый такими ферментами, как кофеоил -КоА-О-метилтрансфераза , является ключевой реакцией в биосинтезе лигнолов , предшественников лигнина , основного структурного компонента растений.

Растения производят флавоноиды и изофлавоны с метилированием гидроксильных групп, то есть метокси-связей . Это 5-О-метилирование влияет на растворимость флавоноида в воде. Примерами являются 5-О-метилгенистеин , 5-О-метилмирицетин и 5-О-метилкверцетин (азалеатин).

Белки

Наряду с убиквитинированием и фосфорилированием метилирование является основным биохимическим процессом модификации функции белка. Наиболее распространенные метилирования белков затрагивают аргинин и лизиновый остаток специфических гистонов. В противном случае метилированию подвержены гистидин, глутамат, аспарагин, цистеин. Некоторые из этих продуктов включают S -метилцистеин , два изомера N -метилгистидина и два изомера N -метиларгинина. [2]

Метионинсинтаза

Реакция метилирования, катализируемая метионинсинтазой.

Метионинсинтаза регенерирует метионин (Met) из гомоцистеина (Hcy). Общая реакция превращает 5-метилтетрагидрофолат (N 5 -MeTHF) в тетрагидрофолат (THF) с одновременным переносом метильной группы на Hcy с образованием Met. Синтез метионина может быть кобаламин-зависимым и кобаламин-независимым: у растений есть и то, и другое, животные зависят от метилкобаламинозависимой формы.

В метилкобаламин-зависимых формах фермента реакция протекает в две стадии по типу реакции пинг-понга. Фермент первоначально приводится в реактивное состояние путем переноса метильной группы от N 5 -MeTHF к Co(I) в связанном с ферментом кобаламине (Cob), образуя метилкобаламин (Me-Cob), который теперь содержит Me-Co. (III) и активацию фермента. Затем Hcy, который координировался со связанным с ферментом цинком с образованием реактивного тиолата, вступает в реакцию с Me-Cob. Активированная метильная группа переносится от Me-Cob к тиолату Hcy, который регенерирует Co(I) в Cob, и Met высвобождается из фермента. [3]

Тяжелые металлы: мышьяк, ртуть, кадмий.

Биометилирование — это путь превращения некоторых тяжелых элементов в более мобильные или более смертоносные производные, которые могут попасть в пищевую цепь . Биометилирование соединений мышьяка начинается с образования метанарсонатов . Таким образом, трехвалентные неорганические соединения мышьяка метилируются с образованием метанарсоната. S-аденозилметионин является донором метила. Метанарсонаты являются предшественниками диметиларсонатов, опять же в результате цикла восстановления (до метиларсоновой кислоты) с последующим вторым метилированием. [4] Похожие пути обнаружены при микробном метилировании ртути в метилртуть .

Эпигенетическое метилирование

Метилирование ДНК/РНК

Метилирование ДНК — это превращение цитозина в 5-метилцитозин . Образование Me-CpG катализируется ферментом ДНК -метилтрансферазой . У позвоночных метилирование ДНК обычно происходит в сайтах CpG (сайты цитозин-фосфат-гуанин, то есть сайты, где за цитозином непосредственно следует гуанин в последовательности ДНК). У млекопитающих метилирование ДНК является обычным явлением в клетках тела [5] , а метилирование сайтов CpG, по-видимому, является стандартным. [6] [7] В ДНК человека около 80–90% метилированных сайтов CpG, но есть определенные области, известные как CpG-островки , которые богаты CG (высокое содержание цитозина и гуанина, состоящее примерно из 65% остатков CG). ), при этом ни один из них не метилирован. Они связаны с промоторами 56% генов млекопитающих, включая все повсеместно экспрессируемые гены . От одного до двух процентов генома человека составляют кластеры CpG, и существует обратная зависимость между метилированием CpG и транскрипционной активностью. Метилирование, способствующее эпигенетическому наследованию, может происходить либо посредством метилирования ДНК, либо метилирования белка. Неправильное метилирование генов человека может привести к развитию заболеваний, [8] [9] включая рак. [10] [11]

У медоносных пчел метилирование ДНК связано с альтернативным сплайсингом и регуляцией генов, основываясь на функциональных геномных исследованиях, опубликованных в 2013 году. [12] Кроме того, метилирование ДНК связано с изменениями экспрессии иммунных генов, когда медоносные пчелы находились под летальной вирусной инфекцией. [13] Было опубликовано несколько обзорных статей по темам метилирования ДНК у социальных насекомых. [14] [15]

Метилирование РНК происходит у разных видов РНК, а именно. тРНК , рРНК , мРНК , тмРНК , мяРНК , мяРНК , микроРНК и вирусная РНК. Различные каталитические стратегии используются для метилирования РНК различными РНК-метилтрансферазами. Считается, что метилирование РНК существовало до метилирования ДНК на ранних формах жизни, развивающейся на Земле. [16]

N6-метиладенозин (m6A) является наиболее распространенной и распространенной модификацией метилирования молекул РНК (мРНК), присутствующей у эукариот. 5-метилцитозин (5-mC) также часто встречается в различных молекулах РНК. Недавние данные убедительно свидетельствуют о том, что метилирование РНК m6A и 5-mC влияет на регуляцию различных биологических процессов, таких как стабильность РНК и трансляция мРНК [17] , и что аномальное метилирование РНК способствует этиологии заболеваний человека. [18]

У социальных насекомых, таких как медоносные пчелы, метилирование РНК изучается как возможный эпигенетический механизм, лежащий в основе агрессии посредством реципрокных скрещиваний. [19]

Метилирование белка

Метилирование белка обычно происходит по аминокислотным остаткам аргинина или лизина в последовательности белка. [20] Аргинин может быть метилирован один раз (монометилированный аргинин) или дважды, либо с обеими метильными группами на одном концевом азоте ( асимметричный диметиларгинин ), либо с одной на обоих азотах (симметричный диметиларгинин), с помощью протеинаргининметилтрансфераз (PRMT). Лизин может быть метилирован один, два или три раза лизинметилтрансферазами. Метилирование белков наиболее изучено в гистонах . Перенос метильных групп от S-аденозилметионина к гистонам катализируется ферментами, известными как гистонметилтрансферазы . Гистоны, метилированные по определенным остаткам, могут действовать эпигенетически , подавляя или активируя экспрессию генов. [21] [22] Метилирование белка является одним из типов посттрансляционной модификации .

Эволюция

Метильный метаболизм очень древний и его можно обнаружить у всех организмов на Земле, от бактерий до человека, что указывает на важность метаболизма метила для физиологии. [23] Действительно, фармакологическое ингибирование глобального метилирования у человека, мыши, рыбы, мухи, круглых червей, растений, водорослей и цианобактерий вызывает одинаковые эффекты на их биологические ритмы, демонстрируя консервативную физиологическую роль метилирования в ходе эволюции. [24]

По химии

Термин «метилирование» в органической химии относится к процессу алкилирования , используемому для описания доставки группы CH 3 . [25]

Электрофильное метилирование

Метилирование обычно выполняется с использованием электрофильных источников метила, таких как иодметан , [26] диметилсульфат , [27] [28] диметилкарбонат , [29] или хлорид тетраметиламмония . [30] Менее распространенные, но более мощные (и более опасные) метилирующие реагенты включают метилтрифлат , [31] диазометан , [32] и метилфторсульфонат ( «магический метил »). Все эти реагенты реагируют посредством нуклеофильных замещений S N 2 . Например, карбоксилат может быть метилирован кислородом с получением метилового эфира ; алкоксидная соль RO - может быть также метилирована с получением простого эфира ROCH 3 ; или енолят кетона может быть метилирован по углероду с образованием нового кетона .

Метилирование соли карбоновой кислоты и фенола иодметаном.

Метилирование по Пурди является специфическим для метилирования углеводов по кислороду с использованием йодметана и оксида серебра . [33]

Метилирование Пурди

Метилирование Эшвейлера-Кларка

Реакция Эшвейлера -Кларка — метод метилирования аминов . [34] Этот метод позволяет избежать риска кватернизации , который возникает при метилировании аминов метилгалогенидами.

Реакция Эшвейлера-Кларка используется для метилирования аминов.
Реакция Эшвейлера-Кларка используется для метилирования аминов.

Диазометан и триметилсилилдиазометан

Диазометан и более безопасный аналог триметилсилилдиазометан метилируют карбоновые кислоты, фенолы и даже спирты:

Преимущество метода состоит в том, что побочные продукты легко удаляются из смеси продуктов. [35]

Нуклеофильное метилирование

Метилирование иногда включает использование нуклеофильных метильных реагентов. Сильно нуклеофильные метилирующие агенты включают метиллитий ( CH 3 Li ) [36] или реактивы Гриньяра , такие как бромид метилмагния ( CH 3 MgX ). [37] Например, CH 3 Li добавит метильные группы к карбонилу (C=O) кетонов и альдегидов.:

Метилирование ацетона метиллитием

Более мягкие метилирующие агенты включают тетраметилолово , диметилцинк и триметилалюминий . [38]

Смотрите также

Темы по биологии

Темы органической химии

Рекомендации

  1. ^ Тауэр, Р.К., «Биохимия метаногенеза: дань уважения Марджори Стивенсон», Microbiology, 1998, том 144, страницы 2377-2406.
  2. ^ Кларк, Стивен Г. (2018). «Рибосома: горячая точка для идентификации новых типов протеин-метилтрансфераз». Журнал биологической химии . 293 (27): 10438–10446. дои : 10.1074/jbc.AW118.003235 . ПМК  6036201 . ПМИД  29743234.
  3. ^ Мэтьюз, Р.Г.; Смит, А.Е.; Чжоу, З.С.; Таурог, РЭ; Бандарян, В.; Эванс, Дж. К.; Людвиг, М. (2003). «Кобаламин-зависимая и кобаламин-зависимая метионинсинтазы: есть ли два решения одной и той же химической проблемы?». Helvetica Chimica Acta . 86 (12): 3939–3954. дои : 10.1002/hlca.200390329.
  4. ^ Стайбло, М.; Дель Разо, LM; Вега, Л.; Гермолец, ДР; ЛеКлюиз, Эль; Гамильтон, Джорджия; Рид, В.; Ван, К.; Каллен, WR; Томас, диджей (2000). «Сравнительная токсичность трехвалентных и пятивалентных неорганических и метилированных мышьяков в клетках крысы и человека». Архив токсикологии . 74 (6): 289–299. дои : 10.1007/s002040000134. PMID  11005674. S2CID  1025140.
  5. ^ Тост Дж (2010). «Метилирование ДНК: введение в биологию и связанные с болезнями изменения многообещающего биомаркера». Мол Биотехнолог . 44 (1): 71–81. дои : 10.1007/s12033-009-9216-2. PMID  19842073. S2CID  20307488.
  6. ^ Листер Р., Пелиццола М., Дауэн Р.Х., Хокинс Р.Д., Хон Дж., Тонти-Филиппини Дж., Нери Дж.Р., Ли Л., Йе З., Нго К.М., Эдсолл Л., Антосевич-Бурже Дж., Стюарт Р., Руотти В., Миллар А.Х., Томсон Дж. А., Рен Б., Экер-младший (ноябрь 2009 г.). «Метиломы ДНК человека при разрешении оснований демонстрируют широко распространенные эпигеномные различия». Природа . 462 (7271): 315–22. Бибкод : 2009Natur.462..315L. дои : 10.1038/nature08514. ПМК 2857523 . ПМИД  19829295. 
  7. ^ Стадлер М.Б., Мурр Р., Бургер Л., Иванек Р., Линерт Ф., Шелер А., ван Нимвеген Э., Вирбелауэр С., Окли Э.Дж., Гайдацис Д., Тивари В.К., Шюбелер Д. (декабрь 2011 г.). «ДНК-связывающие факторы формируют метилом мыши в дистальных регуляторных областях». Природа . 480 (7378): 490–5. дои : 10.1038/nature11086 . ПМИД  22170606.
  8. ^ Ротондо Х.К., Селватичи Р., Ди Доменико М., Марси Р., Веске Ф., Тоньон М., Мартини Ф. (сентябрь 2013 г.). «Потеря метилирования импринтированного гена H19 коррелирует с гиперметилированием промотора гена метилентетрагидрофолатредуктазы в образцах спермы бесплодных мужчин». Эпигенетика . 8 (9): 990–7. дои : 10.4161/epi.25798. ПМЦ 3883776 . ПМИД  23975186. 
  9. ^ Ротондо Дж.К., Боси С., Баззан Э., Ди Доменико М., Де Маттеи М., Селватичи Р., Пателла А., Марси Р., Тоньон М., Мартини Ф (декабрь 2012 г.). «Гиперметилирование промотора гена метилентетрагидрофолатредуктазы в образцах спермы бесплодных пар коррелирует с рецидивирующими спонтанными абортами». Репродукция человека . 27 (12): 3632–8. дои : 10.1093/humrep/des319 . hdl : 11392/1689715 . ПМИД  23010533.
  10. ^ Ротондо Дж.К., Борги А., Селватичи Р., Магри Е., Бьянкини Е., Монтинари Е., Корацца М., Виргили А., Тоньон М., Мартини Ф. (2016). «Вызванная гиперметилированием инактивация гена IRF6 как возможное раннее событие прогрессирования плоскоклеточного рака вульвы, связанного со склероатрофическим лишаем». JAMA Дерматология . 152 (8): 928–33. doi :10.1001/jamadermatol.2016.1336. ПМИД  27223861.
  11. ^ Ротондо Х.К., Борги А., Селватичи Р., Маццони Э., Бонони I, Корацца М., Кусини Дж., Монтинари Э., Гафа Р., Тоньон М., Мартини Ф (2018). «Связь гена β-рецептора ретиноевой кислоты с возникновением и прогрессированием плоскоклеточной карциномы вульвы, связанной со склероатрофическим лишаем». JAMA Дерматология . 154 (7): 819–823. doi :10.1001/jamadermatol.2018.1373. ПМК 6128494 . ПМИД  29898214. 
  12. ^ Ли-Бьярли и др., «Нокдаун ДНК-метилтрансферазы 3 РНК-интерференцией влияет на альтернативный сплайсинг генов у медоносной пчелы», Proceedings of the National Academy of Sciences 110 (31), 12750-12755, https://doi. орг/10.1073/pnas.1310735110
  13. ^ Ли-Бьярли и др. 2020, «Транскриптомная и эпигеномная динамика медоносных пчел в ответ на летальную вирусную инфекцию» Границы генетики 11, 1056, https://doi.org/10.3389/fgene.2020.566320
  14. ^ Ли-Бьярли, Фронт «Функция меток метилирования ДНК у социальных насекомых». Экол. Эволюция, 19 мая 2016 г. Разд. Социальная эволюция, Том 4 – 2016 https://doi.org/10.3389/fevo.2016.00057
  15. ^ Ван и Ли-Бьярли, «Глава вторая: физиологические и молекулярные механизмы питания медоносных пчел», 2015, «Достижения в физиологии насекомых», 49: 25-58. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0065280615000259
  16. ^ Рана, Аджай К.; Анкри, Серж (1 января 2016 г.). «Возрождение мира РНК: взгляд на появление РНК-метилтрансфераз». Фронт Генет . 7:99 . дои : 10.3389/fgene.2016.00099 . ПМЦ 4893491 . ПМИД  27375676. 
  17. ^ Чой, Джунхонг; Йонг, Ка-Венг; Демирчи, Хасан; Чен, Джин; Петров, Алексей; Прабхакар, Арджун; О'Лири, Шон Э.; Доминисини, Дэн; Рехави, Гидеон (февраль 2016 г.). «N6-метиладенозин в мРНК нарушает селекцию тРНК и динамику удлинения трансляции». Структурная и молекулярная биология природы . 23 (2): 110–115. дои : 10.1038/nsmb.3148. ISSN  1545-9993. ПМЦ 4826618 . ПМИД  26751643. 
  18. ↑ Стюарт, Кендал (15 сентября 2017 г.). «Тестирование метилирования (MTHFR) и дефицит фолиевой кислоты». Архивировано из оригинала 12 октября 2017 года . Проверено 11 октября 2017 г.
  19. ^ Бреснахан и др., «Изучение влияния родителя на транскрипцию и метилирование РНК при опосредовании агрессивного поведения медоносных пчел (Apis mellifera)», BMC Genomics, том 24, номер статьи: 315 (2023), https://doi.org /10.1186/s12864-023-09411-4
  20. ^ Уолш, Кристофер (2006). «Глава 5 – Метилирование белков» (PDF) . Посттрансляционная модификация белков: расширение запасов природы . Издательство Робертс и Ко. ISBN 978-0-9747077-3-0. Архивировано (PDF) из оригинала 9 октября 2022 года.[ постоянная мертвая ссылка ]
  21. ^ Гревал, С.И.; Райс, Дж. К. (2004). «Регуляция гетерохроматина посредством метилирования гистонов и малых РНК». Современное мнение в области клеточной биологии . 16 (3): 230–238. дои : 10.1016/j.ceb.2004.04.002. ПМИД  15145346.
  22. ^ Накаяма, Дж. -И.; Райс, Дж. К.; Страл, Б.Д.; Эллис, компакт-диск; Гревал, С.И. (2001). «Роль метилирования гистона H3 лизина 9 в эпигенетическом контроле сборки гетерохроматина». Наука . 292 (5514): 110–113. Бибкод : 2001Sci...292..110N. дои : 10.1126/science.1060118 . PMID  11283354. S2CID  16975534.
  23. ^ Козбиал, П.З.; Мушегян, А.Р. (2005). «Естественная история S-аденозилметионин-связывающих белков». BMC Структур Биол . 5 (19): 19. дои : 10.1186/1472-6807-5-19 . ПМЦ 1282579 . ПМИД  16225687. 
  24. ^ Фустин, Дж. М.; Да.; Рейкерс, К.; Канеко, К.; Фукумото, К.; Ямано, М.; Верстивен, М.; Грюневальд, Э.; Каргилл, С.Дж.; Тамай, ТК; Сюй, Ю.; Джаббур, МЛ; Кодзима, Р.; Ламберти, ML; Ёсиока-Кобаяши, К.; Уитмор, Д.; Таммам, С.; Хауэлл, Польша; Кагеяма, Р.; Мацуо, Т.; Станевский, Р.; Голомбек Д.А.; Джонсон, Швейцария; Какея, Х.; ван Ойен, Г.; Окамура, Х. (2020). «Дефицит метилирования нарушает биологические ритмы от бактерий к человеку». Коммуникационная биология . 3 (211): 211. дои : 10.1038/s42003-020-0942-0 . ПМК 7203018 . ПМИД  32376902. 
  25. ^ Марш, Джерри; Смит, Майкл В. (2001). Передовая органическая химия Марша: реакции, механизмы и структура . Нью-Йорк: Уайли. ISBN 978-0-471-58589-3.
  26. ^ Вьяс, Г.Н.; Шах, Нью-Мексико (1951). «Монометиловый эфир хунинацетофенона». Органические синтезы . 31 : 90. дои : 10.15227/orgsyn.031.0090.
  27. ^ Хиерс, GS (1929). «Анизол». Органические синтезы . 9:12 . дои :10.15227/orgsyn.009.0012.
  28. ^ Айк, Роланд Н.; Редеманн, Эрнст; Уайзгарвер, Бернетт Б.; Аллес, Гордон А. (1949). «м-Метоксибензальдегид». Органические синтезы . 29:63 . дои :10.15227/orgsyn.029.0063.
  29. ^ Тундо, Пьетро; Сельва, Маурицио; Бомбен, Андреа (1999). «Моно-C-метилатион арилацетонитрилов и метиларилацетатов диметилкарбонатом: общий метод синтеза чистых 2-арилпропионовых кислот. 2-фенилпропионовая кислота». Органические синтезы . 76 : 169. дои : 10.15227/orgsyn.076.0169.
  30. ^ Ненад, Мараш; Поланц, Словенко; Кочевар, Мариян (2008). «Микроволновое метилирование фенолов хлоридом тетраметиламмония в присутствии K 2 CO 3 или Cs 2 CO 3 ». Тетраэдр . 64 (51): 11618–11624. дои : 10.1016/j.tet.2008.10.024.
  31. ^ Пун, Кевин WC; Альбиниак, Филип А.; Дадли, Грегори Б. (2007). «Защита спиртов с помощью трифторметансульфоната 2-бензилокси-1-метилпиридиния: метил (R)-(-)-3-бензилокси-2-метилпропаноат». Органические синтезы . 84 : 295. дои : 10.15227/orgsyn.084.0295.
  32. ^ Ниман, М.; Джонсон, Уильям С. (1961). «Холестанилметиловый эфир». Органические синтезы . 41 :9. дои :10.15227/orgsyn.041.0009.
  33. ^ Перди, Т.; Ирвин, Дж. К. (1903). «С.? Алкилирование сахаров». Журнал Химического общества, Сделки . 83 : 1021–1037. дои : 10.1039/CT9038301021.
  34. ^ Айк, Роланд Н.; Уайзгарвер, Бернетт Б.; Аллес, Гордон А. (1945). «β-Фенилэтилдиметиламин». Органические синтезы . 25 : 89. дои : 10.15227/orgsyn.025.0089.
  35. ^ Сиойри Т., Аояма Т., Сноуден Т. (2001). «Триметилсилилдиазометан». Энциклопедия реагентов для органического синтеза . Электронная энциклопедия реагентов для органического синтеза EROS . дои : 10.1002/047084289X.rt298.pub2. ISBN 978-0-471-93623-7.
  36. ^ Липски, Шэрон Д.; Холл, Стэн С. (1976). «Ароматические углеводороды из ароматических кетонов и альдегидов: 1,1-Дифенилэтан». Органические синтезы . 55 :7. дои :10.15227/orgsyn.055.0007.
  37. ^ Граммитт, Оливер; Беккер, Эрнест И. (1950). «Транс-1-фенил-1,3-бутадиен». Органические синтезы . 30:75 . дои :10.15227/orgsyn.030.0075.
  38. ^ Негиси, Эй-ити; Мацусита, Хадзиме (1984). «Катализируемый палладием синтез 1,4-диенов путем аллилирования алкениалана: α-фарнезена». Органические синтезы . 62:31 . дои :10.15227/orgsyn.062.0031.
  39. ^ Винкен CJ, Бааске П., Дур С., Браун Д. (2011). «Кривые термофореза плавления количественно определяют конформацию и стабильность РНК и ДНК». Исследования нуклеиновых кислот . 39 (8): е52. дои : 10.1093/nar/gkr035. ПМК 3082908 . ПМИД  21297115. 

Внешние ссылки

Викискладе есть медиафайлы по теме метилирования .
Найдите метилирование в Викисловаре, бесплатном словаре.