stringtranslate.com

Эндостатин

Мономер эндостатина, основные аминокислотные остатки показаны красным (источник: pdb.org, 1KOE).

Эндостатин представляет собой природный С-концевой фрагмент массой 20 кДа , полученный из коллагена XVIII типа . Сообщается, что он действует как антиангиогенный агент, аналогичный ангиостатину и тромбоспондину .

Эндостатин является ингибитором ангиогенеза широкого спектра действия и может препятствовать проангиогенному действию факторов роста, таких как основной фактор роста фибробластов (bFGF/FGF-2) и фактор роста эндотелия сосудов (VEGF). [1]

Фон

Эндостатин является эндогенным ингибитором ангиогенеза. Впервые он был обнаружен секретируемым в среде неметастазирующих клеток мыши из клеточной линии гемангиоэндотелиомы в 1997 году, а затем был обнаружен у людей, например, в тромбоцитах . [2] [3] [4] Он производится путем протеолитического расщепления коллагена XVIII, члена семейства мультиплексинов, который характеризуется прерываниями тройной спирали, образующими множество доменов, с помощью протеаз, таких как катепсины. [5] Коллаген является компонентом эпителиальных и эндотелиальных базальных мембран. Эндостатин, как фрагмент коллагена 18, демонстрирует роль ЕСМ в подавлении неоангиогенеза . [3] Проангиогенные и антиангиогенные факторы также могут создаваться путем протеолиза во время каскадов свертывания крови. [6] [7] [8] Эндогенные ингибиторы ангиогенеза присутствуют как в нормальных тканях, так и в раковых тканях. [9] В целом, эндостатин подавляет многие сигнальные каскады, такие как передача сигналов эфрина, TNF-α и NFκB, а также каскады коагуляции и адгезии. [10] Другие антиангиогенные факторы, производные коллагена, включают арестен, канстатин, тумстатин, антиангиогенный фрагмент α6-коллагена IV типа и рестин. [11]

Состав

Мономерный эндостатин человека представляет собой глобулярный белок, содержащий две дисульфидные связи: Cys162-302 и Cys264-294. [12] Он плотно складывается, имеет цинксвязывающий домен на N-конце белка и обладает высоким сродством к гепарину через 11 основных участков аргинина. [13] [14] [15] Эндостатин также связывает все протеогликаны гепарансульфата с низким сродством. [16] [17] Олигомерный эндостатин (тример или димер) связывается преимущественно с ламинином базальной пластинки. [18]

Биологическая активность

Исследования in vitro показали, что эндостатин блокирует пролиферацию и организацию эндотелиальных клеток в новые кровеносные сосуды. [19] В исследованиях на животных эндостатин ингибировал ангиогенез и рост как первичных опухолей, так и вторичных метастазов. [3]

Механизм

Эндостатин подавляет ангиогенез многими путями, влияя как на жизнеспособность клеток, так и на их движение. Эндостатин подавляет гены контроля клеточного цикла и антиапоптоза в пролиферирующих эндотелиальных клетках, что приводит к гибели клеток. [20] Эндостатин блокирует экспрессию проангиогенных генов, контролируемую N-концевой киназой c-Jun (JNK), препятствуя активации TNFα JNK. [21] Он уменьшает рост новых клеток, ингибируя циклин D1. В результате клетки арестовываются во время фазы G1 и вступают в апоптоз. [22] [23] Изменение трансдукции сигнала FGF эндостатином ингибирует миграцию эндотелиальных клеток посредством разрушения адгезий клеточного матрикса, межклеточных адгезий и реорганизации цитоскелета. [24] Связывая интегрин α5β1 с клетками эндотелия, он ингибирует сигнальные пути киназ Ras и Raf и снижает активность ERK-1 и p38. [25] Связывание эндостатина и кластеризация интегринов вызывают совместную локализацию с кавеолином-1 и активируют нерецепторные тирозинкиназы семейства Src, участвующие в регуляции пролиферации, дифференцировки и подвижности клеток. [26] [27] [28] [29] Другие взаимодействия рецепторов включают рецептор VEGF-R2/KDR/Flk-1 на эндотелиальных клетках пупочной вены человека. [30]

Эндостатин может препятствовать активности определенных металлопротеиназ . [31] Несколько исследований были сосредоточены на последующих эффектах приема эндостатина. Эти исследования показали, что эндостатин может существенно влиять на 12% генов, используемых эндотелиальными клетками человека. Хотя передача сигналов эндостатина может влиять на это огромное количество генов, последующие эффекты оказываются на удивление ограниченными. Прием эндостатина, по-видимому, влияет только на ангиогенез, поступающий из патогенных источников, таких как опухоли. Эндостатин, по-видимому, не влияет на процессы, связанные с ангиогенезом, такие как заживление ран и репродукция. Такой результат возможен, поскольку патогенный ангиогенез обычно включает передачу сигналов через интегрины, на которые непосредственно влияет эндостатин. [1]

Рак

Хотя этот процесс действия эндостатина до конца не изучен, в нем участвуют металлопротеазы и эндопептидазы, которые переваривают компоненты внеклеточного матрикса . Таким образом из компонентов матрикса производятся несколько сходных эндогенных ангиогенных факторов. Например, деградация перлекана может привести к образованию эндорепеллина, который действует как антиангиогенный фактор. Считается, что в совокупности эти продукты балансируют регуляцию между проангиогенными и антиангиогенными факторами вне эпителиальных и эндотелиальных слоев. [32]

Среди ингибиторов ангиогенеза эндостатин имеет широкий спектр мишеней противоракового спектра, что увеличивает его значимость, поскольку синтетические ингибиторы обычно имеют единственную мишень и борются с токсичностью. [33] Эндостатин обладает несколькими характеристиками, которые могут быть полезны при лечении рака. Прежде всего, эндогенный эндостатин был описан как «наименее токсичный противораковый препарат для мышей». Более того, у людей не наблюдается ни резистентности, ни токсичности к эндостатину. [ нужна цитация ] Кроме того, по оценкам, эндостатин влияет на 12% генома человека. Это раскрывает широкий спектр активности, направленной на предотвращение ангиогенеза. Это сильно отличается от мономолекулярной терапии и может изменить способ разработки методов лечения рака: лекарства могут быть разработаны для воздействия на широкий спектр генов, а не на один конкретный белок. Однако эндостатин влияет не на все опухоли. Например, рак, который может иметь чрезвычайную проангиогенную активность через VEGF, может преодолеть антиангиогенное действие эндостатина. [1]

Возможное лечение рака

Эндостатин в настоящее время изучается в рамках исследований рака . Предыдущие результаты показали, что эндостатин может быть полезен в сочетании с другими лекарствами, но сам по себе эндостатин не дал значительного улучшения прогрессирования опухоли/заболевания.

Фаза I

В фазе I клинического исследования эндостатина из 19 пациентов, проходивших лечение, 12 были исключены из исследования врачами из-за продолжающегося прогрессирования заболевания. [34] Двое пациентов продолжали лечение, а остальные выбыли самостоятельно. Исследование, призванное в первую очередь продемонстрировать безопасность, действительно показало, что препарат безопасен и хорошо переносится (в использованных дозировках).

Фаза II

В ходе клинического исследования фазы II эндостатина проходили лечение 42 пациента с эндокринными опухолями поджелудочной железы или карциноидными опухолями. [35] Из 40 пациентов, у которых можно было оценить радиологический ответ, ни у одного не наблюдался частичный ответ на терапию, как это определено критериями Всемирной организации здравоохранения .

Вывод исследования заключался в следующем: «Лечение эндостатином не привело к значительной регрессии опухоли у пациентов с распространенными нейроэндокринными опухолями».

Этап III

Клиническое исследование III фазы было проведено на 493 пациентах с гистологически или цитологически подтвержденным НМРЛ стадий IIIB и IV с ожидаемой продолжительностью жизни >3 месяцев. Пациентов лечили Эндостаром (резус-эндостатин, YH-16), рекомбинантным эндостатином, в сочетании с винорелбином и цисплатином (стандартная химиотерапевтическая схема ). Добавление Эндостара к стандартному режиму химиотерапии у этих пациентов с распространенным НМРЛ привело к значительному и клинически значимому улучшению частоты ответа, медианы времени до прогрессирования и уровня клинической пользы по сравнению с одним лишь химиотерапевтическим режимом. [36]

Клиническое значение

Эндостатин также может быть полезен в качестве терапевтического средства при воспалительных заболеваниях, таких как ревматоидный артрит , а также болезнь Крона , диабетическая ретинопатия , псориаз и эндометриоз , путем уменьшения инфильтрации воспалительных клеток посредством вторжения в ангиогенез. [37] Пациенты с синдромом Дауна, по-видимому, защищены от диабетической ретинопатии благодаря дополнительной копии хромосомы 21 и повышенной экспрессии эндостатина. [38]

Рекомендации

  1. ^ abc Фолкман, Дж. (2006). «Антиангиогенез в терапии рака - эндостатин и его механизмы действия». Эксп. Сотовый Res . 312 (5, часть 2): 594–607. doi :10.1016/j.yexcr.2005.11.015. ПМИД  16376330.
  2. ^ Кусто, С; Барон, Б; Феличе, А; Серия, E (5 июля 2022 г.). «Сравнительный профиль общего белка и шести ангиогенно-активных факторов роста в трех продуктах тромбоцитов». GMS Междисциплинарная пластическая и реконструктивная хирургия DGPW . 11 (Doc06): Doc06. doi : 10.3205/iprs000167. ПМЦ 9284722 . ПМИД  35909816. 
  3. ^ abc О'Рейли, MS; Бём, Т.; Шинг, Ю.; Фукай, Н.; Васиос, Г.; Лейн, WW; Флинн, Э.; Биркхед-младший; Олсен, БР; Фолкман, Дж. (1997). «Эндостатин: эндогенный ингибитор ангиогенеза и роста опухолей». Клетка . 88 (2): 277–85. дои : 10.1016/S0092-8674(00)81848-6 . ПМИД  9008168.
  4. ^ Стендкер, Л; Шредер, М.; Кансе, С.М.; Юргенс, М.; Форссманн, В.Г.; Присснер, К.Т. (1997). «Выделение и характеристика циркулирующей формы эндостатина человека». ФЭБС Летт . 420 (2–3): 129–33. дои : 10.1016/S0014-5793(97)01503-2. PMID  9459295. S2CID  9852143.
  5. ^ Фелбор, Ю; и другие. (2000). «Секретируемый катепсин L генерирует эндостатин из коллагена XVIII». ЭМБО Дж . 19 (6): 1187–94. дои : 10.1093/emboj/19.6.1187. ПМК 305660 . ПМИД  10716919. 
  6. ^ Браудер, Т.; Фолкман Дж.; Пири-Шеперд, С. (2000). «Система гемостаза как регулятор ангиогенеза». Ж. Биол. Хим . 275 (3): 1521–4. дои : 10.1074/jbc.275.3.1521 . ПМИД  10636838.
  7. ^ Ма, Л; Холленберг, доктор медицины; Уоллес, Дж.Л. (2001). «Индуцированное тромбином высвобождение эндостатина тромбоцитами блокируется антагонистом рецептора-4, активируемого протеиназой (PAR4)». Бр. Дж. Фармакол . 134 (4): 701–4. дои : 10.1038/sj.bjp.0704312. ПМК 1573005 . ПМИД  11606309. 
  8. ^ Рим, Тайвань; Парк, CS; Ким, Э.; Ким, СС (1998). «Фрагменты 1 и 2 человеческого протромбина ингибируют рост клеток BCE, индуцированный bFGF». Биохим. Биофиз. Рез. Коммун . 252 (2): 513–6. дои : 10.1006/bbrc.1998.9682. ПМИД  9826562.
  9. ^ Нюберг, П.; Се, Л.; Каллури, Р. (2005). «Эндогенные ингибиторы ангиогенеза». Рак Рез . 65 (10): 3967–79. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-04-2427 . ПМИД  15899784.
  10. ^ Абдоллахи, А.; Ханфельдт, П.; Меркер, К.; Гроун, Х.; Дебус, Дж.; Ансорж, В.; Фолман, Дж.; Хлатки, Л.; Хубер, ЧП (2004). «Антиангиогенная сигнальная сеть эндостатина». Мол. Клетка . 13 (5): 649–63. дои : 10.1016/S1097-2765(04)00102-9 . ПМИД  15023336.
  11. ^ Асадиан, С.; Теодоро, JG (2008). «Регуляция антиангиогенных факторов коллагенового происхождения с помощью p53». Экспертное мнение. Биол. Там . 8 (7): 941–50. дои : 10.1517/14712598.8.7.941. PMID  18549324. S2CID  72058014.
  12. ^ Джон, Х.; Форссманн, WG (2001). «Определение структуры дисульфидных связей эндогенного и рекомбинантного ингибитора ангиогенеза эндостатина методом масс-спектрометрии». Быстрая коммуникация. Масс-спектр . 15 (14): 1222–8. Бибкод : 2001RCMS...15.1222J. дои : 10.1002/rcm.367. ПМИД  11445906.
  13. ^ Хоэнестер, Э.; Сасаки, Т.; Олсен, БР; Тимпл, Р. (1998). «Кристаллическая структура ингибитора ангиогенеза эндостатина при разрешении 1,5 А». ЭМБО Дж . 17 (6): 1656–64. дои : 10.1093/emboj/17.6.1656. ПМЦ 1170513 . ПМИД  9501087. 
  14. ^ Дин, Ю.Х.; Джавахериан, К.; Ло, КМ; Чопра, Р.; Бём, Т.; Ланчиотти, Дж.; Харрис, бакалавр; Ли, Ю.; Шапиро, Р.; Хоэнестер, Э.; и другие. (1998). «Цинк-зависимые димеры, наблюдаемые в кристаллах эндостатина человека». Учеб. Натл. акад. наук. США . 95 (18): 10443–8. Бибкод : 1998PNAS...9510443D. дои : 10.1073/pnas.95.18.10443 . ПМК 27913 . ПМИД  9724722. 
  15. ^ Дикселиус, Дж.; Кросс, М.; Мацумото, Т.; Сасаки, Т.; Тимпл, Р.; Классон-Уэлш, Л. (2002). «Эндостатин регулирует адгезию эндотелиальных клеток и организацию цитоскелета». Рак Рез . 62 (7): 1944–7. ПМИД  11929807.
  16. ^ Каруманчи, SA; Джа, В.; Рамчандран, Р.; Карихалоо, А.; Циокас, Л.; Чан, Б.; Дханабал, М.; Ханаи, Джи; Венкатараман, Г.; Шрайвер, З.; и другие. (2001). «Глипиканы клеточной поверхности представляют собой рецепторы эндостатина с низким сродством» (PDF) . Мол. Клетка . 7 (4): 811–22. дои : 10.1016/S1097-2765(01)00225-8. PMID  11336704. S2CID  43358048.
  17. ^ Сасаки, Т; Ларссон, Х.; Крюгер, Дж.; Салмивирта, М.; Классон-Уэлш, Л.; Линдал, У.; Хоэнестер, Э.; Тимпл, Р. (1999). «Структурная основа и потенциальная роль связывания гепарина / гепарансульфата с эндостатином, ингибитором ангиогенеза». ЭМБО Дж . 18 (22): 6240–8. дои : 10.1093/emboj/18.22.6240. ПМЦ 1171687 . ПМИД  10562536. 
  18. ^ Джавахериан, К.; Парк, Ю.Ю.; Пикл, ВФ; ЛаМонтань, КР; Сджин, РТТ; Гиллис, С.; Ло, К. (2002). «Ламинин модулирует морфогенные свойства эндостатинового домена коллагена XVIII». Ж. Биол. Хим . 277 (47): 45211–8. дои : 10.1074/jbc.M206358200 . ПМИД  12237301.
  19. ^ Фолкман, Дж.; Каллури, Р. (2004). «Рак без болезни». Природа . 427 (6977): 787. Бибкод : 2004Natur.427..787F. дои : 10.1038/427787a . ПМИД  14985739.
  20. ^ Ситири, М.; Хирата (2001). «Й». ФАСЕБ Дж . 15 (6): 1044–53. дои : 10.1096/fj.99-1083com. ПМИД  11292666.
  21. ^ Инь, Г; Лю, В.; Ан, П.; Ли, П.; Дин, И.; Планельес, В.; Шварц, Э.М.; Мин, В. (2002). «Перенос гена эндостатина ингибирует ангиогенез суставов и образование паннуса при воспалительном артрите». Мол. Там . 5 (5, часть 1): 547–54. дои : 10.1006/mthe.2002.0590 . ПМИД  11991745.
  22. ^ Дханабал, М.; Волк, Р.; Рамчандран, Р.; Саймонс, М.; Сухатме, вице-президент (1999). «Клонирование, экспрессия и активность эндостатина человека in vitro». Биохим. Биофиз. Рез. Коммун . 258 (2): 345–52. дои : 10.1006/bbrc.1999.0595. ПМИД  10329390.
  23. ^ Ханаи, Дж.; Дханабал, М.; Каруманчи, ЮАР; Альбанезе, К.; Уотерман, М.; Чан, Б.; Рамчандран, Р.; Пестель, Р.; Сухатме, вице-президент (2002). «Эндостатин вызывает арест эндотелиальных клеток G1 посредством ингибирования циклина D1». Ж. Биол. Хим . 277 (19): 16464–9. дои : 10.1074/jbc.M112274200 . ПМИД  11815623.
  24. ^ Дикселиус, Дж; Ларссон, Х.; Сасаки, Т.; Холмквист, К.; Лу, Л.; Энгстрем, А.; Тимпл, Р.; Уэлш, М.; Классон-Уэлш, Л. (2000). «Индуцированная эндостатином передача сигналов тирозинкиназы через адаптерный белок Shb регулирует апоптоз эндотелиальных клеток». Кровь . 95 (11): 3403–11. дои : 10.1182/blood.V95.11.3403. ПМИД  10828022.
  25. ^ Судхакар, А.; Сугимото, Х.; Ян, К.; Лайвли, Дж.; Зейсберг, М.; Каллури, Р. (2003). «Человеческий тумстатин и человеческий эндостатин проявляют различную антиангиогенную активность, опосредованную интегринами альфа v бета 3 и альфа 5 бета 1». Учеб. Натл. акад. наук. США . 100 (8): 4766–71. Бибкод : 2003PNAS..100.4766S. дои : 10.1073/pnas.0730882100 . ПМЦ 153630 . ПМИД  12682293. 
  26. ^ Татосян, А.Г.; Мизенина, О.А. (2000). «Киназы семейства Src: строение и функции». Биохимия . 65 (1): 49–58. ПМИД  10702640.
  27. ^ Томас, С.М.; Брюгге, Дж.С. (1997). «Клеточные функции, регулируемые киназами семейства Src». Анну. Преподобный Cell Dev. Биол . 13 : 513–609. doi : 10.1146/annurev.cellbio.13.1.513. ПМИД  9442882.
  28. ^ Уэри, К.К.; Мариотти, А.; Сурзоло, К.; Джанкотти, ФГ (1998). «Необходимость кавеолина-1 и связанной с ним киназы Fyn для передачи сигналов интегрина и роста клеток, зависимого от закрепления». Клетка . 94 (5): 625–34. дои : 10.1016/S0092-8674(00)81604-9 . ПМИД  9741627.
  29. ^ Викстрем, ЮАР; Алитало, К.; Кески-Оя, Дж. (2002). «Эндостатин связывается с интегрином альфа5бета1 и кавеолином-1 и активирует Src через тирозилфосфатаз-зависимый путь в эндотелиальных клетках человека». Рак Рез . 62 (19): 5580–9. ПМИД  12359771.
  30. ^ Ким, Ю.; Хван, С.; Ким, Ю.; Пюн, Б.; Ким, Т.; Ли, С.; Го, Ю.С.; Квон, Ю. (2002). «Эндостатин блокирует передачу сигналов, опосредованную фактором роста эндотелия сосудов, посредством прямого взаимодействия с KDR/Flk-1». Ж. Биол. Хим . 277 (31): 27872–9. дои : 10.1074/jbc.M202771200 . ПМИД  12029087.
  31. ^ Фелбор, Ю.; и другие. (2000). «Секретируемый катепсин L генерирует эндостатин из коллагена XVIII». ЭМБО Дж . 19 (6): 1187–94. дои : 10.1093/emboj/19.6.1187. ПМК 305660 . ПМИД  10716919. 
  32. ^ Марнерос, AG; Олсен, БР (2005). «Физиологическая роль коллагена XVIII и эндостатина». Журнал ФАСЭБ . 19 (7): 716–28. doi :10.1096/fj.04-2134rev. PMID  15857886. S2CID  24259395.
  33. ^ Карамузис, М.В.; Мосхос, SJ (2009). «Применение эндостатина в лечении солидных опухолей». Экспертное мнение. Биол. Там . 9 (5): 641–8. дои : 10.1517/14712590902882118. PMID  19368526. S2CID  73212482.
  34. ^ «Больницы Бостона сообщают о первых результатах клинического исследования эндостатина» (пресс-релиз). ScienceDaily.com: Институт рака Дана-Фарбер. 13 ноября 2000 года . Проверено 12 июля 2006 г.
  35. ^ Кульке М.Х .; и другие. (2006). «Исследование фазы II рекомбинантного эндостатина человека у пациентов с распространенными нейроэндокринными опухолями». Дж. Клин. Онкол . 24 (22): 3555–3561. дои : 10.1200/JCO.2006.05.6762 . ПМИД  16877721.
  36. ^ Результаты III фазы исследования резус-эндостатина (YH-16) у пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) (Ю. Сунь, Дж. Ван, Ю. Лю, X. Сонг, Ю. Чжан, К. Ли, Ю. Чжу, Ц. Чжоу, Л. Ю и К. Яо) [1]
  37. ^ Инь, Г.; Лю, В.; Ан, П.; Ли, П.; дин, И.; Планельес, В.; Шварц, Э.М.; Мин, В. (2002). «Перенос гена эндостатина ингибирует ангиогенез суставов и образование паннуса при воспалительном артрите». Мол. Там . 5 (5, часть 1): 547–54. дои : 10.1006/mthe.2002.0590 . ПМИД  11991745.
  38. ^ Рём С., Фолкман Дж. (март 2009 г.). «Роль эндогенных ингибиторов ангиогенеза при синдроме Дауна». Дж. Краниофак. Сург . 20 Приложение 1: 595–6. дои : 10.1097/SCS.0b013e3181927f47. PMID  19795527. S2CID  21576950.

Внешние ссылки