stringtranslate.com

Адренокортикотропный гормон

производные проопиомеланокортина

Адренокортикотропный гормон ( АКТГ ; также адренокортикотропин , кортикотропин ) — полипептидный тропный гормон, вырабатываемый и секретируемый передней долей гипофиза . [1] Он также используется в качестве лекарственного и диагностического средства . АКТГ является важным компонентом гипоталамо -гипофизарно-надпочечниковой оси и часто вырабатывается в ответ на биологический стресс (вместе со своим предшественником кортикотропин-рилизинг-гормоном из гипоталамуса ). Его основными эффектами являются повышенная продукция и высвобождение кортизола и андрогенов пучковой и сетчатой ​​зонами соответственно. АКТГ также связан с циркадным ритмом у многих организмов. [2]

Дефицит АКТГ является показателем вторичной надпочечниковой недостаточности (подавленной продукции АКТГ из-за нарушения функции гипофиза или гипоталамуса , ср. гипопитуитаризм ) или третичной надпочечниковой недостаточности (заболевание гипоталамуса, сопровождающееся снижением высвобождения кортиколиберина (КРГ) ). И наоборот, хронически повышенные уровни АКТГ возникают при первичной надпочечниковой недостаточности (например, болезнь Аддисона ), когда надпочечники хронически не вырабатывают кортизол . При болезни Кушинга опухоль гипофиза приводит к избыточной продукции АКТГ, что стимулирует кору надпочечников к выработке высоких уровней кортизола.

Производство и регулирование

POMC , ACTH и β-липотропин секретируются из кортикотропных клеток в передней доле (или аденогипофизе ) гипофиза в ответ на гормон кортиколиберин (CRH), выделяемый гипоталамусом . [ 3] Пре-проопиомеланокортин ( Pre-POMC ) является предшественником POMC, его расщепление образует POMC. [4] ACTH, с другой стороны, производится из расщепления POMC. Удаление сигнального пептида во время трансляции производит полипептид POMC из 241 аминокислоты , который подвергается серии посттрансляционных модификаций, таких как фосфорилирование и гликозилирование, прежде чем он протеолитически расщепляется эндопептидазами с образованием различных полипептидных фрагментов с различной физиологической активностью. Эти фрагменты включают: [5]

Для регуляции секреции АКТГ многие вещества, секретируемые в этой оси, проявляют медленную/промежуточную и быструю активность обратной связи. Глюкокортикоиды, секретируемые корой надпочечников, работают над ингибированием секреции CRH гипоталамусом, что в свою очередь снижает секрецию АКТГ передней долей гипофиза. Глюкокортикоиды также могут ингибировать скорость транскрипции гена POMC и синтеза пептидов. Последнее является примером медленной обратной связи, которая работает в течение порядка часов или дней, тогда как первое работает в течение порядка минут.

Сообщается, что период полураспада АКТГ в крови человека составляет от десяти до 30 минут. [6] [7] [8]

Структура

АКТГ состоит из 39 аминокислот , первые 13 из которых (считая от N-конца) могут расщепляться с образованием α-меланоцит-стимулирующего гормона (α-МСГ) (эта распространенная структура отвечает за чрезмерно загорелую кожу при болезни Аддисона). Через короткий промежуток времени АКТГ расщепляется на α- меланоцит-стимулирующий гормон (α-МСГ) и CLIP, пептид с неизвестной активностью у людей.

В организме человека общая масса АКТГ составляет 4540 атомных единиц массы (Да). [9]

Функция

АКТГ стимулирует секрецию глюкокортикоидных стероидных гормонов из клеток коры надпочечников, особенно в пучковой зоне надпочечников. АКТГ действует путем связывания с рецепторами АКТГ на клеточной поверхности , которые расположены в основном на адренокортикальных клетках коры надпочечников . Рецептор АКТГ представляет собой семимембранный рецептор, сопряженный с G-белком . [10] При связывании лиганда рецептор претерпевает конформационные изменения, которые стимулируют фермент аденилатциклазу , что приводит к увеличению внутриклеточного цАМФ [11] и последующей активации протеинкиназы А.

АКТГ влияет на секрецию стероидных гормонов как быстрыми краткосрочными механизмами, которые происходят в течение нескольких минут, так и более медленными долгосрочными действиями. Быстрые действия АКТГ включают стимуляцию доставки холестерина в митохондрии, где находится фермент P450scc . P450scc катализирует первый этап стероидогенеза, который заключается в расщеплении боковой цепи холестерина. АКТГ также стимулирует захват липопротеинов в корковые клетки. Это увеличивает биодоступность холестерина в клетках коры надпочечников.

Долгосрочное действие АКТГ включает стимуляцию транскрипции генов, кодирующих стероидогенные ферменты, особенно P450scc, стероидную 11β-гидроксилазу и связанные с ними белки переноса электронов. [11] Этот эффект наблюдается в течение нескольких часов. [11]

В дополнение к стероидогенным ферментам, АКТГ также усиливает транскрипцию митохондриальных генов, которые кодируют субъединицы митохондриальных систем окислительного фосфорилирования. [12] Эти действия, вероятно, необходимы для обеспечения возросших энергетических потребностей адренокортикальных клеток, стимулируемых АКТГ. [12]

Референтные диапазоны для анализов крови , показывающие адренокортикотропный гормон (зеленый слева) среди гормонов с наименьшей концентрацией в крови

Рецепторы АКТГ вне надпочечников

Как указано выше, АКТГ является продуктом расщепления прогормона, проопиомеланокортина (ПОМК), который также производит другие гормоны, включая α-МСГ , который стимулирует выработку меланина . Семейство родственных рецепторов опосредует действие этих гормонов, MCR, или семейство рецепторов меланокортина . Они в основном не связаны с гипофизарно - надпочечниковой осью. MC2R является рецептором АКТГ . [13]

Хотя он играет важную роль в регуляции надпочечников, он также экспрессируется в других частях тела, в частности в остеобластах , которые отвечают за создание новой кости, непрерывный и строго регулируемый процесс в телах позвоночных, дышащих воздухом. [14] Функциональная экспрессия MC2R на остеобластах была обнаружена Исалесом и др. в 2005 году. [15] С тех пор было продемонстрировано, что реакция клеток, формирующих кость, на АКТГ включает выработку VEGF , как это происходит в надпочечниках. Эта реакция может быть важна для поддержания выживания остеобластов при некоторых условиях. [16] Если это физиологически важно, оно, вероятно, функционирует в условиях с кратковременной или прерывистой сигнализацией АКТГ, поскольку при постоянном воздействии АКТГ на остеобласты эффект терялся в течение нескольких часов.

История

Работая над своей диссертацией, Эвелин М. Андерсон совместно с Джеймсом Бертрамом Коллипом и Дэвидом Лэндсборо Томсоном открыла АКТГ и в статье, опубликованной в 1933 году, объяснила его функцию в организме. [17] [18]

Активная синтетическая форма АКТГ, состоящая из первых 23 аминокислот нативного АКТГ, была впервые получена Клаусом Хофманном в Университете Питтсбурга . [19]

Сопутствующие состояния

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Morton IK, Hall JM (6 декабря 2012 г.). Краткий словарь фармакологических средств: свойства и синонимы. Springer Science & Business Media. стр. 84–. ISBN 978-94-011-4439-1.
  2. ^ Dibner C, Schibler U, Albrecht U (2010). "The infantian circadian timestoring system: organization and cooperation of central and periferical clocks" (PDF) . Annual Review of Physiology . 72 : 517–49. doi :10.1146/annurev-physiol-021909-135821. PMID  20148687. Архивировано (PDF) из оригинала 4 апреля 2023 г. . Получено 28 июня 2019 г. .
  3. ^ "Адренокортикотропный гормон (АКТГ)". vivo.colostate.edu . Архивировано из оригинала 22 мая 2023 г. Получено 15 октября 2008 г.
  4. ^ Чэнь, Сюаньюй (11 февраля 2024 г.). «Анализ метилирования и экспрессии гена POMC у пациентов с шизофренией». Международный журнал нейробиологии развития . 84 (3). Wiley: 208–216. doi : 10.1002/jdn.10319 . PMID  38343101.
  5. ^ "Pro-opiomelocortin precursor". UniProt . Архивировано из оригинала 16 июля 2024 г. Получено 8 апреля 2013 г.
  6. ^ Yalow RS, Glick SM, Roth J, Berson SA (ноябрь 1964 г.). «Радиоиммунный анализ АКТГ человеческой плазмы». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 24 (11): 1219–25. doi :10.1210/jcem-24-11-1219. PMID  14230021.
  7. ^ Patel K (1993). "Stability of Adrenocorticotropic Hormone (ACTH) and Pathways of Deamidation of Asparaginyl Residue in Hexapeptide Segments". Stability and Characterization of Protein and Peptide Drugs . Pharmaceutical Biotechnology. Vol. 5. pp. 201–20. doi :10.1007/978-1-4899-1236-7_6. ISBN 978-1-4899-1238-1. PMID  8019694.
  8. ^ Veldhuis JD, Iranmanesh A, Naftolowitz D, Tatham N, Cassidy F, Carroll BJ (ноябрь 2001 г.). «Динамика секреции кортикотропина у людей при низкой обратной связи глюкокортикоидов». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 86 (11): 5554–63. doi : 10.1210/jcem.86.11.8046 . PMID  11701735.
  9. ^ ПРООПИОМЕЛАНОКОРТИН; NCBI → POMC Архивировано 16 июля 2024 г. на Wayback Machine Получено 28 сентября 2009 г.
  10. ^ Raikhinstein M, Zohar M, Hanukoglu I (февраль 1994). "cDNA cloning and sequence analysis of the bovine adrenocorticotropic hormone (ACTH) receptor". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research . 1220 (3): 329–32. doi :10.1016/0167-4889(94)90157-0. PMID  8305507. Архивировано из оригинала 13 сентября 2017 г. Получено 28 июня 2019 г.
  11. ^ abc Hanukoglu I, Feuchtwanger R, Hanukoglu A (ноябрь 1990 г.). "Механизм индукции кортикотропином и цАМФ митохондриальных ферментов системы цитохрома P450 в клетках коры надпочечников" (PDF) . The Journal of Biological Chemistry . 265 (33): 20602–8. doi : 10.1016/S0021-9258(17)30545-8 . PMID  2173715. Архивировано (PDF) из оригинала 16 сентября 2012 г. . Получено 24 июля 2012 г. .
  12. ^ ab Raikhinstein M, Hanukoglu I (ноябрь 1993 г.). «РНК, кодируемые митохондриальным геномом: дифференциальная регуляция кортикотропином в клетках коры надпочечников коров». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 90 (22): 10509–13. Bibcode : 1993PNAS...9010509R. doi : 10.1073 /pnas.90.22.10509 . PMC 47806. PMID  7504267. 
  13. ^ Slominski A, Tobin DJ, Shibahara S, Wortsman J (2004). «Пигментация меланина в коже млекопитающих и ее гормональная регуляция». Physiological Reviews . 84 (4): 1155–1228. doi :10.1152/physrev.00044.2003. PMID  15383650.
  14. ^ Isales CM, Zaidi M, Blair HC (март 2010 г.). «АКТГ — новый регулятор костной массы». Annals of the New York Academy of Sciences . 1192 (1): 110–6. Bibcode : 2010NYASA1192..110I. doi : 10.1111/j.1749-6632.2009.05231.x. PMID  20392225. S2CID  24378203.
  15. ^ Zhong Q, Sridhar S, Ruan L, Ding KH, Xie D, Insogna K и др. (май 2005 г.). «Множественные рецепторы меланокортина экспрессируются в костных клетках». Bone . 36 (5): 820–31. doi :10.1016/j.bone.2005.01.020. PMID  15804492.
  16. ^ Zaidi M, Sun L, Robinson LJ, Tourkova IL, Liu L, Wang Y и др. (май 2010 г.). «АКТГ защищает от остеонекроза костей, вызванного глюкокортикоидами». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 107 (19): 8782–7. Bibcode : 2010PNAS..107.8782Z. doi : 10.1073/pnas.0912176107 . PMC 2889316. PMID  20421485 . 
  17. ^ Джонстон Р. (2003). «Шестидесятилетняя эволюция биохимии в Университете Макгилла» (PDF) . Scientia Canadensis . 27 : 27–84. doi : 10.7202/800458ar . PMID  16116702. Архивировано (PDF) из оригинала 17 ноября 2015 г. . Получено 16 ноября 2015 г. .
  18. ^ Collip JB, Anderson E, Thomson DL (12 августа 1933 г.). «Адренотропный гормон передней доли гипофиза». Lancet . 222 (5737): 347–348. doi :10.1016/S0140-6736(00)44463-6.
  19. ^ "Simulated ACTH". Время . 12 декабря 1960. Архивировано из оригинала 6 сентября 2009.

Внешние ссылки