stringtranslate.com

Ран (белок)

Ran ( RA s-related N uclear protein), также известный как GTP-связывающий ядерный белок Ran — это белок , который у людей кодируется геном RAN . Ran — это небольшой белок массой 25 кДа, который участвует в транспорте в ядро ​​клетки и из него во время интерфазы , а также участвует в митозе . Он является членом суперсемейства Ras . [5] [6] [7]

Ran — это небольшой G-белок , который необходим для транслокации РНК и белков через комплекс ядерных пор . Белок Ran также участвует в контроле синтеза ДНК и прогрессии клеточного цикла, поскольку было обнаружено, что мутации в Ran нарушают синтез ДНК. [8]

Функция

Пробег цикла

Схематическое изображение цикла Рана

Ran существует в клетке в двух формах, связанных с нуклеотидами: GDP -связанной и GTP -связанной. RanGDP преобразуется в RanGTP под действием RCC1 , фактора обмена нуклеотидов для Ran. RCC1 также известен как RanGEF (фактор обмена гуаниновых нуклеотидов Ran). Внутренняя активность GTPase Ran активируется посредством взаимодействия с активирующим белком Ran GTPase (RanGAP), чему способствует комплексообразование с Ran-связывающим белком (RanBP). Активация GTPase приводит к преобразованию RanGTP в RanGDP, тем самым замыкая цикл Ran.

Ran может свободно диффундировать внутри клетки, но поскольку RCC1 и RanGAP расположены в разных местах клетки, концентрация RanGTP и RanGDP также отличается локально, создавая градиенты концентрации, которые действуют как сигналы для других клеточных процессов. RCC1 связан с хроматином и, следовательно, находится внутри ядра . RanGAP является цитоплазматическим у дрожжей и связан с ядерной оболочкой у растений и животных. В клетках млекопитающих он модифицирован SUMO и прикреплен к цитоплазматической стороне комплекса ядерной поры посредством взаимодействия с нуклеопорином RANBP2 (Nup358). Эта разница в расположении вспомогательных белков в цикле Ran приводит к высокому соотношению RanGTP к RanGDP внутри ядра и обратно низкому соотношению RanGTP к RanGDP вне ядра. В дополнение к градиенту связанного с нуклеотидом состояния Ran, существует градиент самого белка с более высокой концентрацией Ran в ядре, чем в цитоплазме. Цитоплазматический RanGDP импортируется в ядро ​​с помощью небольшого белка NUTF2 (ядерный транспортный фактор 2), где RCC1 затем может катализировать обмен GDP на GTP на Ran.

Роль в ядерном транспорте во время интерфазы

Участие цикла Ran в ядерно-цитоплазматическом транспорте в ядерной поре

Ran участвует в транспорте белков через ядерную оболочку, взаимодействуя с кариоферинами и изменяя их способность связывать или высвобождать молекулы груза. Белки груза, содержащие сигнал ядерной локализации (NLS), связываются импортинами и транспортируются в ядро. Внутри ядра RanGTP связывается с импортином и высвобождает импортный груз. Груз, который должен выйти из ядра в цитоплазму, связывается с экспортином в тройном комплексе с RanGTP. При гидролизе RanGTP до RanGDP вне ядра комплекс диссоциирует и экспортный груз высвобождается.

Роль в митозе

Во время митоза цикл Ran участвует в сборке митотического веретена и повторной сборке ядерной оболочки после разделения хромосом. [9] [10] Во время профазы крутой градиент соотношения RanGTP-RanGDP в ядерных порах разрушается, поскольку ядерная оболочка становится негерметичной и разбирается. Концентрация RanGTP остается высокой вокруг хромосом, поскольку RCC1, фактор обмена нуклеотидов, остается прикрепленным к хроматину . [11] RanBP2 (Nup358) и RanGAP перемещаются в кинетохоры , где они облегчают присоединение веретенных волокон к хромосомам. Более того, RanGTP способствует сборке веретена с помощью механизмов, аналогичных механизмам ядерного транспорта: активность факторов сборки веретена, таких как NuMA и TPX2, ингибируется связыванием с импортинами. Высвобождая импортины, RanGTP активирует эти факторы и, следовательно, способствует сборке митотического веретена . В телофазе гидролиз RanGTP и обмен нуклеотидами необходимы для слияния везикул в реформирующихся ядерных оболочках дочерних ядер.

Ран и андрогеновый рецептор

RAN является коактиватором андрогенового рецептора (AR) (ARA24), который по-разному связывается с полиглутаминами разной длины в андрогеновом рецепторе. Расширение полиглутаминовых повторов в AR связано со спинальной и бульбарной мышечной атрофией (болезнь Кеннеди). Коактивация RAN в AR уменьшается с расширением полиглутамина в AR, и эта слабая коактивация может привести к частичной нечувствительности к андрогенам во время развития спинальной и бульбарной мышечной атрофии. [12] [13]

Взаимодействия

Было показано, что Ран взаимодействует с:

Регулирование

Экспрессия Ran подавляется микроРНК miR - 10a . [32]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000132341 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000029430 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Мур М.С., Блобель Г. (май 1994 г.). «AG-белок, участвующий в ядерно-цитоплазматическом транспорте: роль Ran». Trends Biochem. Sci . 19 (5): 211–6. doi :10.1016/0968-0004(94)90024-8. PMID  7519373.
  6. ^ Avis JM, Clarke PR (октябрь 1996 г.). «Ran, GTPase, участвующая в ядерных процессах: ее регуляторы и эффекторы». J. Cell Sci . 109 (10): 2423–7. doi :10.1242/jcs.109.10.2423. PMID  8923203.
  7. ^ Дассо М, Пу РТ (август 1998 г.). «Ядерный транспорт: управляемый Раном?». Am. J. Hum. Genet . 63 ( 2): 311–6. doi :10.1086/301990. PMC 1377330. PMID  9683621. 
  8. ^ Sazer S, Dasso M (апрель 2000 г.). «Десятиборье бега: множественные роли бега». J. Cell Sci . 113 (7): 1111–8. doi :10.1242/jcs.113.7.1111. PMID  10704362.
  9. ^ Gruss OJ, Vernos I (сентябрь 2004 г.). «Механизм сборки веретена: функции Ran и его мишени TPX2». J. Cell Biol . 166 (7): 949–55. doi :10.1083/jcb.200312112. PMC 2172015. PMID 15452138  . 
  10. ^ Ciciarello M, Mangiacasale R, Lavia P (август 2007 г.). «Пространственный контроль митоза ГТФазой Ran». Cell  . Mol. Life Sci . 64 (15): 1891–914. doi :10.1007/s00018-007-6568-2. PMC 11136129. PMID 17483873. S2CID  8687055. 
  11. ^ Carazo-Salas RE, Guarguaglini G, Gruss OJ, Segref A, Karsenti E, Mattaj IW (июль 1999). «Генерация RCC1 связанного с GTP Ran необходима для формирования митотического веретена, индуцированного хроматином». Nature . 400 (6740): 178–81. Bibcode :1999Natur.400..178C. doi :10.1038/22133. PMID  10408446. S2CID  4417176.
  12. ^ Hsiao PW, Lin DL, Nakao R, Chang C (июль 1999). «Связь нейронной болезни Кеннеди с ARA24, первым идентифицированным коактиватором, связанным с полиглутаминовым регионом рецептора андрогена». J. Biol. Chem . 274 (29): 20229–34. doi : 10.1074/jbc.274.29.20229 . PMID  10400640.
  13. ^ Sampson ER, Yeh SY, Chang HC, Tsai MY, Wang X, Ting HJ, Chang C (2001). «Идентификация и характеристика корегуляторов, связанных с андрогенными рецепторами в клетках рака простаты». J. Biol. Regul. Homeost. Agents . 15 (2): 123–9. PMID  11501969.
  14. ^ abc Plafker K, Macara IG (2000). "Облегченный ядерно-цитоплазматический челнок связывающего белка Ran RanBP1". Mol. Cell. Biol . 20 (10): 3510–21. doi :10.1128/MCB.20.10.3510-3521.2000. PMC 85643. PMID  10779340 . 
  15. ^ Kutay U, Izaurralde E, Bischoff FR, Mattaj IW, Görlich D (1997). «Доминантно-негативные мутанты импортина-бета блокируют множественные пути импорта и экспорта через комплекс ядерных пор». EMBO J . 16 (6): 1153–63. doi :10.1093/emboj/16.6.1153. PMC 1169714 . PMID  9135132. 
  16. ^ Percipalle P, Clarkson WD, Kent HM, Rhodes D, Stewart M (1997). «Молекулярные взаимодействия между гетеродимером импортина альфа/бета и белками, участвующими в импорте ядерного белка позвоночных». J. Mol. Biol . 266 (4): 722–32. doi :10.1006/jmbi.1996.0801. PMID  9102465.
  17. ^ Roig J, Mihailov A, Belham C, Avruch J (2002). "Nercc1, киназа семейства NIMA млекопитающих, связывает Ran GTPase и регулирует митотическую прогрессию". Genes Dev . 16 (13): 1640–58. doi :10.1101/gad.972202. PMC 186374. PMID  12101123 . 
  18. ^ Cushman I, Bowman BR, Sowa ME, Lichtarge O, Quiocho FA, Moore MS (2004). «Вычислительная и биохимическая идентификация участка связывания комплекса ядерной поры на ядерном транспортном носителе NTF2». J. Mol. Biol . 344 (2): 303–10. doi :10.1016/j.jmb.2004.09.043. PMID  15522285.
  19. ^ Стюарт М., Кент Х.М., Маккой А.Дж. (1998). «Структурная основа молекулярного распознавания между ядерным транспортным фактором 2 (NTF2) и GDP-связанной формой Ras-семейства GTPase Ran». J. Mol. Biol . 277 (3): 635–46. doi :10.1006/jmbi.1997.1602. PMID  9533885.
  20. ^ ab Steggerda SM, Paschal BM (2000). «Белок Mog1 млекопитающих является фактором высвобождения гуанинового нуклеотида для Ran». J. Biol. Chem . 275 (30): 23175–80. doi : 10.1074/jbc.C000252200 . PMID  10811801.
  21. ^ ab Ren M, Villamarin A, Shih A, Coutavas E, Moore MS, LoCurcio M, Clarke V, Oppenheim JD, D'Eustachio P, Rush MG (1995). «Отдельные домены Ran GTPase взаимодействуют с различными факторами для регулирования импорта ядерного белка и процессинга РНК». Mol. Cell. Biol . 15 (4): 2117–24. doi :10.1128/MCB.15.4.2117. PMC 230439. PMID  7891706 . 
  22. ^ Hillig RC, Renault L, Vetter IR, Drell T, Wittinghofer A, Becker J (1999). «Кристаллическая структура rna1p: новая складка для белка, активирующего ГТФазу». Mol. Cell . 3 (6): 781–91. doi : 10.1016/S1097-2765(01)80010-1 . PMID  10394366.
  23. ^ Becker J, Melchior F, Gerke V, Bischoff FR, Ponstingl H, Wittinghofer A (1995). "RNA1 кодирует активирующий ГТФазу белок, специфичный для Gsp1p, гомолога Ran/TC4 Saccharomyces cerevisiae". J. Biol. Chem . 270 (20): 11860–5. doi : 10.1074/jbc.270.20.11860 . PMID  7744835.
  24. ^ Bischoff FR, Klebe C, Kretschmer J, Wittinghofer A, Ponstingl H (1994). "RanGAP1 индуцирует активность ГТФазы ядерного Ras-связанного Ran". Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 91 (7): 2587–91. Bibcode :1994PNAS...91.2587B. doi : 10.1073/pnas.91.7.2587 . PMC 43414 . PMID  8146159. 
  25. ^ Renault L, Kuhlmann J, Henkel A, Wittinghofer A (2001). «Структурная основа обмена гуаниновых нуклеотидов на Ran регулятором конденсации хромосом (RCC1)». Cell . 105 (2): 245–55. doi : 10.1016/S0092-8674(01)00315-4 . PMID  11336674. S2CID  12827419.
  26. ^ Azuma Y, Renault L, García-Ranea JA, Valencia A, Nishimoto T, Wittinghofer A (1999). «Модель взаимодействия ran-RCC1 с использованием биохимических и стыковочных экспериментов». J. Mol. Biol . 289 (4): 1119–30. doi :10.1006/jmbi.1999.2820. PMID  10369786.
  27. ^ Chook YM, Blobel G (1999). "Структура ядерного транспортного комплекса кариоферин-бета2-Ran x GppNHp". Nature . 399 (6733): 230–7. Bibcode :1999Natur.399..230C. doi :10.1038/20375. PMID  10353245. S2CID  4413233.
  28. ^ ab Shamsher MK, Ploski J, Radu A (2002). «Кариоферин бета 2B участвует в экспорте мРНК из ядра». Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 99 (22): 14195–9. Bibcode :2002PNAS...9914195S. doi : 10.1073/pnas.212518199 . PMC 137860 . PMID  12384575. 
  29. ^ Tickenbrock L, Cramer J, Vetter IR, Muller O (2002). "Спиральная область (аминокислоты 129-250) белка-супрессора опухолей аденоматозного полипоза толстой кишки (APC). Ее структура и ее взаимодействие с областью поддержания хромосом 1 (Crm-1)". J. Biol. Chem . 277 (35): 32332–8. doi : 10.1074/jbc.M203990200 . PMID  12070164.
  30. ^ Fornerod M, Ohno M, Yoshida M, Mattaj IW (1997). "CRM1 является экспортным рецептором для богатых лейцином сигналов ядерного экспорта". Cell . 90 (6): 1051–60. doi : 10.1016/S0092-8674(00)80371-2 . PMID  9323133. S2CID  15119502.
  31. ^ Brownawell AM, Macara IG (2002). «Экспортин-5, новый кариоферин, опосредует ядерный экспорт двухцепочечных РНК-связывающих белков». J. Cell Biol . 156 (1): 53–64. doi :10.1083/jcb.200110082. PMC 2173575. PMID  11777942 . 
  32. ^ Ørom UA, Nielsen FC, Lund AH (2008). «МикроРНК-10a связывает 5'UTR мРНК рибосомальных белков и усиливает их трансляцию». Mol Cell . 30 (4): 460–71. doi : 10.1016/j.molcel.2008.05.001 . PMID  18498749.

Внешние ссылки