Эндостатин является эндогенным ингибитором ангиогенеза. Впервые он был обнаружен секретируемым в среде неметастазирующих клеток мыши из клеточной линии гемангиоэндотелиомы в 1997 году, а затем был обнаружен у людей, например, в тромбоцитах . [2] [3] [4] Он производится путем протеолитического расщепления коллагена XVIII, члена семейства мультиплексинов, который характеризуется прерываниями тройной спирали, образующими множество доменов, с помощью протеаз, таких как катепсины. [5] Коллаген является компонентом эпителиальных и эндотелиальных базальных мембран. Эндостатин, как фрагмент коллагена 18, демонстрирует роль ЕСМ в подавлении неоангиогенеза . [3] Проангиогенные и антиангиогенные факторы также могут создаваться путем протеолиза во время каскадов свертывания крови. [6] [7] [8] Эндогенные ингибиторы ангиогенеза присутствуют как в нормальных тканях, так и в раковых тканях. [9] В целом, эндостатин подавляет многие сигнальные каскады, такие как передача сигналов эфрина, TNF-α и NFκB, а также каскады коагуляции и адгезии. [10] Другие антиангиогенные факторы, производные коллагена, включают арестен, канстатин, тумстатин, антиангиогенный фрагмент α6-коллагена IV типа и рестин. [11]
Состав
Мономерный эндостатин человека представляет собой глобулярный белок, содержащий две дисульфидные связи: Cys162-302 и Cys264-294. [12] Он плотно складывается, имеет цинксвязывающий домен на N-конце белка и обладает высоким сродством к гепарину через 11 основных участков аргинина. [13] [14] [15] Эндостатин также связывает все протеогликаны гепарансульфата с низким сродством. [16] [17] Олигомерный эндостатин (тример или димер) связывается преимущественно с ламинином базальной пластинки. [18]
Биологическая активность
Исследования in vitro показали, что эндостатин блокирует пролиферацию и организацию эндотелиальных клеток в новые кровеносные сосуды. [19] В исследованиях на животных эндостатин ингибировал ангиогенез и рост как первичных опухолей, так и вторичных метастазов. [3]
Механизм
Эндостатин подавляет ангиогенез многими путями, влияя как на жизнеспособность клеток, так и на их движение. Эндостатин подавляет гены контроля клеточного цикла и антиапоптоза в пролиферирующих эндотелиальных клетках, что приводит к гибели клеток. [20] Эндостатин блокирует экспрессию проангиогенных генов, контролируемую N-концевой киназой c-Jun (JNK), препятствуя активации TNFα JNK. [21] Он уменьшает рост новых клеток, ингибируя циклин D1. В результате клетки арестовываются во время фазы G1 и вступают в апоптоз. [22] [23] Изменение трансдукции сигнала FGF эндостатином ингибирует миграцию эндотелиальных клеток посредством разрушения адгезий клеточного матрикса, межклеточных адгезий и реорганизации цитоскелета. [24] Связывая интегрин α5β1 с клетками эндотелия, он ингибирует сигнальные пути киназ Ras и Raf и снижает активность ERK-1 и p38. [25] Связывание эндостатина и кластеризация интегринов вызывают совместную локализацию с кавеолином-1 и активируют нерецепторные тирозинкиназы семейства Src, участвующие в регуляции пролиферации, дифференцировки и подвижности клеток. [26] [27] [28] [29] Другие взаимодействия рецепторов включают рецептор VEGF-R2/KDR/Flk-1 на эндотелиальных клетках пупочной вены человека. [30]
Эндостатин может препятствовать активности определенных металлопротеиназ . [31] Несколько исследований были сосредоточены на последующих эффектах приема эндостатина. Эти исследования показали, что эндостатин может существенно влиять на 12% генов, используемых эндотелиальными клетками человека. Хотя передача сигналов эндостатина может влиять на это огромное количество генов, последующие эффекты оказываются на удивление ограниченными. Прием эндостатина, по-видимому, влияет только на ангиогенез, поступающий из патогенных источников, таких как опухоли. Эндостатин, по-видимому, не влияет на процессы, связанные с ангиогенезом, такие как заживление ран и репродукция. Такой результат возможен, поскольку патогенный ангиогенез обычно включает передачу сигналов через интегрины, на которые непосредственно влияет эндостатин. [1]
Рак
Хотя этот процесс действия эндостатина до конца не изучен, в нем участвуют металлопротеазы и эндопептидазы, которые переваривают компоненты внеклеточного матрикса . Таким образом из компонентов матрикса производятся несколько сходных эндогенных ангиогенных факторов. Например, деградация перлекана может привести к образованию эндорепеллина, который действует как антиангиогенный фактор. Считается, что в совокупности эти продукты балансируют регуляцию между проангиогенными и антиангиогенными факторами вне эпителиальных и эндотелиальных слоев. [32]
Среди ингибиторов ангиогенеза эндостатин имеет широкий спектр мишеней противоракового спектра, что увеличивает его значимость, поскольку синтетические ингибиторы обычно имеют единственную мишень и борются с токсичностью. [33] Эндостатин обладает несколькими характеристиками, которые могут быть полезны при лечении рака. Прежде всего, эндогенный эндостатин был описан как «наименее токсичный противораковый препарат для мышей». Более того, у людей не наблюдается ни резистентности, ни токсичности к эндостатину. [ нужна цитация ] Кроме того, по оценкам, эндостатин влияет на 12% генома человека. Это раскрывает широкий спектр активности, направленной на предотвращение ангиогенеза. Это сильно отличается от мономолекулярной терапии и может изменить способ разработки методов лечения рака: лекарства могут быть разработаны для воздействия на широкий спектр генов, а не на один конкретный белок. Однако эндостатин влияет не на все опухоли. Например, рак, который может иметь чрезвычайную проангиогенную активность через VEGF, может преодолеть антиангиогенное действие эндостатина. [1]
Возможное лечение рака
Эндостатин в настоящее время изучается в рамках исследований рака . Предыдущие результаты показали, что эндостатин может быть полезен в сочетании с другими лекарствами, но сам по себе эндостатин не дал значительного улучшения прогрессирования опухоли/заболевания.
Фаза I
В фазе I клинического исследования эндостатина из 19 пациентов, проходивших лечение, 12 были исключены из исследования врачами из-за продолжающегося прогрессирования заболевания. [34] Двое пациентов продолжали лечение, а остальные выбыли самостоятельно. Исследование, призванное в первую очередь продемонстрировать безопасность, действительно показало, что препарат безопасен и хорошо переносится (в использованных дозировках).
Фаза II
В ходе клинического исследования фазы II эндостатина проходили лечение 42 пациента с эндокринными опухолями поджелудочной железы или карциноидными опухолями. [35] Из 40 пациентов, у которых можно было оценить радиологический ответ, ни у одного не наблюдался частичный ответ на терапию, как это определено критериями Всемирной организации здравоохранения .
Вывод исследования заключался в следующем: «Лечение эндостатином не привело к значительной регрессии опухоли у пациентов с распространенными нейроэндокринными опухолями».
Этап III
Клиническое исследование III фазы было проведено на 493 пациентах с гистологически или цитологически подтвержденным НМРЛ стадий IIIB и IV с ожидаемой продолжительностью жизни >3 месяцев. Пациентов лечили Эндостаром (резус-эндостатин, YH-16), рекомбинантным эндостатином, в сочетании с винорелбином и цисплатином (стандартная химиотерапевтическая схема ). Добавление Эндостара к стандартному режиму химиотерапии у этих пациентов с распространенным НМРЛ привело к значительному и клинически значимому улучшению частоты ответа, медианы времени до прогрессирования и уровня клинической пользы по сравнению с одним лишь химиотерапевтическим режимом. [36]
Клиническое значение
Эндостатин также может быть полезен в качестве терапевтического средства при воспалительных заболеваниях, таких как ревматоидный артрит , а также болезнь Крона , диабетическая ретинопатия , псориаз и эндометриоз , путем уменьшения инфильтрации воспалительных клеток посредством вторжения в ангиогенез. [37] Пациенты с синдромом Дауна, по-видимому, защищены от диабетической ретинопатии благодаря дополнительной копии хромосомы 21 и повышенной экспрессии эндостатина. [38]
Рекомендации
^ abc Фолкман, Дж. (2006). «Антиангиогенез в терапии рака - эндостатин и его механизмы действия». Эксп. Сотовый Res . 312 (5, часть 2): 594–607. doi :10.1016/j.yexcr.2005.11.015. ПМИД 16376330.
^ Кусто, С; Барон, Б; Феличе, А; Серия, E (5 июля 2022 г.). «Сравнительный профиль общего белка и шести ангиогенно-активных факторов роста в трех продуктах тромбоцитов». GMS Междисциплинарная пластическая и реконструктивная хирургия DGPW . 11 (Doc06): Doc06. doi : 10.3205/iprs000167. ПМЦ 9284722 . ПМИД 35909816.
^ Уэри, К.К.; Мариотти, А.; Сурзоло, К.; Джанкотти, ФГ (1998). «Необходимость кавеолина-1 и связанной с ним киназы Fyn для передачи сигналов интегрина и роста клеток, зависимого от закрепления». Клетка . 94 (5): 625–34. дои : 10.1016/S0092-8674(00)81604-9 . ПМИД 9741627.
^ Викстрем, ЮАР; Алитало, К.; Кески-Оя, Дж. (2002). «Эндостатин связывается с интегрином альфа5бета1 и кавеолином-1 и активирует Src через тирозилфосфатаз-зависимый путь в эндотелиальных клетках человека». Рак Рез . 62 (19): 5580–9. ПМИД 12359771.
^ Ким, Ю.; Хван, С.; Ким, Ю.; Пюн, Б.; Ким, Т.; Ли, С.; Го, Ю.С.; Квон, Ю. (2002). «Эндостатин блокирует передачу сигналов, опосредованную фактором роста эндотелия сосудов, посредством прямого взаимодействия с KDR/Flk-1». Ж. Биол. Хим . 277 (31): 27872–9. дои : 10.1074/jbc.M202771200 . ПМИД 12029087.
^ Фелбор, Ю.; и другие. (2000). «Секретируемый катепсин L генерирует эндостатин из коллагена XVIII». ЭМБО Дж . 19 (6): 1187–94. дои : 10.1093/emboj/19.6.1187. ПМК 305660 . ПМИД 10716919.
^ Марнерос, AG; Олсен, БР (2005). «Физиологическая роль коллагена XVIII и эндостатина». Журнал ФАСЭБ . 19 (7): 716–28. doi :10.1096/fj.04-2134rev. PMID 15857886. S2CID 24259395.
^ «Больницы Бостона сообщают о первых результатах клинического исследования эндостатина» (пресс-релиз). ScienceDaily.com: Институт рака Дана-Фарбер. 13 ноября 2000 года . Проверено 12 июля 2006 г.
^ Кульке М.Х .; и другие. (2006). «Исследование фазы II рекомбинантного эндостатина человека у пациентов с распространенными нейроэндокринными опухолями». Дж. Клин. Онкол . 24 (22): 3555–3561. дои : 10.1200/JCO.2006.05.6762 . ПМИД 16877721.
^ Результаты III фазы исследования резус-эндостатина (YH-16) у пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) (Ю. Сунь, Дж. Ван, Ю. Лю, X. Сонг, Ю. Чжан, К. Ли, Ю. Чжу, Ц. Чжоу, Л. Ю и К. Яо) [1]
^ Инь, Г.; Лю, В.; Ан, П.; Ли, П.; дин, И.; Планельес, В.; Шварц, Э.М.; Мин, В. (2002). «Перенос гена эндостатина ингибирует ангиогенез суставов и образование паннуса при воспалительном артрите». Мол. Там . 5 (5, часть 1): 547–54. дои : 10.1006/mthe.2002.0590 . ПМИД 11991745.
^ Рём С., Фолкман Дж. (март 2009 г.). «Роль эндогенных ингибиторов ангиогенеза при синдроме Дауна». Дж. Краниофак. Сург . 20 Приложение 1: 595–6. дои : 10.1097/SCS.0b013e3181927f47. PMID 19795527. S2CID 21576950.