stringtranslate.com

Азотный иприт

HN1 ( бис(2-хлорэтил)этиламин )
HN2 ( бис(2-хлорэтил)метиламин , мустин)
HN3 ( трис(2-хлорэтил)амин )

Азотистые иприты ( НМ ) представляют собой цитотоксические органические соединения с бис(2-хлорэтил)амино((ClC 2 H 4 ) 2 NR) функциональной группой. [1] Хотя первоначально они производились как боевые отравляющие вещества, [2] [3] они были первыми химиотерапевтическими средствами для лечения рака. [4] Азотистые иприты являются неспецифическими агентами, алкилирующими ДНК .

Имя

Азотные горчицы не связаны с растением горчицы или ее острой сущностью, аллилизотиоцианатом ; Название происходит от резкого запаха препаратов химического оружия. [5]

Химическая война

Во время Второй мировой войны азотистые иприты изучались в Йельской медицинской школе Альфредом Гилманом и Луи Гудманом, а в декабре 1942 года они начали секретные клинические испытания азотистых ипритов на людях для лечения лимфомы . [6] В начале декабря 1943 года инцидент во время воздушного налета на Бари, Италия , привел к выбросу иприта , от которого пострадали несколько сотен солдат и мирных жителей. [7] Медицинское обследование выживших показало снижение количества лимфоцитов. [8] После окончания Второй мировой войны инцидент в Бари и исследования группы Йельского университета в конечном итоге совпали, что привело к поиску других подобных соединений. Благодаря использованию в предыдущих исследованиях азотистый иприт, известный как «HN2», стал первым химиотерапевтическим препаратом мустин .

Примеры

Препарат азотистого иприта мустин ( HN2) больше не используется в первоначальной форме для внутривенного введения из-за чрезмерной токсичности. Другие разработанные азотистые иприты включают циклофосфамид , хлорамбуцил , урамустин , мелфалан и бендамустин . [9] Бендамустин недавно вновь стал эффективным химиотерапевтическим средством. [10]

Азотные иприты, которые можно использовать в целях химического оружия, строго регулируются. Обозначения их оружия: [11]

Нормард (мустин без метильной группы на атоме азота; бис(2-хлорэтил)этиламин) может быть использован в синтезе пиперазиновых препаратов, таких как мазапертин , арипипразол и флуанизон . Канфосфамид также изготавливали из нормгорчицы.

Были также приготовлены некоторые азотистые иприты опиатов, хотя их противоопухолевые свойства не известны. Примеры включают хлорналтрексамин и хлороксиморфамин .

Механизм действия

Азотные иприты образуют циклические ионы аммония ( ионы азиридиния ) путем внутримолекулярного замещения хлорида аминным азотом. Эта группа азиридиния затем алкилирует ДНК, как только она подвергается атаке нуклеофильного центра N-7 на основании гуанина. Вторая атака после замещения второго хлора образует вторую стадию алкилирования, которая приводит к образованию межцепочечных поперечных связей (ICL), как это было показано в начале 1960-х годов. Тогда было высказано предположение, что ICL образуются между атомом N-7 остатка гуанина в последовательности 5'-d(GC). [12] [13] Позже было четко продемонстрировано, что азотистые иприты образуют 1,3 ICL в последовательности 5'-d(GNC). [14] [15] [16] [17]

Сильный цитотоксический эффект, вызванный образованием ICL, делает НМ эффективным химиотерапевтическим средством. Другими соединениями, используемыми в химиотерапии рака, которые обладают способностью образовывать ICL, являются цисплатин , митомицин С , кармустин и псорален . [ 18 ] Подобные повреждения эффективно заставляют клетку подвергаться апоптозу с помощью p53 , белка, который сканирует геном на наличие дефектов. Обратите внимание, что алкилирующее повреждение само по себе не является цитотоксичным и не приводит непосредственно к гибели клеток.

Безопасность

Азотные иприты — мощные и стойкие средства, вызывающие нарывы . Поэтому HN1, HN2, HN3 классифицируются как вещества Списка 1 в рамках Конвенции о химическом оружии . [19] Поэтому производство и использование строго ограничены. [20]

Смотрите также

Поищите азотистую горчицу в Викисловаре, бесплатном словаре.

Рекомендации

  1. ^ «Горчица». Сборник химической терминологии ИЮПАК . 2014. doi :10.1351/goldbook.M04071.
  2. ^ Азотный иприт запасался несколькими странами во время Второй мировой войны , но он никогда не использовался в бою. Дэниел К. Киз; Джонатан Л. Бурштейн; Ричард Б. Шварц; Раймонд Э. Свентон (2004). Медицинский ответ на терроризм: готовность и клиническая практика. Липпинкотт Уильямс и Уилкинс . п. 16. ISBN 978-0781749862– через books.google.com.
  3. ^ Центры по контролю и профилактике заболеваний (4 апреля 2013 г.). «Факты об азотных ипритах». cdc.gov. Архивировано из оригинала 3 сентября 2013 года . Проверено 12 сентября 2013 г.
  4. ^ Чабнер, Брюс А.; Робертс, Томас Г. (2005). «Химиотерапия и война с раком». Обзоры природы Рак . 5 (1): 65–72. дои : 10.1038/nrc1529. PMID  15630416. S2CID  205467419.
  5. ^ Горани-Азам, Адель; Балали-Муд, Махди (1 декабря 2015 г.). «Клиническая фармакология и токсикология соединений иприта». Фундаментальная и клиническая токсикология соединений иприта . Springer Science+Business Media . п. 64. ИСБН 9783319238746. Проверено 12 марта 2019 г. - через Google Книги.
  6. ^ Гилман А (май 1963 г.). «Первоначальное клиническое испытание азотистого иприта». Являюсь. Дж. Сург . 105 (5): 574–8. дои : 10.1016/0002-9610(63)90232-0. ПМИД  13947966.
  7. ^ Жюль Хирш, доктор медицины; Журнал Американской медицинской ассоциации (2006). «Годовщина химиотерапии рака». ДЖАМА . 296 (12). jamanetwork.com: 1518–1520. дои : 10.1001/jama.296.12.1518. ПМИД  17003400.
  8. ^ Хирш Дж. (сентябрь 2006 г.). «Юбилей химиотерапии рака». ДЖАМА . 296 (12): 1518–20. дои : 10.1001/jama.296.12.1518. ПМИД  17003400.
  9. ^ Мэттс, ВБ; Хартли, Дж.А.; Кон, К.В. (1986). «Селективность последовательности ДНК при алкилировании гуанина – N7 азотистыми ипритами». Исследования нуклеиновых кислот . 14 (7): 2971–2987. дои : 10.1093/нар/14.7.2971. ПМК 339715 . ПМИД  3960738. 
  10. ^ Чесон Б.Д., Раммель MJ (март 2009 г.). «Бенамустин: возрождение старого препарата». Дж. Клин. Онкол . 27 (9): 1492–501. дои : 10.1200/JCO.2008.18.7252. ПМИД  19224851.[ постоянная мертвая ссылка ]
  11. ^ Университет Дарема . «ХИМИКАТЫ СПИСКА 1» (PDF) . dur.ac.uk.
  12. ^ Гейдушек Е.П. (июль 1961 г.). «Обратимая» ДНК». Учеб. Натл. акад. наук. США . 47 (7): 950–5. Бибкод : 1961PNAS...47..950G. дои : 10.1073/pnas.47.7.950 . ПМК 221307 . ПМИД  13704192. 
  13. ^ Брукс П., Лоули П.Д. (сентябрь 1961 г.). «Реакция моно- и дифункциональных алкилирующих агентов с нуклеиновыми кислотами». Биохим. Дж . 80 (3): 496–503. дои : 10.1042/bj0800496. ПМЦ 1243259 . ПМИД  16748923. 
  14. ^ Миллард Дж. Т., Раучер С., Хопкинс П. Б. (1990). «Мехлоретамин перекрестно связывает остатки дезоксигуанозина в последовательностях 5'-GNC в дуплексных фрагментах ДНК». Журнал Американского химического общества . 112 (6): 2459–60. дои : 10.1021/ja00162a079.
  15. ^ Ринк С.М., Соломон М.С., Тейлор М.Дж., Раджур С.Б., Маклафлин Л.В., Хопкинс П.Б. (1993). «Ковалентная структура межцепочечной поперечной связи ДНК, индуцированной азотистым ипритом: связь N7-N7 остатков дезоксигуанозина в дуплексной последовательности 5'-d (GNC)». Журнал Американского химического общества . 115 (7): 2551–7. дои : 10.1021/ja00060a001.
  16. ^ Донг К., Барски Д., Колвин М.Э. и др. (декабрь 1995 г.). «Структурная основа межцепочечной поперечной связи ДНК, индуцированной фосфорамидным ипритом, по 5'-d (GAC)». Учеб. Натл. акад. наук. США . 92 (26): 12170–4. Бибкод : 1995PNAS...9212170D. дои : 10.1073/pnas.92.26.12170 . ПМК 40318 . ПМИД  8618865. 
  17. ^ Бауэр ГБ, Повирк Л.Ф. (март 1997 г.). «Специфичность и кинетика межцепочечного и внутрицепочечного бифункционального алкилирования азотистыми ипритами по последовательности GGC». Нуклеиновые кислоты Рез . 25 (6): 1211–8. дои : 10.1093/нар/25.6.1211. ПМЦ 146567 . ПМИД  9092631. 
  18. ^ Гуайнацци, А.; Шерер, О.Д. (2010). «Использование межнитевых связей синтетической ДНК для выяснения путей восстановления и определения новых терапевтических мишеней для химиотерапии рака». Клеточные и молекулярные науки о жизни . 67 (21): 3683–3697. дои : 10.1007/s00018-010-0492-6. ПМЦ 3732395 . ПМИД  20730555. 
  19. ^ Организация по запрещению химического оружия . «Конвенция о химическом оружии: токсичные химикаты Списка 1». opcw.org. Архивировано из оригинала 7 июня 2013 г.
  20. ^ Государственный департамент США , Бюро контроля над вооружениями, проверки и соблюдения требований ; Министерство торговли США , Бюро промышленности и безопасности (май 2004 г.). «Введение в реализацию Конвенции о химическом оружии» (PDF) . cwc.gov. Архивировано из оригинала (PDF) 20 октября 2013 г. Проверено 12 сентября 2013 г.{{cite web}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )

дальнейшее чтение