stringtranslate.com

Адреномедуллин

Адреномедуллин ( АДМ или АМ ) — это сосудорасширяющий пептидный гормон неопределенного значения для здоровья и болезней человека. Он был первоначально выделен в 1993 году из феохромоцитомы , опухоли мозгового вещества надпочечника : отсюда и название. [5]

У людей ADM кодируется геном ADM . ADM — это пептид, экспрессируемый всеми тканями и обнаруживаемый в кровообращении. Похожий пептид под названием адреомедуллин2 был обнаружен у крыс в 2004 году и обладает схожей функцией. [6]

Функция

Адреномедуллин может функционировать как гормон в регуляции кровообращения, поскольку он находится в крови в значительной концентрации. Первоначально он был идентифицирован как вазодилататор , и некоторые утверждали, что это самый мощный эндогенный вазодилататорный пептид , обнаруженный в организме. Различия во мнениях относительно способности АМ расслаблять сосудистый тонус могут возникать из-за различий в используемой модельной системе. [7]

Пептид

Адреномедуллин состоит из 52 аминокислот, имеет 1 внутримолекулярную дисульфидную связь и демонстрирует небольшую гомологию с пептидом, связанным с геном кальцитонина (CGRP). Предшественник, называемый препроадреномедуллином, состоит из 185 аминокислот и может расщепляться плазменным калликреином на участках Lys-Arg и Arg-Arg. [8] С помощью анализа РНК-блоттинга было обнаружено, что мРНК человеческого адреномедуллина экспрессируется во всех тканях и наиболее сильно экспрессируется в плаценте, жировых клетках, легких, панкреатических островках, гладких мышцах и коже. [9]

Ген AM человека локализован в одном локусе на хромосоме 11 с 4 экзонами и 3 интронами. Ген AM изначально кодирует пептид-предшественник из 185 аминокислот, который может быть дифференциально вырезан с образованием ряда пептидов, включая неактивный AM из 53 аминокислот, e PAMP, адренотензин и AM95-146. Зрелый человеческий AM активируется с образованием кольца из 52 аминокислот и 6 аминокислот, которое имеет умеренное структурное сходство с семейством регуляторных пептидов кальцитонина (кальцитонин, CGRP и амилин). Циркулирующий AM состоит как из амидированной активной формы (15%), так и из гликированной неактивной формы (85%). Он имеет период полураспада в плазме 22 мин, среднюю скорость клиренса 27,4 мл/кг/мин и кажущийся объем распределения 880 ± 150 мл/кг. [10]

Рецепторы

Адреномедуллин (AM) оказывает свое действие посредством комбинаций рецептора, подобного рецептору кальцитонина ( CALCRL ) или CLR; и либо ( Рецепторный белок, модифицирующий активность ) 2 ( RAMP2 ) или RAMP3 (известные как рецепторы AM1 и AM2 соответственно). Оба трансдуцируют связывание гормона с внутриклеточной сигнализацией через каскады вторичных мессенджеров. Рецептор AM2 имеет низкое сродство к CGRP, но это не имеет физиологического значения. В отличие от классического представления о рецепторной сигнализации «один лиганд — один рецептор», для AM требуется взаимодействие как CALCRL, так и RAMP на мембране, чтобы AM опосредовал свое действие: ни один из них не может связывать гормон (и, следовательно, транслировать сигнал) в одиночку. Стимуляция AM его рецептора увеличивает выработку как циклического АМФ (цАМФ), так и оксида азота. [11] [12]

До открытия RAMP и идентификации гетеромерных рецепторов для семейства пептидов кальцитонина был идентифицирован один рецептор адреномедуллина, связанный с G-белком [13] , но более поздние отчеты поставили под сомнение его важность в основных эффектах адреномедуллина. В более поздних исследованиях роли рецепторов AM1 и AM2 были выяснены с помощью исследований на генетически модифицированных мышах. Нокаут адреномедуллина является эмбриональным летальным фенотипом и умирает в середине беременности от состояния, известного как водянка плода. Мышь CALCRL или CLR KO воспроизводит тот же фенотип, поскольку у нее отсутствуют как рецепторы AM1, так и AM2 (попутно подтверждая отсутствие физиологической значимости для более раннего рецептора AM с одним белком, открытого Капасом). Мыши RAMP2 KO также воспроизводят тот же фенотип, показывая, что основные физиологические эффекты AM трансдуцируются рецептором AM1. Даже гетерозиготные мыши RAMP 2 имеют нарушенную физиологию с необычными дефектами костей и молочных желез и очень аберрантной эндокринологией, что приводит к плохой фертильности и проблемам с лактацией. [14] Что очень удивительно, так это то, что эффект делеции RAMP3 не имеет пагубных последствий и, по-видимому, дает преимущества из-за более высокой, чем обычно, массы костей и снижения набора веса в пожилом возрасте. [15]

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000148926 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000030790 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Kitamura K, Kato J, Kawamoto M, Tanaka M, Chino N, Kangawa K, Eto T (март 1998). «Промежуточная форма глицин-расширенного адреномедуллина является основной циркулирующей молекулярной формой в плазме человека». Biochem. Biophys. Res. Commun . 244 (2): 551–5. doi :10.1006/bbrc.1998.8310. PMID  9514956.
  6. ^ Фудзисава Ю., Нагай Ю., Миятаке А., Такей Ю., Миура К., Сёкодзи Т., Нисияма А., Кимура С., Абэ Ю. (август 2004 г.). «Почечные эффекты нового члена семейства адреномедуллина, адреномедуллина-2, у крыс». Евро. Дж. Фармакол . 497 (1): 75–80. дои : 10.1016/j.ejphar.2004.06.039. ПМИД  15321737.
  7. ^ Хамид СА, Бакстер GF (февраль 2005 г.). «Адреномедуллин: регулятор системного и сердечного гомеостаза при остром инфаркте миокарда». Pharmacol. Ther . 105 (2): 95–112. doi :10.1016/j.pharmthera.2004.08.012. PMID  15670621.
  8. ^ Вервей, Ник; Махмуд, Хасан; Лич, Ирен Матео; де Бур, Рудольф А.; Брауэрс, Фрэнк П.; Ю, Хунцзюань; Ассельбергс, Фолкерт В.; Удар, Иоахим; Баккер, Стефан Дж.Л.; Гансеворт, Рон Т.; Манро, Патрисия Б.; Хилледж, Ханс Л.; ван Вельдхуизен, Дирк Дж.; ван Гилст, Вик Х.; Силье, Герман Х.В.; ван дер Харст, Пим (2013). «Общегеномное исследование ассоциаций уровней среднерегионального проадреномедуллина и С-концевого проэндотелина-1 в плазме». Гипертония . 61 (3). Ovid Technologies (Wolters Kluwer Health): 602–608. doi : 10.1161/hypertensionaha.111.203117 . ISSN  0194-911X. PMID  23381795.
  9. ^ "Entrez Gene: Адреномедуллин".
  10. ^ Meeran K, O'Shea D, Upton PD, Small CJ, Ghatei MA, Byfield PH, Bloom SR (январь 1997 г.). «Циркулирующий адреномедуллин не регулирует системное артериальное давление, но повышает плазменный пролактин после внутривенной инфузии у людей: фармакокинетическое исследование». J. Clin. Endocrinol. Metab . 82 (1): 95–100. doi : 10.1210/jcem.82.1.3656 . PMID  8989240.
  11. ^ McLatchie LM, Fraser NJ, Main MJ, Wise A, Brown J, Thompson N, Solari R, Lee MG, Foord SM (май 1998). "RAMP регулируют транспорт и лигандную специфичность рецептора, подобного кальцитониновому рецептору". Nature . 393 (6683): ​​333–9. Bibcode :1998Natur.393..333M. doi :10.1038/30666. PMID  9620797. S2CID  4364526.
  12. ^ Hay DL, Poyner DR, Sexton PM (январь 2006 г.). «GPCR modulation by RAMPs». Pharmacol. Ther . 109 (1–2): 173–97. doi :10.1016/j.pharmthera.2005.06.015. PMID  16111761.
  13. ^ Kapas S, Catt KJ, Clark AJ (октябрь 1995 г.). «Клонирование и экспрессия кДНК, кодирующей рецептор адреномедуллина крысы». J. Biol. Chem . 270 (43): 25344–7. doi : 10.1074/jbc.270.43.25344 . PMID  7592696.
  14. ^ Kadmiel M, Fritz-Six K, Pacharne S, Richards GO, Li M, Skerry TM, Caron KM (июль 2011 г.). "Ресурс исследований: Гаплонедостаточность рецепторного модифицирующего белка-2 (RAMP2) вызывает снижение фертильности, гиперпролактинемию, скелетные аномалии и эндокринную дисфункцию у мышей". Mol. Endocrinol . 25 (7): 1244–53. doi :10.1210/me.2010-0400. PMC 3125095 . PMID  21566080. 
  15. ^ Dackor R, Fritz-Six K, Smithies O, Caron K (июнь 2007 г.). «Рецепторные белки 2 и 3, изменяющие активность, имеют различные физиологические функции от эмбриогенеза до старости». J. Biol. Chem . 282 (25): 18094–9. doi : 10.1074/jbc.M703544200 . PMID  17470425.

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки

В данной статье использован текст из Национальной медицинской библиотеки США , являющийся общественным достоянием .