Энантиомерный препарат – это фармацевтический препарат, доступный в одной конкретной энантиомерной форме. Большинство биологических молекул (белки, сахара и т. д.) присутствуют только в одной из многих хиральных форм, поэтому разные энантиомеры хиральной молекулы лекарственного средства по-разному (или не связываются вообще) связываются с рецепторами-мишенями . Хиральность можно наблюдать, когда геометрические свойства объекта не совмещаются с его зеркальным изображением. Из хирального углерода образуются две формы молекулы (обе зеркальные изображения), эти две формы называются энантиомерами. Один энантиомер лекарства может оказывать желаемый положительный эффект, тогда как другой может вызывать серьезные и нежелательные побочные эффекты, а иногда даже полезные, но совершенно разные эффекты. [1] Желаемый энантиомер известен как эутомер, а нежелательный энантиомер известен как дистомер. [2] Когда в смеси обнаруживаются равные количества обоих энантиомеров, смесь называется рацемической смесью. Если смесь энантиомеров лекарства не имеет соотношения энантиомеров 1: 1, она является кандидатом на звание энантиочистого лекарства. Достижения в промышленных химических процессах позволили фармацевтическим производителям экономически выгодно брать лекарства, которые первоначально продавались в виде рацемической смеси, и продавать отдельные энантиомеры либо путем специфического производства желаемого энантиомера, либо путем разделения рацемической смеси . В каждом конкретном случае Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) разрешило продавать отдельные энантиомеры некоторых лекарств под другим названием, чем рацемическая смесь. [3] Также в каждом конкретном случае Патентное ведомство США выдавало патенты на отдельные энантиомеры некоторых лекарств. Регулирующие органы для получения разрешения на продажу (безопасность и эффективность) и патентования (права собственности) являются независимыми и различаются в зависимости от страны.
В 1848 году Луи Пастер стал первым ученым, открывшим хиральность и энантиомеры, работая с винной кислотой. Во время экспериментов он заметил, что образовались две кристаллические структуры, но эти структуры выглядели как несовмещаемые зеркальные отображения друг друга; это наблюдение изомеров, которые представляли собой неперекрывающиеся зеркальные отражения, стало известно как энантиомеры. Пару лет спустя, в 1857 году, Пастер открыл энантиоселективность, заметив, что две энантиомерные структуры, которые он ранее обнаружил, метаболизируются с совершенно разными скоростями. Это позволило предположить, что одна конфигурация предпочтительнее другой in vivo. По мере углубления знаний в области органической химии открытие энантиоселективности было использовано при создании энантиочистых лекарств. [4]
Образование энантиочистого лекарства происходит в результате разделения энантиомеров хирального лекарства. Это разделение было вызвано тем, что было обнаружено, что каждый энантиомер молекулы может оказывать различное действие при использовании в лекарствах. Это связано с тем, что организм очень хирально избирательно реагирует на каждый энантиомер по-разному и, следовательно, производит разные фармацевтические эффекты. Использование препарата с одним энантиомером делает препарат более эффективным. Прежде чем можно будет получить лекарство из чистого энантиомера, два энантиомера необходимо сначала разделить и протестировать. Для этого разделения используются три основных метода: капиллярная газовая хроматография, высокоэффективная жидкостная хроматография и капиллярный электрофорез. Также используются другие методы, такие как хиральная кристаллизация, кинетическое разделение на основе ферментов и энантиоселективный синтез. [5]
Тела живых организмов состоят из множества энантиочистых хиральных веществ. Например, аминокислоты, входящие в состав белков в организме, имеют одинаковую конфигурацию, L-абсолютную конфигурацию. Из-за этой специфичности жизненно важные процессы, такие как конструирование белков, основаны на стереоселективности, чтобы гарантировать, что из всех потенциальных доступных энантиомеров организм использует правильное энантиочистое соединение. [6]
Селективность — очень важная часть органического синтеза. В научных статьях, посвященных синтезу, селективность часто указывается в таблицах данных рядом с процентным выходом и другими условиями реакции. Хотя в научной литературе селективность считается важной, эффективно реализовать селективность при разработке и производстве лекарств оказалось непросто . Основная проблема селективности в фармацевтике заключается в том, что большой процент синтезов лекарств по своей природе не является селективными реакциями, а в качестве продуктов образуются рацемические смеси. Разделение рацемических смесей на соответствующие энантиомеры требует дополнительного времени, денег и энергии. Один из способов разделения энантиомеров — химическое преобразование их в виды, которые можно разделить: диастереомеры. Диастереомеры , в отличие от энантиомеров, имеют совершенно разные физические свойства — точки кипения, температуры плавления, сдвиги ЯМР, растворимость — и их можно разделить обычными способами, такими как хроматография или перекристаллизация . Это целый дополнительный этап в процессе синтеза, нежелательный с точки зрения производства. [7] В результате ряд фармацевтических препаратов синтезируется и продается в виде рацемической смеси энантиомеров в тех случаях, когда менее эффективный энантиомер является доброкачественным. Однако за счет идентификации и специфической очистки энантиомера, который эффективно связывается с соответствующим сайтом связывания в организме, для достижения желаемого эффекта потребуется меньше препарата. [8] С усовершенствованием хиральной технологии стал доступен богатый набор энантиоселективных хроматографических методов для разделения энантиомеров лекарственных средств в аналитическом, [9] препаративном, [10] и промышленном масштабах. [11] [12]
По мнению FDA, стереоизомерный состав хирального препарата должен быть известен, а его эффекты должны быть хорошо охарактеризованы с фармакологической, токсикологической и клинической точек зрения. Чтобы составить профиль различных стереоизомеров энантиочистых лекарств, производителям настоятельно рекомендуется проводить количественные анализы отдельных энантиомеров в образцах in vivo на ранней стадии разработки.
В идеале основные фармакологические активности изомеров следует сравнивать в системах in vitro на животных. В тех случаях, когда результаты токсичности выходят за рамки естественного фармакологического действия препарата, необходимо провести токсикологическую оценку отдельных рассматриваемых изомеров. [13]
Когда лекарства находятся под патентной защитой, только фармацевтическая компания, владеющая патентом, имеет право производить, продавать и, в конечном итоге, получать от них прибыль. Срок действия патента варьируется в зависимости от страны, а также от лекарства; в Соединенных Штатах срок действия большинства патентов на лекарства составляет около двадцати лет. [14] После истечения срока действия патента препарат может производиться и продаваться другими компаниями – в этот момент его называют непатентованным препаратом . Его доступность на рынке в качестве непатентованного препарата устраняет монополию патентообладателя, тем самым поощряя конкуренцию и вызывая значительное падение цен на лекарства, что гарантирует, что жизненно важные и важные лекарства дойдут до широких слоев населения по справедливым ценам. Однако компания, владеющая первоначальным патентом, может получить новый патент, создав новую версию препарата, существенно измененную по сравнению с исходным соединением. [15] Патентоспособность различных изомеров вызывала споры в течение последних десяти лет, и возник ряд связанных с этим юридических вопросов. При вынесении решений суды учитывали такие факторы, как: (i) был ли рацемат известен из уровня техники. (ii) Трудность разделения энантиомеров. (iii) Стереоселективность соответствующего рецептора. (iv) Другие второстепенные соображения неочевидности, такие как коммерческий успех, неожиданные результаты и удовлетворение давно назревших потребностей в данной области техники. Решения, принятые по этим вопросам, были разными, и нет четкого ответа на вопрос о законности патентования стереоизомеров. Эти вопросы решались в индивидуальном порядке. [16] Учитывая большое количество фармацевтических препаратов, которые в настоящее время продаются в виде рацемических смесей , вполне вероятно, что в ближайшем будущем будут продолжаться споры о патентоспособности.
[17]
Есть примеры распространенных лекарств, таких как ибупрофен, использование хирального переключения которых вызвало споры. Ибупрофен представляет собой рацемическую смесь, в которой, как известно, S-энантиомер играет важную роль в уменьшении воспаления, поскольку он ингибирует ЦОГ-2 (кооксигеназу 2) по сравнению с R-энантиомером; тот факт, что S-энантиомер сильнее, привел к хиральному переключению. Но когда рацемический ибупрофен попадает в организм, чуть более половины R-энантиомеров подвергаются хиральной инверсии и превращаются в предпочтительный S-энантиомер. Это наблюдение привело к выводу, что рацемический и S-энантиомер потенциально биологически эквивалентны. Из-за этого, а также из-за более поздних данных, свидетельствующих о том, что R-энантиомер действительно может способствовать ингибированию ЦОГ-2, но с более медленной скоростью, до сих пор ведутся споры о том, действительно ли хиральное переключение, наблюдаемое в ибупрофене, действительно полезно или нет. если просто предоставить патентную защиту производителям.
В следующей таблице перечислены фармацевтические препараты, доступные как в рацемической , так и в одноэнантиомерной форме. Эти одноэнантиомерные лекарственные средства, замененные на соответствующие рацемические лекарственные средства, называются хиральными переключателями .
Ниже приведены случаи, когда отдельные энантиомеры оказывают заметно разные эффекты:
СМИ, связанные с препаратами Enantiopure, на Викискладе?