stringtranslate.com

Ингибитор ангиогенеза

Ингибитор ангиогенеза — это вещество, которое подавляет рост новых кровеносных сосудов ( ангиогенез ). Некоторые ингибиторы ангиогенеза являются эндогенными и являются нормальной частью контроля организма, а другие получаются экзогенно с помощью фармацевтических препаратов или диеты .

Хотя ангиогенез является важной частью заживления ран и других благоприятных процессов, некоторые типы ангиогенеза связаны с ростом злокачественных опухолей . Таким образом, ингибиторы ангиогенеза тщательно изучались на предмет возможного лечения рака . Когда-то считалось, что ингибиторы ангиогенеза потенциально могут стать « серебряной пулей », применимой ко многим типам рака, но на практике были показаны ограничения антиангиогенной терапии. [1] В настоящее время ингибиторы ангиогенеза признаны за улучшение иммунотерапии рака [2] [3] за счет преодоления анергии эндотелиальных клеток . Ингибиторы ангиогенеза также используются для эффективного лечения дегенерации желтого пятна глаз и других заболеваний, связанных с пролиферацией кровеносных сосудов. [4] [5] [6]

Механизм действия

Когда опухоль стимулирует рост новых сосудов, говорят, что она подверглась «ангиогенному переключению». Основным стимулом этого ангиогенного переключения, по-видимому, является кислородное голодание, хотя роль могут также играть и другие стимулы, такие как воспаление, онкогенные мутации и механический стресс. Ангиогенное переключение приводит к опухолевой экспрессии проангиогенных факторов и усилению васкуляризации опухоли. [7] В частности, опухолевые клетки выделяют различные проангиогенные паракринные факторы (включая ангиогенин , фактор роста эндотелия сосудов ( VEGF ), фактор роста фибробластов ( FGF ) и трансформирующий фактор роста-β ( TGF-β ). Они стимулируют пролиферацию эндотелиальных клеток . Молекулы клеточной адгезии , такие как интегрины , имеют решающее значение для прикрепления и миграции эндотелиальных клеток во внеклеточный матрикс .

Ингибирование пути VEGF

Ингибирование ангиогенеза требует лечения антиангиогенными факторами или препаратами, которые уменьшают выработку проангиогенных факторов, предотвращают их связывание с рецепторами или блокируют их действие. Ингибирование пути VEGF стало предметом исследований ангиогенеза, поскольку примерно 60% злокачественных опухолей экспрессируют высокие концентрации VEGF. Стратегии ингибирования пути VEGF включают антитела , направленные против VEGF или VEGFR, растворимые гибриды VEGFR/VEGFR и ингибиторы тирозинкиназы . [7] [9] Наиболее широко используемым ингибитором пути VEGF на рынке сегодня является бевацизумаб . [10] [11] [12] Бевацизумаб связывается с VEGF и ингибирует его связывание с рецепторами VEGF. [13]

Эндогенная регуляция

Ангиогенез регулируется активностью эндогенных стимуляторов и ингибиторов. Эндогенные ингибиторы, естественным образом присутствующие в организме, участвуют в повседневном процессе регуляции образования кровеносных сосудов. Эндогенные ингибиторы часто происходят из белков внеклеточного матрикса или базальной мембраны и действуют путем вмешательства в образование и миграцию эндотелиальных клеток , морфогенез эндотелиальных трубок и подавление экспрессии генов в эндотелиальных клетках.

Во время роста опухоли действие стимуляторов ангиогенеза превосходит контроль ингибиторов ангиогенеза, обеспечивая нерегулируемый или менее регулируемый рост и образование кровеносных сосудов. [14] Эндогенные ингибиторы являются привлекательными мишенями для терапии рака, поскольку они менее токсичны и с меньшей вероятностью приводят к лекарственной устойчивости, чем некоторые экзогенные ингибиторы. [7] [9] Однако терапевтическое использование эндогенных ингибиторов имеет недостатки. В исследованиях на животных для предотвращения роста опухоли требовались высокие дозы ингибиторов, и использование эндогенных ингибиторов, вероятно, было долгосрочным. [14]

В недавнем методе доставки факторов антиангиогенеза в области опухоли у больных раком используются генетически модифицированные бактерии , которые способны колонизировать солидные опухоли in vivo , такие как Clostridium , Bifidobacteria и Salmonella, путем добавления генов антиангиогенных факторов, таких как эндостатин или Хемокин IP10 и удаление любых вредных генов вирулентности. Мишень также можно добавить к бактериям снаружи, чтобы они были направлены в нужный орган тела. Затем бактерии можно вводить пациенту, и они локализуются в месте опухоли, где высвобождают постоянный запас нужных лекарств вблизи растущей раковой массы, не позволяя ей получить доступ к кислороду и, в конечном итоге, к голодание раковых клеток. [18] Было показано, что этот метод работает как in vitro, так и in vivo на моделях мышей, с очень многообещающими результатами. [19] Ожидается, что в будущем этот метод станет обычным явлением для лечения различных типов рака у людей. [ нужна цитата ]

Экзогенное регулирование

Диета

Некоторые распространенные компоненты рациона человека также действуют как мягкие ингибиторы ангиогенеза и поэтому были предложены для ангиопрофилактики , предотвращения метастазирования посредством ингибирования ангиогенеза . В частности, следующие продукты содержат значительные ингибиторы и были предложены как часть здорового питания из-за этого и других преимуществ:

Наркотики

Исследования и разработки в этой области во многом обусловлены желанием найти более эффективные методы лечения рака. Опухоли не могут вырасти более 2 мм без ангиогенеза. Остановив рост кровеносных сосудов, ученые надеются сократить пути, с помощью которых опухоли могут питаться сами по себе и тем самым метастазировать .

Помимо использования в качестве противораковых препаратов, ингибиторы ангиогенеза исследуются на предмет их использования в качестве средств против ожирения , поскольку кровеносные сосуды в жировой ткани никогда полностью не созревают и, таким образом, разрушаются ингибиторами ангиогенеза. [35] Ингибиторы ангиогенеза также используются для лечения влажной формы дегенерации желтого пятна. Блокируя VEGF, ингибиторы могут вызывать регрессию аномальных кровеносных сосудов сетчатки и улучшать зрение при введении непосредственно в стекловидное тело глаза. [36]

Обзор

Механизм действия ингибиторов ангиогенеза. Бевацизумаб связывается с VEGF, ингибируя его способность связываться и активировать рецепторы VEGF. Сунитиниб и Сорафениб ингибируют рецепторы VEGF. Сорафениб также действует ниже по течению.

Бевацизумаб

Связываясь с VEGFR и другими рецепторами VEGF в эндотелиальных клетках, VEGF может запускать множественные клеточные реакции, такие как содействие выживанию клеток, предотвращение апоптоза и ремоделирование цитоскелета , все из которых способствуют ангиогенезу. Бевацизумаб (торговая марка Авастин) улавливает VEGF в крови, снижая связывание VEGF с его рецепторами. Это приводит к снижению активации пути ангиогенеза, тем самым ингибируя образование новых кровеносных сосудов в опухолях. [14]

После серии клинических испытаний в 2004 году Авастин был одобрен FDA, став первым коммерчески доступным препаратом, препятствующим ангиогенезу. Одобрение FDA на применение Авастина для лечения рака молочной железы было позже отозвано 18 ноября 2011 г. [44]

Талидомид

Несмотря на терапевтический потенциал антиангиогенезных препаратов, они также могут быть вредными при неправильном использовании. Талидомид является одним из таких антиангиогенных средств. Талидомид назначали беременным женщинам для лечения тошноты. Однако когда беременные женщины принимают антиангиогенные средства, развивающийся плод не формирует кровеносные сосуды должным образом, тем самым препятствуя правильному развитию конечностей и систем кровообращения плода. В конце 1950-х и начале 1960-х годов тысячи детей рождались с уродствами , особенно с фокомелией , вследствие применения талидомида. [45]

Каннабиноиды

Согласно исследованию, опубликованному в журнале Cancer Research от 15 августа 2004 года , каннабиноиды , активные ингредиенты марихуаны , ограничивают прорастание кровеносных сосудов в глиомах (опухолях головного мозга), имплантированных под кожу мышей, подавляя экспрессию гены, необходимые для производства фактора роста эндотелия сосудов (VEGF). [46]

Общие побочные эффекты лекарств

Кровотечение

Кровотечение является одним из наиболее трудно поддающихся лечению побочных эффектов; это осложнение в некоторой степени связано с эффективностью препарата. Было показано, что бевацизумаб является препаратом, наиболее вероятно вызывающим кровотечения. [ нужна ссылка ] Хотя механизмы кровотечения, вызванные анти-VEGF агентами, сложны и еще не полностью изучены, наиболее распространенной гипотезой является то, что VEGF может способствовать выживанию и целостности эндотелиальных клеток в сосудистой сети взрослых, а его ингибирование может снижать способность к обновлению поврежденные эндотелиальные клетки. [47]

Повышенное кровяное давление

В исследовании, проведенном М. Л. Мейтлендом, в первые 24 часа после первого лечения сорафенибом, ингибитором пути VEGF, было зарегистрировано среднее повышение артериального давления на 8,2 мм рт. ст. систолическое и 6,5 мм рт. ст. диастолическое. [48] ​​[ нужен неосновной источник ]

Менее распространенные побочные эффекты

Поскольку эти препараты действуют на части крови и кровеносных сосудов, они, как правило, имеют побочные эффекты, влияющие на эти процессы. Помимо проблем с кровотечением и гипертонией, менее распространенные побочные эффекты этих препаратов включают сухость и зуд кожи, ладонно-стопный синдром (болезненные, утолщенные участки кожи, иногда с волдырями на ладонях и подошвах), диарею, усталость и снижение уровня крови. имеет значение. Ингибиторы ангиогенеза также могут препятствовать заживлению ран и вызывать повторное открытие порезов или кровотечение. Редко могут возникать перфорации (дырки) в кишечнике. [47]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Хайден EC (апрель 2009 г.). «Отрезаем пути распространения рака». Природа . 458 (7239): 686–7. дои : 10.1038/458686b . ПМИД  19360048.
  2. ^ Фукумура Д. и др., Улучшение иммунотерапии рака с использованием антиангиогенных средств: возможности и проблемы. Nat Rev Clin Oncol, 2018. 15(5): с. 325-340. дои: 10.1038/nrclinonc.2018.29
  3. ^ Хуйнен, З. и др., Антиангиогенные агенты - преодоление анергии опухолевых эндотелиальных клеток и улучшение результатов иммунотерапии. Нат. Преподобный Клин. Онкол., 2021. 18(8): с. 527-540. doi: 10.1038/s41571-021-00496-y
  4. ^ Дадли, AC и Гриффиоен, AW, Патологический ангиогенез: механизмы и терапевтические стратегии. Ангиогенез, 2023. doi: 10.1007/s10456-023-09876-7.
  5. ^ Cancer.com [домашняя страница в Интернете]. Национальный институт рака при Национальных институтах здравоохранения; 2011 [цитировано 18 марта 2014 г.]. Доступно в: «Ингибиторы ангиогенеза». Архивировано из оригинала 8 февраля 2015 г. Проверено 9 мая 2022 г.
  6. ^ Нг Э.В., Адамис А.П. (июнь 2005 г.). «Нацеливание на ангиогенез, основное заболевание неоваскулярной возрастной макулярной дегенерации». Канадский журнал офтальмологии . 40 (3): 352–68. doi : 10.1016/S0008-4182(05)80078-X. ПМИД  15947805.
  7. ^ abcd Фолкман Дж (2004). «Эндогенные ингибиторы ангиогенеза». АПМИС . 112 (7–8): 496–507. doi :10.1111/j.1600-0463.2004.apm11207-0809.x. PMID  15563312. S2CID  10605205.
  8. ^ Милошевич В., Эдельманн Р.Дж., Фосс Дж.Х., Остман А., Акслен Л.А. (2022), Акслен Л.А., Уотник Р.С. (ред.), «Молекулярные фенотипы эндотелиальных клеток в злокачественных опухолях», Биомаркеры микроокружения опухоли , Cham: Springer International Издательство, стр. 31–52, номер документа : 10.1007/978-3-030-98950-7_3, ISBN. 978-3-030-98950-7, получено 13 июля 2022 г.
  9. ^ Аб Цао Ю (апрель 2001 г.). «Эндогенные ингибиторы ангиогенеза и их терапевтическое значение». Международный журнал биохимии и клеточной биологии . 33 (4): 357–69. дои : 10.1016/s1357-2725(01)00023-1. ПМИД  11312106.
  10. ^ Казази-Хюсени Ф., Бейнен Дж.Х., Шелленс Дж.Х. (01 августа 2010 г.). «Бевацизумаб». Онколог . 15 (8): 819–825. doi : 10.1634/теонколог.2009-0317. ISSN  1083-7159. ПМК 3228024 . ПМИД  20688807. 
  11. ^ «Авастин (бевацизумаб) - ингибитор ангиогенеза и терапия рака». Арена клинических испытаний . Проверено 2 апреля 2024 г.
  12. ^ Феррара Н., Хиллан К.Дж., Новотны В. (2005). «Бевацизумаб (Авастин), гуманизированное моноклональное антитело против VEGF для терапии рака». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 333 (2): 328–335. дои : 10.1016/j.bbrc.2005.05.132. ПМИД  15961063.
  13. ^ Рини Б.И. (февраль 2007 г.). «Терапия, нацеленная на фактор роста эндотелия сосудов, при почечно-клеточном раке: современное состояние и будущие направления». Клинические исследования рака . 13 (4): 1098–106. doi : 10.1158/1078-0432.CCR-06-1989 . ПМИД  17317817.
  14. ^ abc Нюберг П., Се Л., Каллури Р. (май 2005 г.). «Эндогенные ингибиторы ангиогенеза». Исследования рака . 65 (10): 3967–79. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-04-2427 . ПМИД  15899784.
  15. ^ Хьюго Х. Марти, «Фактор роста эндотелия сосудов», База данных биологических наук мадам Кюри , Landes Bioscience , получено 25 января 2012 г.
  16. ^ Кампхаус Г.Д., Колорадо ПК, Панка DJ, Хопфер Х., Рамчандран Р., Торре А., Маэсима Ю., Миер Дж.В., Сукхатме В.П., Каллури Р. (январь 2000 г.). «Канстатин, новый матричный ингибитор ангиогенеза и роста опухолей». Журнал биологической химии . 275 (2): 1209–15. дои : 10.1074/jbc.275.2.1209 . ПМИД  10625665.
  17. ^ Ли SJ, Натанс Д. (март 1988 г.). «Пролиферин, секретируемый культивируемыми клетками, связывается с рецепторами маннозо-6-фосфата». Журнал биологической химии . 263 (7): 3521–7. дои : 10.1016/S0021-9258(18)69101-X . ПМИД  2963825.
  18. ^ Гардлик Р., Бехуляк М., Палффи Р., Селец П. и Ли CJ (2011). Генная терапия рака: бактериальная антиангиогенезная терапия. Генная терапия, 18(5), 425-431.
  19. ^ Сюй, YF, Чжу, LP, Ху, Б., Фу, GF, Чжан, HY, Ван, JJ, и Сюй, GX (2007). Новая экспрессионная плазмида Bifidobacterium longum как система доставки эндостатина для генной терапии рака. Генная терапия рака, 14(2), 151-157.
  20. ^ Фарина Х.Г., Помиес М., Алонсо Д.Ф., Гомес Д.Е. (октябрь 2006 г.). «Противоопухолевая и антиангиогенная активность соевого изофлавонового генистеина на мышиных моделях меланомы и рака молочной железы». Отчеты онкологии . 16 (4): 885–91. дои : 10.3892/или.16.4.885 . ПМИД  16969510.
  21. ^ Кимура Ю, Кидо Т, Такаку Т, Сумиёси М, Баба К (сентябрь 2004 г.). «Выделение антиангиогенного вещества из Agaricus blazei Murill: его противоопухолевое и антиметастатическое действие». Раковая наука . 95 (9): 758–64. дои : 10.1111/j.1349-7006.2004.tb03258.x . ПМЦ 11159378 . PMID  15471563. S2CID  7243576. 
  22. ^ Такаку Т., Кимура Ю., Окуда Х. (май 2001 г.). «Выделение противоопухолевого соединения из Agaricus blazei Murill и механизм его действия». Журнал питания . 131 (5): 1409–13. дои : 10.1093/jn/131.5.1409 . ПМИД  11340091.
  23. ^ Лю З., Швимер Дж., Лю Д., Гринуэй Флорида, Энтони Коннектикут, Уолтеринг Э.А. (2005). «Экстракт и фракции черной малины содержат ингибиторы ангиогенеза». Журнал сельскохозяйственной и пищевой химии . 53 (10): 3909–3915. дои : 10.1021/jf048585u. ПМИД  15884816.
  24. ^ Стэнли Г., Харви К., Сливова В., Цзян Дж., Слива Д. (апрель 2005 г.). «Ganoderma lucidum подавляет ангиогенез посредством ингибирования секреции VEGF и TGF-бета1 из клеток рака простаты». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 330 (1): 46–52. дои : 10.1016/j.bbrc.2005.02.116. ПМИД  15781230.
  25. ^ Фишер М., Ян LX (май 2002 г.). «Противораковые эффекты и механизмы полисахарида-К (PSK): последствия иммунотерапии рака». Противораковые исследования . 22 (3): 1737–54. ПМИД  12168863.
  26. ^ Оба К., Терамукай С., Кобаяши М., Мацуи Т., Кодера Ю., Сакамото Дж. (июнь 2007 г.). «Эффективность адъювантной иммунохимиотерапии полисахаридом К у больных с радикальными резекциями рака желудка». Рак Иммунол Иммунотер . 56 (6): 905–11. дои : 10.1007/s00262-006-0248-1. ПМК 11030720 . PMID  17106715. S2CID  161680. 
  27. ^ Кобаяши Х, Мацунага К, Огучи Ю (1995). «Антиметастатические эффекты ПСК (Крестина), связанного с белком полисахарида, полученного из базидиомицетов: обзор». Эпидемиология рака, биомаркеры и профилактика . 4 (3): 275–81. ПМИД  7606203.
  28. ^ Ли Дж.С., Парк BC, Ко YJ, Чой МК, Чой Х.Г., Йонг CS, Ли Дж.С., Ким Дж.А. (декабрь 2008 г.). «Водный экстракт Grifola frondosa (гриб майтаке) ингибирует ангиогенез, индуцированный фактором роста эндотелия сосудов, посредством ингибирования активных форм кислорода и фосфорилирования киназы, регулируемого внеклеточными сигналами». Журнал лечебного питания . 11 (4): 643–51. дои : 10.1089/jmf.2007.0629. ПМИД  19053855.
  29. ^ Слива Д., Джединак ​​А., Кавасаки Дж., Харви К., Сливова В. (апрель 2008 г.). «Phellinus linteus подавляет рост, ангиогенез и инвазивное поведение клеток рака молочной железы посредством ингибирования передачи сигналов АКТ». Британский журнал рака . 98 (8): 1348–56. дои : 10.1038/sj.bjc.6604319. ПМК 2361714 . ПМИД  18362935. 
  30. ^ Ли Ю.С., Кан Ю.Х., Юнг Дж.Й., Ли С., Охучи К., Шин К.Х., Кан И.Дж., Пак Дж.Х., Шин Х.К., Лим СС и др. (октябрь 2008 г.). «Ингибиторы гликирования белков из плодового тела Phellinus linteus». Биологический и фармацевтический вестник . 31 (10): 1968–72. дои : 10.1248/bpb.31.1968 . ПМИД  18827365.
  31. ^ Родригес С.К., Го В., Лю Л., Банд М.А., Полсон Э.К., Мейдани М. (апрель 2006 г.). «Катехин зеленого чая, эпигаллокатехин-3-галлат, ингибирует ангиогенную передачу сигналов фактора роста эндотелия сосудов, нарушая образование рецепторного комплекса». Международный журнал рака . 118 (7): 1635–44. doi : 10.1002/ijc.21545. PMID  16217757. S2CID  6846032.
  32. ^ Аб Смит, Родерик. Антиангиогенные вещества в ежевике и солодке могут способствовать профилактике рака. Архивировано 14 февраля 2010 г. в Wayback Machine The Angiogenic Foundation. 6 мая 2009 г. [ ненадежный медицинский источник? ]
  33. ^ Чон SJ, Ко W, Ли EO, Ли HJ, Ли HJ, Бэ Х, Лю Джей, Ким SH (январь 2011 г.). «Антиангиогенные фитохимические вещества и лекарственные травы». Фитотерапевтические исследования . 25 (1): 1–10. дои : 10.1002/ptr.3224. PMID  20564543. S2CID  968172.
  34. ^ Изута Х, Чикараиси Ю, Симадзава М, Мисима С, Хара Х (декабрь 2009 г.). «10-Гидрокси-2-деценовая кислота, основная жирная кислота маточного молочка, ингибирует VEGF-индуцированный ангиогенез в эндотелиальных клетках пупочной вены человека». Доказательная дополнительная и альтернативная медицина . 6 (4): 489–94. дои : 10.1093/ecam/nem152. ПМЦ 2781774 . ПМИД  18955252. 
  35. ^ Брюммер Д. (февраль 2012 г.). «Нацеливание на ангиогенез как лечение ожирения». Атеросклероз, тромбоз и сосудистая биология . 32 (2): 161–2. дои : 10.1161/ATVBAHA.111.241992 . ПМИД  22258895.
  36. ^ Хейер JS (май 2013 г.). «Неоваскулярная возрастная макулярная дегенерация: индивидуальная терапия в эпоху антиангиогенного лечения». Офтальмология . 120 (5 Доп.): С23–5. дои : 10.1016/j.ophtha.2013.01.059. ПМИД  23642783.
  37. ^ Чонг CR, Сюй Дж, Лу Дж, Бхат С, Салливан DJ, Лю Джо (апрель 2007 г.). «Ингибирование ангиогенеза противогрибковым препаратом итраконазолом». АКС Химическая биология . 2 (4): 263–70. дои : 10.1021/cb600362d. ПМИД  17432820.
  38. ^ Афтаб Б.Т., Добромильская И., Лю Дж.О., Рудин С.М. (ноябрь 2011 г.). «Итраконазол ингибирует ангиогенез и рост опухоли при немелкоклеточном раке легкого». Исследования рака . 71 (21): 6764–72. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-11-0691. ПМК 3206167 . ПМИД  21896639. 
  39. ^ Сюй Дж, Данг Ю, Рен Ю.Р., Лю Джо (март 2010 г.). «Транспорт холестерина необходим для активации mTOR в эндотелиальных клетках». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 107 (10): 4764–9. Бибкод : 2010PNAS..107.4764X. дои : 10.1073/pnas.0910872107 . ПМК 2842052 . ПМИД  20176935. 
  40. ^ Гойя Грочин А, Каллемейн WW, Тейт EW (октябрь 2021 г.). «Нацеливание на метионинаминопептидазу 2 при раке, ожирении и аутоиммунитете». Тенденции в фармакологических науках . 42 (10): 870–882. doi :10.1016/j.tips.2021.07.004. hdl : 10044/1/102175 . ПМИД  34446297.
  41. ^ Вкладыш в упаковку Рамуцирумаба (Цирамзы)
  42. ↑ Рух Дж. М., Хуссейн М. Х. (15 мая 2011 г.). «Развитие терапевтических парадигм при распространенном раке простаты». Онкология . 25 (6): 496–504, 508. PMID  21717904 . Проверено 9 мая 2022 г.
  43. ^ Розенфельд П.Дж., Браун Д.М., Хейер Дж.С., Бойер Д.С., Кайзер П.К., Чунг С.И., Ким Р.Ю. (октябрь 2006 г.). «Ранибизумаб при неоваскулярной возрастной макулярной дегенерации». Медицинский журнал Новой Англии . 355 (14): 1419–31. doi : 10.1056/NEJMoa054481 . ПМИД  17021318.
  44. ^ Пресс-релиз FDA об Авастине , получено 15 апреля 2014 г.
  45. ^ Ким Дж. Х., Скиалли А. Р. (июль 2011 г.). «Талидомид: трагедия врожденных дефектов и эффективное лечение болезней». Токсикологические науки . 122 (1): 1–6. doi : 10.1093/toxsci/kfr088 . ПМИД  21507989.
  46. ^ Бласкес С., Гонсалес-Ферия Л., Альварес Л., Аро А., Казанова М.Л., Гусман М. (август 2004 г.). «Каннабиноиды ингибируют путь фактора роста эндотелия сосудов при глиомах». Исследования рака . 64 (16): 5617–23. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-03-3927. PMID  15313899. S2CID  1357974.
  47. ^ ab Элис Ф, Родегьеро Ф (апрель 2012 г.). «Побочные эффекты антиангиогенных препаратов». Исследование тромбоза . 129 : S50–3. дои : 10.1016/S0049-3848(12)70016-6. ПМИД  22682133.
  48. ^ Мейтленд М.Л., Касза К.Э., Каррисон Т., Мошир К., Сит Л., Блэк HR, Ундевия С.Д., Стадлер В.М., Эллиотт В.Дж., Ратен М.Дж. (октябрь 2009 г.). «Амбулаторный мониторинг обнаруживает повышение артериального давления, вызванное сорафенибом, в первый день лечения». Клинические исследования рака . 15 (19): 6250–7. дои : 10.1158/1078-0432.CCR-09-0058. ПМК 2756980 . ПМИД  19773379. 

дальнейшее чтение

Внешние ссылки