stringtranslate.com

Сигнальный белок агути

Сигнальный белок агути — это белок , который у человека кодируется геном ASIP . [5] [6] Он отвечает за распределение пигмента меланина у млекопитающих. [7] [8] Агути взаимодействует с рецептором меланокортина 1 , чтобы определить, производит ли меланоцит (пигментная клетка) феомеланин (красно-желтый пигмент) или эумеланин (коричнево-черный пигмент). [9] Это взаимодействие отвечает за появление четких светлых и темных полос в волосах животных, таких как агути , в честь которых назван этот ген. У других видов, таких как лошади , передача сигналов агути отвечает за определение того, какие части тела будут красными или черными. Мыши с агути дикого типа будут серо-коричневыми , причем каждый волосок будет частично желтым, а частично черным. Мутации потери функции у мышей и других видов вызывают черную окраску шерсти, тогда как мутации, вызывающие экспрессию по всему телу у мышей, вызывают желтую шерсть и ожирение. [10]

Сигнальный белок агути (ASIP) является конкурентным антагонистом альфа -меланоцитстимулирующего гормона (α-MSH) при связывании с белками рецептора меланокортина 1 (MC1R) . Активация α-MSH вызывает выработку более темного эумеланина, тогда как активация ASIP вызывает выработку более красного феомеланина. [11] Это означает, что там и во время проявления агути часть растущих волос будет желтой, а не черной.

Функция

У мышей ген агути кодирует паракринную сигнальную молекулу, которая заставляет меланоциты волосяных фолликулов синтезировать желтый пигмент феомеланин вместо черного или коричневого пигмента эумеланин . Плейотропные эффекты конститутивной экспрессии мышиного гена включают ожирение во взрослом возрасте , повышенную восприимчивость к опухолям и преждевременное бесплодие. Этот ген очень похож на ген мыши и кодирует секретируемый белок, который может (1) влиять на качество пигментации волос , (2) действовать как обратный агонист альфа-меланоцитстимулирующего гормона , (3) играть роль в нейроэндокринной аспекты действия меланокортина и (4) играют функциональную роль в регуляции липидного обмена в адипоцитах . [12]

У мышей аллель агути дикого типа (А) представляет серый фенотип, однако с помощью генетического анализа было идентифицировано множество вариантов аллеля, что приводит к широкому спектру фенотипов, отличных от типичного серого окраса. [13] Наиболее широко изученными вариантами аллелей являются летальная желтая мутация (A y ) и жизнеспособная желтая мутация (A vy ), которые вызваны эктопической экспрессией агути . [13] Эти мутации также связаны с синдромом желтого ожирения , который характеризуется ранним ожирением , гиперинсулинемией и онкогенезом . [13] [14] Локус гена агути у мышей находится на хромосоме 2 и кодирует белок, состоящий из 131 аминокислоты. Этот белок сигнализирует о распределении пигментов меланина в эпителиальных меланоцитах , расположенных у основания волосяных фолликулов, причем экспрессия более чувствительна на вентральных волосах, чем на дорсальных волосах. [15] [16] Агути не секретируется непосредственно в меланоцитах, поскольку он действует как паракринный фактор на клетки дермальных сосочков, ингибируя высвобождение меланокортина . [17] Меланокортин действует на фолликулярные меланоциты, увеличивая выработку эумеланина , пигмента меланина, отвечающего за коричневые и черные волосы. При выраженной агути преобладает выработка феомеланина , пигмента меланина, который придает волосам желтый или красный цвет. [18]

Состав

Семейство структур ЯМР сигнального белка Агути, С-концевой узловой домен. Запись PDB 1y7k [19]

Сигнальный пептид агути принимает мотив ингибиторного цистинового узла . [19] Наряду с гомологичным пептидом, родственным агути , это единственные известные белки млекопитающих, принимающие эту укладку. Пептид состоит из 131 аминокислоты. [20]

Мутации

Мутация летального желтого цвета (A y ) была первой эмбриональной мутацией, охарактеризованной у мышей, поскольку гомозиготные мыши летального желтого цвета (A y / A y ) умирают на ранних стадиях развития из-за ошибки дифференцировки трофэктодермы . [15] Летальные желтые гомозиготы сегодня редки, тогда как летальные желтые и жизнеспособные желтые гетерозиготы (A y /a и A vy /a) остаются более распространенными. У мышей дикого типа агути экспрессируется только в коже во время роста волос, но эти доминантные мутации желтого цвета вызывают его экспрессию и в других тканях . [10] Эта эктопическая экспрессия гена агути связана с синдромом желтого ожирения , характеризующимся ожирением с ранним началом , гиперинсулинемией и онкогенезом . [15]

Мутация летального желтого (A y ) возникает из-за делеции вышележащего сайта в стартовом сайте транскрипции агути . Эта делеция приводит к потере геномной последовательности агути , за исключением промотора и первого некодирующего экзона Raly , повсеместно экспрессируемого гена у млекопитающих. [16] Кодирующие экзоны агути помещаются под контроль промотора Raly , инициируя повсеместную экспрессию агути , увеличивая выработку феомеланина по сравнению с эумеланином и приводя к развитию желтого фенотипа. [21]

Предлагаемый механизм связи между эктопической экспрессией агути и развитием синдрома желтого ожирения

Мутация жизнеспособного желтого цвета (A vy ) обусловлена ​​изменением длины мРНК агути , поскольку экспрессируемый ген становится длиннее нормальной длины гена агути. Это вызвано вставкой единственной внутрицистернальной ретротранспозона A-частицы (IAP) выше места начала транскрипции агути . [22] В проксимальном конце гена неизвестный промотор затем вызывает конституциональную активацию агути , и у людей появляются фенотипы, соответствующие летальной желтой мутации. Хотя механизм активации промотора, контролирующего жизнеспособную желтую мутацию, неизвестен, интенсивность окраса шерсти коррелирует со степенью метилирования гена , которая определяется диетой матери и воздействием окружающей среды. [22] Поскольку агути сам по себе ингибирует рецепторы меланокортина, ответственные за выработку эумеланина, желтый фенотип усугубляется как при летальных желтых , так и при жизнеспособных желтых мутациях, поскольку экспрессия гена агути увеличивается. Агути уникален, потому что, хотя это рецессивный аллель, гетерозиготы будут желтыми, а не доминантными коричневыми или черными. [23]

Жизнеспособные желтые (A vy /a) и летально-желтые (A y /a) гетерозиготы сокращают продолжительность жизни и повышают риск развития раннего ожирения, сахарного диабета II типа и различных опухолей. [17] [24] Повышенный риск развития ожирения обусловлен нарушением регуляции аппетита, поскольку агути агонизирует родственный агути белок (AGRP), ответственный за стимуляцию аппетита через орексигенные нейроны гипоталамуса NPY/AGRP. [22] Агути также способствует ожирению, противодействуя меланоцитстимулирующему гормону (MSH) на рецепторе меланокортина (MC4R), поскольку MC4R отвечает за регулирование потребления пищи путем подавления сигналов аппетита. [25] Увеличение аппетита связано с изменениями в метаболизме питательных веществ из-за паракринного действия агути на жировую ткань, повышения уровня липогенеза в печени , снижения уровня липолиза и увеличения гипертрофии адипоцитов. [26] Это увеличивает массу тела и приводит к трудностям с потерей веса, поскольку метаболические пути нарушаются. Гиперинсулинемия вызвана мутациями агути , поскольку белок агути функционирует кальций-зависимым образом, увеличивая секрецию инсулина в бета-клетках поджелудочной железы, увеличивая риск резистентности к инсулину . [27] Повышенное образование опухолей происходит из-за увеличения скорости митоза агути , которые локализуются в эпителиальных и мезенхимальных тканях. [21]

Метилирование и диетическое вмешательство

Эти мыши генетически идентичны, несмотря на фенотипические различия. Мышь слева получала бисфенол А (BPA) на обычной мышиной диете, а мышь справа получала бисфенол А (BPA) на диете, богатой метилом. Левая мышь желтая и тучная, а правая — коричневая и здоровая.

Для правильного функционирования агути требуется метилирование ДНК. Метилирование происходит в шести богатых гуанин-цитозином (GC) последовательностях в 5'-длинном концевом повторе элемента IAP в жизнеспособной желтой мутации. [24] Метилирование гена приводит к тому, что ген не экспрессируется, поскольку это приводит к отключению промотора . Внутриутробно диета матери может вызвать метилирование или деметилирование. Когда эта область неметилирована, происходит эктопическая экспрессия агути и проявляются желтые фенотипы, поскольку вместо эумеланина экспрессируется феомеланин. Когда область метилирована, агути экспрессируется нормально и возникают серые и коричневые фенотипы (эумеланин). Эпигенетическое состояние элемента IAP определяется уровнем метилирования, поскольку люди демонстрируют широкий спектр фенотипов в зависимости от степени метилирования ДНК. [24] Повышенное метилирование коррелирует с повышенной экспрессией нормального гена агути . Низкий уровень метилирования может вызвать импринтинг генов , в результате чего потомство демонстрирует фенотипы, соответствующие своим родителям, поскольку эктопическая экспрессия агути наследуется посредством негеномных механизмов. [22] [28]

Метилирование ДНК определяется внутриутробно питанием матери и воздействием окружающей среды. [24] Метил синтезируется de novo , но поступает с пищей за счет фолиевой кислоты, метионина, бетаина и холина, поскольку эти питательные вещества участвуют в последовательном метаболическом пути синтеза метила. [29] Для синтеза метила необходимо достаточное количество цинка и витамина B12 , поскольку они действуют как кофакторы для переноса метильных групп. [6]

Когда неадекватный метил доступен на ранних стадиях эмбрионального развития, метилирование ДНК не может произойти, что увеличивает эктопическую экспрессию агути и приводит к появлению летального желтого и жизнеспособного желтого фенотипов, которые сохраняются и во взрослом возрасте. Это приводит к развитию синдрома желтого ожирения , что нарушает нормальное развитие и повышает предрасположенность к развитию хронических заболеваний. Обеспечение высокого содержания метиловых эквивалентов в рационе матери является ключевой профилактической мерой для снижения эктопической экспрессии агути у потомства. Вмешательство в диету с помощью добавок метила уменьшает импринтинг в локусе агути , поскольку повышенное потребление метила приводит к тому, что элемент IAP становится полностью метилированным, а эктопическая экспрессия агути снижается . [30] Это снижает долю потомства с желтым фенотипом и увеличивает количество потомков, напоминающих мышей дикого типа агути с серой шерстью. [22] Две генетически идентичные мыши могли сильно отличаться фенотипически из-за диеты матерей, когда мыши находились в утробе матери. Если у мышей есть ген агути, он может проявиться из-за того, что мать придерживается типичной диеты, и у потомства будет желтая шерсть. Если бы та же мать питалась богатой метилом пищей с добавлением цинка, витамина B12 и фолиевой кислоты, то ген агути у потомства, скорее всего, стал бы метилированным, он не был бы выражен, и цвет шерсти вместо этого был бы коричневым. У мышей желтый цвет шерсти также связан с проблемами со здоровьем, включая ожирение и диабет. [31]

Человеческий гомолог

Сигнальный белок агути (ASP) является человеческим гомологом мышиного агути . Он кодируется геном агути человека на 20 хромосоме и представляет собой белок, состоящий из 132 аминокислот. Он экспрессируется гораздо шире, чем мышиный агути , и обнаруживается в жировой ткани, поджелудочной железе, семенниках и яичниках, тогда как мышиный агути экспрессируется исключительно в меланоцитах. [6] ASP имеет 85% сходство с мышиной формой агути . [32] Поскольку эктопическая экспрессия мышиного агути приводит к развитию синдрома желтого ожирения , ожидается, что это будет характерно и для людей. [32] Синдром желтого ожирения увеличивает развитие многих хронических заболеваний, включая ожирение, сахарный диабет II типа и онкогенез. [13]

ASP имеет фармакологическую активацию, аналогичную мышиному агути , поскольку рецепторы меланокортина ингибируются посредством конкурентного антагонизма. [33] Ингибирование меланокортина с помощью ASP также может осуществляться неконкурентными методами, что расширяет диапазон его эффектов. [21] Функция ASP отличается от мышиного агути . ASP влияет на качество пигментации волос, тогда как мышиный агути контролирует распределение пигментов, определяющих цвет шерсти. [22] ASP обладает нейроэндокринными функциями, соответствующими мышиным агути , поскольку он агонизирует через нейроны AgRP в гипоталамусе и противодействует MSH в MC4R, которые снижают сигналы насыщения. AgRP действует как стимулятор аппетита и повышает аппетит, одновременно снижая метаболизм. Благодаря этим механизмам AgRP может быть связан с увеличением массы тела и ожирением как у людей, так и у мышей. [34] Чрезмерная экспрессия AgRP связана с ожирением у мужчин, в то время как определенные полиморфизмы AgRP связаны с расстройствами пищевого поведения, такими как нервная анорексия . [35] [36] Механизм, лежащий в основе гиперинсулинемии у людей, согласуется с мышиным агути , поскольку секреция инсулина усиливается за счет чувствительной к кальцию передачи сигналов в бета-клетках поджелудочной железы. [6] Механизм онкогенеза, индуцированного ASP, у человека остается неизвестным. [6]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ abc GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000101440 — Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000027596 — Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Ссылка на Human PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Квон Х.И., Бультман С.Дж., Леффлер С., Чен В.Дж., Фердон П.Дж., Пауэлл Дж.Г., Усала А.Л., Уилкисон В., Хансманн I, Войчик Р.П. (октябрь 1994 г.). «Молекулярная структура и хромосомное картирование человеческого гомолога гена агути». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 91 (21): 9760–4. Бибкод : 1994PNAS...91.9760K. дои : 10.1073/pnas.91.21.9760 . ПМК 44896 . ПМИД  7937887. 
  6. ^ abcde Wilson BD, Ollmann MM, Kang L, Stoffel M, Bell GI, Barsh GS (февраль 1995 г.). «Структура и функция ASP, человеческого гомолога гена агути мыши». Молекулярная генетика человека . 4 (2): 223–30. дои : 10.1093/hmg/4.2.223. ПМИД  7757071.
  7. ^ Сильверс В.К., Рассел Э.С. (1955). «Экспериментальный подход к действию генов локуса агути у мышей». Журнал экспериментальной зоологии . 130 (2): 199–220. дои : 10.1002/jez.1401300203.
  8. ^ Миллар С.Е., Миллер М.В., Стивенс М.Е., Барш Г.С. (октябрь 1995 г.). «Экспрессия и трансгенные исследования гена агути мышей дают представление о механизмах формирования окраски шерсти млекопитающих». Разработка . 121 (10): 3223–32. дои : 10.1242/dev.121.10.3223. ПМИД  7588057.
  9. ^ Войзи Дж., ван Даал А. (февраль 2002 г.). «Агути: от мыши к человеку, от кожи к жиру». Исследование пигментных клеток . 15 (1): 10–8. дои : 10.1034/j.1600-0749.2002.00039.x. ПМИД  11837451.
  10. ^ аб Клебиг М.Л., Уилкинсон Дж.Э., Гейслер Дж.Г., Войчик Р.П. (май 1995 г.). «Эктопическая экспрессия гена агути у трансгенных мышей вызывает ожирение, признаки диабета II типа и желтый мех». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 92 (11): 4728–32. Бибкод : 1995PNAS...92.4728K. дои : 10.1073/pnas.92.11.4728 . ПМК 41780 . ПМИД  7761391. 
  11. ^ Интернет-менделевское наследование у человека (OMIM): 600201
  12. ^ "Энтрез Джин: ASIP" .
  13. ^ abcd Бультман С.Дж., Мишо Э.Дж., Войчик Р.П. (декабрь 1992 г.). «Молекулярная характеристика локуса агути мыши». Клетка . 71 (7): 1195–204. дои : 10.1016/S0092-8674(05)80067-4. PMID  1473152. S2CID  205925106.
  14. ^ Вольф Г.Л., Робертс Д.В., Маунтджой К.Г. (ноябрь 1999 г.). «Физиологические последствия эктопической экспрессии гена агути: синдром желтой тучной мыши». Физиологическая геномика . 1 (3): 151–63. doi :10.1152/физиологгеномика.1999.1.3.151. PMID  11015573. S2CID  14773686.
  15. ^ abc Mayer TC, Fishbane JL (июнь 1972 г.). «Взаимодействие мезодермы и эктодермы в формировании паттерна пигментации агути у мышей» (PDF) . Генетика . 71 (2): 297–303. doi : 10.1093/генетика/71.2.297. ПМЦ 1212784 . ПМИД  4558326. 
  16. ^ аб Мелмед, С., изд. (2010). Гипофиз (3-е изд.). Кембридж: Массачусетс: Академическая пресса.
  17. ^ ab Милтенбергер Р.Дж., Минатт Р.Л., Уилкинсон Дж.Э., Войчик Р.П. (сентябрь 1997 г.). «Роль гена агути в синдроме желтого ожирения». Журнал питания . 127 (9): 1902–1907 гг. дои : 10.1093/jn/127.9.1902S . ПМИД  9278579.
  18. ^ Лу Д., Уиллард Д., Патель И.Р., Кадвелл С., Овертон Л., Кост Т., Лютер М., Чен В., Войчик Р.П., Уилкисон В.О. (октябрь 1994 г.). «Белок агути является антагонистом рецептора меланоцитстимулирующего гормона». Природа . 371 (6500): 799–802. Бибкод : 1994Natur.371..799L. дои : 10.1038/371799a0. PMID  7935841. S2CID  4282784.
  19. ^ аб МакНалти Дж.С., Джексон П.Дж., Томпсон Д.А., Чай Б., Ганц И., Барш Г.С., Доусон П.Е., Миллхаузер Г.Л. (2005). «Структуры сигнального белка агути». Журнал молекулярной биологии . 346 (4): 1059–1070. дои : 10.1016/j.jmb.2004.12.030. ПМИД  15701517.
  20. ^ Лу Д., Уиллард Д., Патель И.Р., Кадвелл С., Овертон Л., Кост Т., Лютер М., Чен В., Войчик Р.П., Уилкисон В.О. (октябрь 1994 г.). «Белок агути является антагонистом рецептора меланоцитстимулирующего гормона». Природа . 371 (6500): 799–802. Бибкод : 1994Natur.371..799L. дои : 10.1038/371799a0. PMID  7935841. S2CID  4282784.
  21. ^ abc Толлефсбол, Т., изд. (2012). Эпигенетика болезней человека (6-е изд.). Кембридж: Массачусетс: Академическая пресса.
  22. ^ abcdef Долиной, округ Колумбия (август 2008 г.). «Модель мышей агути: эпигенетический биосенсор для определения изменений питания и окружающей среды в эпигеноме плода». Обзоры питания . 66 Приложение 1 (1): S7-11. дои : 10.1111/j.1753-4887.2008.00056.x. ПМЦ 2822875 . ПМИД  18673496. 
  23. ^ Барш, GS (01 января 2001 г.), «Агути», в Бреннере, Сидней; Миллер, Джеффри Х. (ред.), Энциклопедия генетики , Academic Press, стр. 23, номер даты : 10.1006/rwgn.2001.0017, ISBN 9780122270802, получено 19 сентября 2019 г.
  24. ^ abcd Шпигельман Б.М., Флиер Дж.С. (ноябрь 1996 г.). «Адипогенез и ожирение: завершение общей картины». Клетка . 87 (3): 377–89. дои : 10.1016/S0092-8674(00)81359-8 . PMID  8898192. S2CID  17130318.
  25. ^ Адан Р.А., Тиешема Б., Хиллебранд Дж.Дж., ла Флер С.Э., Кас М.Дж., де Кром М. (декабрь 2006 г.). «Рецептор MC4 и контроль аппетита». Британский журнал фармакологии . 149 (7): 815–27. дои : 10.1038/sj.bjp.0706929. ПМК 2014686 . ПМИД  17043670. 
  26. ^ Джонсон П.Р., Хирш Дж. (январь 1972 г.). «Клеточность жировых отложений у шести линий мышей с генетическим ожирением» (PDF) . Журнал исследований липидов . 13 (1): 2–11. дои : 10.1016/S0022-2275(20)39428-1 . ПМИД  5059196.
  27. ^ Мусса Н.М., Клейкомб К.Дж. (сентябрь 1999 г.). «Синдром ожирения желтой мыши и механизмы ожирения, вызванного агути». Исследования ожирения . 7 (5): 506–14. дои : 10.1002/j.1550-8528.1999.tb00440.x . ПМИД  10509609.
  28. ^ Констанция М., Пикард Б., Келси Г., Рейк В. (сентябрь 1998 г.). «Механизмы импринтинга». Геномные исследования . 8 (9): 881–900. дои : 10.1101/гр.8.9.881 . ПМИД  9750189.
  29. ^ Куни Калифорния, Дэйв А.А., Вольф Г.Л. (август 2002 г.). «Материнские добавки метила у мышей влияют на эпигенетические вариации и метилирование ДНК потомства». Журнал питания . 132 (8 дополнений): 2393S–2400S. дои : 10.1093/jn/132.8.2393S . ПМИД  12163699.
  30. ^ Лопес-Кальдереро I, Санчес Чавес Э, Гарсиа-Карбонеро Р (май 2010 г.). «Путь инсулиноподобного фактора роста как мишень для терапии рака». Клиническая и трансляционная онкология . 12 (5): 326–38. дои : 10.1007/s12094-010-0514-8. PMID  20466617. S2CID  207382579.
  31. ^ «Питание и эпигеном». Learn.genetics.utah.edu . Проверено 14 ноября 2019 г.
  32. ^ ab Kwon HY, Bultman SJ, Löffler C, Chen WJ, Furdon PJ, Powell JG и др. (октябрь 1994 г.). «Молекулярная структура и хромосомное картирование человеческого гомолога гена агути». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 91 (21): 9760–4. Бибкод : 1994PNAS...91.9760K. дои : 10.1073/pnas.91.21.9760 . ПМК 44896 . ПМИД  7937887. 
  33. ^ Такеучи С (2015). Справочник по гормонам . Кембридж: Массачусетс: Академическая пресса. стр. 66–67.
  34. ^ Шаттер-младший, Грэм М., Кинси AC, Скалли С., Люти Р., Старк К.Л. (март 1997 г.). «Гипоталамическая экспрессия ART, нового гена, связанного с агути, усиливается у мутантных мышей, страдающих ожирением и диабетом». Гены и развитие . 11 (5): 593–602. дои : 10.1101/gad.11.5.593 . ПМИД  9119224.
  35. ^ Кацуки А., Сумида Ю., Габацца ЕС, Мурашима С., Танака Т., Фурута М. и др. (май 2001 г.). «Уровни белка, связанного с агути, в плазме повышаются у мужчин с ожирением». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 86 (5): 1921–4. дои : 10.1210/jcem.86.5.7458 . ПМИД  11344185.
  36. ^ Винк Т., Хинни А., ван Эльбург А.А., ван Гузен Ш., Сандкуйл Л.А., Синке Р.Дж. и др. (май 2001 г.). «Связь между полиморфизмом гена белка, связанного с агути, и нервной анорексией». Молекулярная психиатрия . 6 (3): 325–8. дои : 10.1038/sj.mp.4000854 . PMID  11326303. S2CID  6755288.

дальнейшее чтение

Внешние ссылки

Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США , который находится в свободном доступе .