stringtranslate.com

Азацитидин

Азацитидин , продаваемый под торговой маркой Vidaza , среди прочих, является лекарственным средством, используемым для лечения миелодиспластического синдрома , миелоидного лейкоза , [5] [6] и ювенильного миеломоноцитарного лейкоза . [4] [9] Это химический аналог цитидина , нуклеозида в ДНК и РНК . [ необходима медицинская цитата ] Азацитидин и его дезоксипроизводное, децитабин (также известный как 5-аза-2′-дезоксицитидин) были впервые синтезированы в Чехословакии как потенциальные химиотерапевтические агенты для лечения рака. [10]

Наиболее распространенными побочными реакциями у детей с ювенильным миеломоноцитарным лейкозом являются лихорадка, сыпь, инфекции верхних дыхательных путей и анемия. [9]

Медицинское применение

Азацитидин показан для лечения миелодиспластического синдрома , [4] для чего он получил одобрение Управления по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) 19 мая 2004 года. [11] [4] [12] В двух рандомизированных контролируемых исследованиях, сравнивающих азацитидин с поддерживающей терапией, у 16% пациентов с миелодиспластическим синдромом, которые были рандомизированы для получения азацитидина, наблюдалась полная или частичная нормализация количества клеток крови и морфологии костного мозга по сравнению с никем из тех, кто получал поддерживающую терапию, и около двух третей пациентов, которым требовалось переливание крови, больше не нуждались в нем после получения азацитидина. [13]

Азацитидин также показан для лечения миелоидного лейкоза [5] [6] [14] и ювенильного миеломоноцитарного лейкоза. [4] [9] Комбинация азацитидина и венетоклакса также одобрена для лечения ОМЛ. [15]

Механизм действия

Азацитидин является химическим аналогом нуклеозида цитидина , который присутствует в ДНК и РНК . Считается, что он обладает противоопухолевой активностью посредством двух механизмов — в низких дозах, путем ингибирования ДНК-метилтрансферазы, вызывая гипометилирование ДНК, [16] и в высоких дозах, путем его прямой цитотоксичности по отношению к аномальным гемопоэтическим клеткам в костном мозге через его включение в ДНК и РНК, что приводит к гибели клеток. Азацитидин является рибонуклеозидом, поэтому он включается в РНК в большей степени, чем в ДНК. Напротив, децитабин (5-аза-2'-дезоксицитидин) является дезоксирибонуклеозидом, поэтому он может включаться только в ДНК. Включение азацитидина в РНК приводит к разборке полирибосом, дефектному метилированию и акцепторной функции транспортной РНК и ингибированию продукции белков. Его включение в ДНК приводит к ковалентному связыванию с ДНК-метилтрансферазами, что предотвращает синтез ДНК и впоследствии приводит к цитотоксичности. Он показал свою эффективность против вируса иммунодефицита человека in vitro [17] и человеческого Т-лимфотропного вируса . [18]

Ингибирование метилирования

После того, как азануклеозиды, такие как азацитидин, метаболизируются в 5-аза-2′-дезоксицитидин-трифосфат (он же децитабин-трифосфат), они могут быть включены в ДНК, а азацитозин может быть заменен на цитозин. Азацитозин-гуаниндинуклеотиды распознаются как субстрат ДНК-метилтрансферазами, которые катализируют реакцию метилирования с помощью нуклеофильной атаки. Это приводит к ковалентной связи между атомом углерода-6 цитозинового кольца и ферментом. Связь обычно разрешается путем бета-элиминирования через атом углерода-5, но эта последняя реакция не происходит с азацитозином, потому что его углерод-5 заменен азотом, оставляя фермент ковалентно связанным с ДНК и блокируя его функцию ДНК-метилтрансферазы. Кроме того, ковалентная белковая аддукция также нарушает функциональность ДНК и запускает сигнализацию повреждения ДНК, что приводит к деградации захваченных ДНК-метилтрансфераз. В результате метки метилирования теряются во время репликации ДНК. [19] [20]

Токсичность

Азацитидин вызывает анемию (низкий уровень эритроцитов), нейтропению (низкий уровень лейкоцитов) и тромбоцитопению (низкий уровень тромбоцитов), и пациентам следует часто контролировать общий анализ крови, по крайней мере перед каждым циклом дозирования. Дозу, возможно, придется корректировать на основе показателей надира и гематологического ответа. [4]

Он также может быть гепатотоксичным у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, а у пациентов с обширными опухолями печени из-за метастатического заболевания развивалась прогрессирующая печеночная кома и смерть во время лечения азацитидином, особенно когда уровень альбумина у них был ниже 30 г/л. Он противопоказан пациентам с запущенными злокачественными опухолями печени. [4]

Почечная токсичность, варьирующаяся от повышенного уровня сывороточного креатинина до почечной недостаточности и смерти, была зарегистрирована у пациентов, получавших внутривенное введение азацитидина в сочетании с другими химиотерапевтическими средствами для лечения заболеваний, отличных от миелодиспластического синдрома. Почечный канальцевый ацидоз развился у пяти пациентов с хроническим миелоидным лейкозом (неодобренное применение), получавших лечение азацитидином и этопозидом , и у пациентов с почечной недостаточностью может быть повышен риск почечной токсичности. Азацитидин и его метаболиты в основном выводятся почками, поэтому у пациентов с хроническим заболеванием почек следует тщательно контролировать другие побочные эффекты, поскольку их уровни азацитидина могут постепенно увеличиваться. [4]

На основании исследований на животных и механизма действия азацитидин может вызывать серьезные повреждения плода. Сексуально активные женщины с репродуктивным потенциалом должны использовать контрацепцию во время приема азацитидина и в течение одной недели после последней дозы, а сексуально активные мужчины с партнершами-женщинами с репродуктивным потенциалом должны использовать контрацепцию во время лечения и в течение трех месяцев после последней дозы. [4]

Исследование, проведенное для оценки немедленных и долгосрочных эффектов однодневного воздействия азацитидина (5-AzaC) на нейроповеденческие отклонения у мышей, показало, что ингибирование метилирования ДНК обработкой 5-AzaC вызывает нейродегенерацию и нарушает активацию внеклеточной сигнально-регулируемой киназы (ERK1/2) и регулируемую активностью экспрессию белка, ассоциированного с цитоскелетом (Arc), у новорожденных мышей и вызывает поведенческие отклонения у взрослых мышей, поскольку механизмы, опосредованные метилированием ДНК, по-видимому, необходимы для правильного созревания синаптических цепей во время развития, а нарушение этого процесса 5-AzaC может привести к аномальной когнитивной функции. [21]

Азацитидин также может вызывать тошноту, рвоту, лихорадку, диарею, покраснение в месте инъекции, запор, синяки, петехии, озноб, слабость, аномально низкий уровень калия в крови и множество других побочных эффектов, некоторые из которых могут быть серьезными или даже смертельными. [4]

История

Эффективность азацитидина для лечения ювенильного миеломоноцитарного лейкоза оценивалась в AZA-JMML-001 (NCT02447666), международном многоцентровом открытом исследовании для оценки фармакокинетики, фармакодинамики, безопасности и активности азацитидина перед трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток у 18 детей с ювенильным миеломоноцитарным лейкозом. [9]

Исследовать

Азацитидин может быть использован in vitro для удаления метильных групп из ДНК . Это может ослабить эффекты механизмов подавления генов, которые происходят до метилирования. Считается, что определенные метилирования обеспечивают ДНК в состоянии подавления, и поэтому деметилирование может снизить стабильность сигналов подавления и обеспечить относительную активацию генов. [22]

Азацитидин вызывает регрессию опухоли на ксенотрансплантатах глиомы, мутантной по изоцитратдегидрогеназе-1, у мышей. [23]

В исследованиях 5-азацитидин обычно используется для стимулирования кардиомиоцитарной дифференциации взрослых стволовых клеток. Однако было высказано предположение, что этот препарат имеет скомпрометированную эффективность в качестве сердечного фактора дифференциации, поскольку он способствует трансдифференциации сердечных клеток в скелетные миоциты. [24]

Азацитидин также обладает противовирусным действием в исследованиях на животных, а также противораковым действием, но не был протестирован для клинического применения. [25] [26]

Ссылки

  1. ^ "Использование Азацитидина (Видаза) во время беременности". Drugs.com . 5 мая 2020 . Получено 12 августа 2020 .
  2. ^ "Рецептурные лекарства: регистрация новых дженериков и биоаналогичных лекарств, 2017". Therapeutic Goods Administration (TGA) . 21 июня 2022 г. Получено 30 марта 2024 г.
  3. ^ "Основные моменты в области продуктов для здоровья 2021: Приложения к продуктам, одобренным в 2021 году". Министерство здравоохранения Канады . 3 августа 2022 г. Получено 25 марта 2024 г.
  4. ^ abcdefghij "Видаза-азацитидин инъекция, порошок, лиофилизированный, для раствора". DailyMed . 2 марта 2020 г. Получено 27 сентября 2020 г.
  5. ^ abc "Onureg- azacitidine tablet, film coated". DailyMed . 20 мая 2021 г. Получено 24 мая 2022 г.
  6. ^ abc "Onureg EPAR". Европейское агентство по лекарственным средствам . 20 апреля 2021 г. Получено 6 сентября 2021 г.
  7. ^ "Информация о продукте Онурег". Единый реестр лекарственных средств . Получено 3 марта 2023 г.
  8. ^ Валлеран А.Х., Деглин Дж.Х. (2009). Руководство по лекарствам Дэвиса для медсестер . Филадельфия: Компания FA Davis. стр. 204–206. ISBN 978-0-8036-1912-8.
  9. ^ abcd "FDA одобряет азацитидин". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США . 20 мая 2022 г. Получено 24 мая 2022 г. Общественное достояниеВ данной статье использован текст из этого источника, находящегося в общественном достоянии .
  10. ^ Cihák A (1974). «Биологические эффекты 5-азацитидина у эукариот». Онкология . 30 (5): 405–22. doi :10.1159/000224981. PMID  4142650.
  11. ^ "Пакет одобрения препарата: Видаза (Азацитидин) NDA #050794". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) . 14 июля 2004 г. Получено 26 сентября 2020 г.
  12. ^ "Оранжевая книга: одобренные лекарственные препараты с оценками терапевтической эквивалентности". fda.gov . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) . Получено 20 мая 2016 г. .
  13. ^ Каминскас Э., Фаррелл А.Т., Ван Ю.К., Шридхара Р., Паздур Р. (март 2005 г.). «Обзор одобрения препарата FDA: азацитидин (5-азацитидин, Видаза) для инъекционной суспензии». Онколог . 10 (3): 176–82. doi :10.1634/theoncologist.10-3-176. PMID  15793220. S2CID  11375964.
  14. ^ Molica M, Mazzone C, Niscola P, Carmosino I, Di Veroli A, De Gregoris C и др. (октябрь 2022 г.). «Идентификация прогностических факторов общей выживаемости и ответа во время лечения гипометилированием у пациентов с острым миелоидным лейкозом очень пожилого возраста (≥75 лет): многоцентровый реальный жизненный опыт». Cancers . 14 (19): 4897. doi : 10.3390/cancers14194897 . PMC 9564161 . PMID  36230820. 
  15. ^ DiNardo CD, Jonas BA, Pullarkat V, Thirman MJ, Garcia JS, Wei AH и др. (август 2020 г.). «Азацитидин и венетоклакс при ранее нелеченном остром миелоидном лейкозе». The New England Journal of Medicine . 383 (7): 617–629. doi : 10.1056/NEJMoa2012971 . PMID  32786187. S2CID  221121486.
  16. ^ Martens UM, ред. (2010). "11 5-Azacytidine/Azacitidine". Малые молекулы в онкологии . Последние результаты в исследованиях рака. Том 184. Гейдельберг: Springer. стр. 159–170. doi :10.1007/978-3-642-01222-8. ISBN 978-3-642-01222-8.
  17. ^ Dapp MJ, Clouser CL, Patterson S, Mansky LM (ноябрь 2009 г.). «5-Азацитидин может вызывать летальный мутагенез вируса иммунодефицита человека типа 1». Журнал вирусологии . 83 (22): 11950–8. doi :10.1128/JVI.01406-09. PMC 2772699. PMID  19726509 . 
  18. ^ Diamantopoulos PT, Michael M, Benopoulou O, Bazanis E, Tzeletas G, Meletis J, Vayopoulos G, Viniou NA (январь 2012 г.). «Антиретровирусная активность 5-азацитидина во время лечения миелодиспластического синдрома с аутоиммунными проявлениями, положительного на HTLV-1». Virology Journal . 9 : 1. doi : 10.1186/1743-422X-9-1 . PMC 3305386. PMID  22214262 . 
  19. ^ Штреземанн С, Лико Ф (июль 2008 г.). «Способы действия ингибиторов ДНК-метилтрансферазы азацитидина и децитабина». International Journal of Cancer . 123 (1): 8–13. doi : 10.1002/ijc.23607 . PMID  18425818. S2CID  14125490.
  20. ^ Navada SC, Steinmann J, Lübbert M, Silverman LR (январь 2014 г.). «Клиническая разработка деметилирующих агентов в гематологии». Журнал клинических исследований . 124 (1): 40–6. doi :10.1172/JCI69739. PMC 3871232. PMID  24382388 . 
  21. ^ Subbanna S, Nagre NN, Shivakumar M, Basavarajappa BS (декабрь 2016 г.). «Один день воздействия 5-азацитидина во время развития вызывает нейродегенерацию у новорожденных мышей и нейроповеденческие дефициты у взрослых мышей». Physiology & Behavior . 167 : 16–27. doi :10.1016/j.physbeh.2016.08.036. PMC 5159185. PMID  27594097 . 
  22. ^ Whitelaw E, Garrick D (2005). "Глава 7: Эпигеном". В Ruvinsky A, Marshall Graves JA (ред.). Mammalian Genomics . Уоллингфорд, Великобритания: CABI Publishing. ISBN 0-85199-910-7.
  23. ^ Бородовский А, Салмаси В, Туркан С, Фабиус АВ, Байя ГС, Эберхарт КГ и др. (октябрь 2013 г.). «5-азацитидин снижает метилирование, способствует дифференциации и вызывает регрессию опухоли в полученном от пациента ксенотрансплантате мутантной глиомы IDH1». Oncotarget . 4 (10): 1737–47. doi :10.18632/oncotarget.1408. PMC 3858560 . PMID  24077805. 
  24. ^ Kaur K, Yang J, Eisenberg CA, Eisenberg LM (октябрь 2014 г.). «5-азацитидин способствует трансдифференцировке сердечных клеток в скелетные миоциты». Клеточное перепрограммирование . 16 (5): 324–30. doi :10.1089/cell.2014.0021. PMID  25090621.
  25. ^ Ван X, Цзоу П., У Ф., Лу Л., Цзян С. (декабрь 2017 г.). «Разработка низкомолекулярных вирусных ингибиторов, нацеленных на различные стадии жизненного цикла появляющихся и повторно появляющихся вирусов». Frontiers of Medicine . 11 (4): 449–461. doi : 10.1007/s11684-017-0589-5 . PMC 7089273. PMID  29170916 . 
  26. ^ Ianevski A, Zusinaite E, Kuivanen S, Strand M, Lysvand H, Teppor M и др. (июнь 2018 г.). «Новые виды активности безопасных для человека противовирусных средств широкого спектра действия». Antiviral Research . 154 : 174–182. doi : 10.1016/j.antiviral.2018.04.016. hdl : 10138/301108 . PMC 7113852. PMID  29698664 . 

Внешние ссылки