Пимагедин , также известный как аминогуанидин , является исследуемым препаратом для лечения диабетической нефропатии , который больше не находится в стадии разработки как лекарство. [1] Пимагедин действует как ингибитор диаминоксидазы и синтазы оксида азота . Он снижает уровни конечных продуктов гликирования (AGE) посредством взаимодействия с 3-дезоксиглюкозоном , глиоксалем , метилглиоксалем и родственными дикарбонилами. Эти реактивные виды преобразуются в менее реактивные гетероциклы посредством этой реакции конденсации.
Пимагедин разрабатывался как препарат для лечения заболеваний почек фармацевтической компанией Alteon (теперь известной как Synvista Therapeutics Inc.), которая была основана в 1986 году. [2] В 1987 году Alteon приобрела лицензию на интеллектуальную собственность, связанную с ингибированием AGE, у Рокфеллеровского университета. [3] В 1989 году Alteon и Marion Merrell Dow Inc (MMD) начали совместную программу разработки пимагедина. [4] В 1992 году Alteon приобрела лицензию на патент Рокфеллеровского университета, касающийся использования пимагедина для ингибирования образования AGE. [3] В 1995 году Hoechst AG (теперь Sanofi-Aventis) приобрела MMD и впоследствии расторгла свое соглашение с Alteon, что привело к прекращению клинических испытаний Alteon, что вызвало некоторые споры. [4] В 1997 году Alteon и Genentech объявили о сотрудничестве, в рамках которого Genentech будет финансировать разработку пимагедина и получит права на продажу препарата, если он будет одобрен. [5]
В марте 1998 года компания Alteon объявила, что ей рекомендовали прекратить исследование III фазы пимагедина у пациентов с инсулиннезависимым диабетом (II типа) с явной нефропатией после того, как внешний комитет по мониторингу безопасности исследования обнаружил повышенный риск побочных эффектов в группе лечения. [6] В ноябре 1998 года компания Alteon объявила, что исследование III фазы пимагедина в качестве лечения терминальной стадии почечной недостаточности не доказало своей эффективности, что заставило Карла Гордона, ведущего аналитика в области биотехнологий, сказать: «Похоже, что пимагедин, вероятно, закончен». [7] В феврале 1999 года компания Genentech прекратила сотрудничество с Alteon по разработке пимагедина. [8] В апреле 1999 года компания Alteon объявила, что прекратит разработку пимагедина в качестве лечения терминальной стадии почечной недостаточности, но может рассмотреть возможность продолжения разработки у пациентов с диабетом 1 типа с явной нефропатией или прогрессирующим заболеванием почек. [9] В годовых отчетах Alteon за 2000, 2001 и 2002 годы указано, что компания не проводила никаких клинических испытаний пимагедина, но искала партнеров для совместной разработки. [10] [11] [12] В годовых отчетах Alteon за 2003 год и последующих годах не упоминалось, что Alteon искала партнеров для пимагедина, [13] что указывало на то, что попытки заинтересовать другие компании и инвесторов провалились, и что было сигналом того, что коммерческие усилия по разработке пимагедина как препарата действительно завершены. [ необходима ссылка ]
Промышленный синтез использует реакцию между цианамидом и гидразином в водном растворе. [14]
Соединение также может быть получено путем восстановления нитрогуанидина цинком в уксусной кислоте . [ 15]
Аминогуанидин — бесцветное твердое вещество, растворимое в воде и этаноле. Он является основным, образуя соли при реакции с органическими кислотами. Как установлено многими кристаллографическими исследованиями , протонирование аминогуанидина происходит по иминоазоту. [16] С муравьиной кислотой происходит конденсация, приводящая к циклизации с образованием 3-амино-1,2,4-триазола . [14]
Соединение реагирует с азотистой кислотой в кислой среде, давая 5-аминотетразол через промежуточный гуанилазид. [14] При нейтральном pH реакция приводит к тетразену . [17] Диазотирование в уксусной кислоте дает 1,3-ди-(тетразолил)-триазен. [14]
