stringtranslate.com

Аннексин А1

Аннексин А1 , также известный как липокортин I , представляет собой белок , который у человека кодируется геном ANXA1 . [5]

Функция

Аннексин А1 принадлежит к семейству аннексинов Ca 2+ -зависимых фосфолипидсвязывающих белков, которые имеют молекулярную массу примерно от 35 000 до 40 000 Дальтон и преимущественно расположены на цитозольной поверхности плазматической мембраны. Белок аннексина А1 имеет кажущуюся относительную молекулярную массу 40 кДа и обладает ингибирующей активностью в отношении фосфолипазы А2 . [6]

Клиническое значение

Влияние на врожденный и адаптивный иммунитет

Глюкокортикоиды (такие как будесонид , кортизол и беклометазон ) представляют собой класс эндогенных или синтетических противовоспалительных стероидных гормонов , которые связываются с глюкокортикоидным рецептором (ГР), который присутствует почти в каждой клетке позвоночных животных. Их используют в медицине для лечения заболеваний, вызванных сверхактивной иммунной системой, включая аллергию , астму , аутоиммунные заболевания и сепсис . [7] Поскольку они подавляют воспалительные пути, длительное применение глюкокортикоидов может привести к побочным эффектам, таким как иммунодефицит и недостаточность надпочечников .

Основным механизмом противовоспалительного действия глюкокортикоидов является усиление синтеза и функции аннексина А1. [8] Аннексин А1 подавляет фосфолипазу А2 , тем самым блокируя выработку эйкозаноидов , и ингибирует различные воспалительные явления лейкоцитов ( эпителиальную адгезию , эмиграцию , хемотаксис , фагоцитоз , респираторный взрыв и т. д.). Другими словами, глюкокортикоиды не только подавляют иммунный ответ, но и ингибируют два основных продукта воспаления — простагландины и лейкотриены . Они ингибируют синтез простагландинов на уровне фосфолипазы А2 , а также на уровне циклооксигеназы /ПГЕ-изомеразы (ЦОГ-1 и ЦОГ-2), причем последний эффект во многом аналогичен эффекту НПВП , усиливая противовоспалительный эффект. .

В состоянии покоя иммунные клетки человека и мыши, такие как нейтрофилы , моноциты и макрофаги, содержат высокие уровни аннексина А1 в своей цитоплазме . После активации клеток (например, путем адгезии нейтрофилов к монослоям эндотелиальных клеток) аннексин А1 быстро мобилизуется на клеточную поверхность и секретируется. Аннексин А1 способствует отслойке и апоптозу нейтрофилов, а также фагоцитозу апоптотических нейтрофилов макрофагами. С другой стороны, он снижает склонность нейтрофилов проникать в эндотелий сосудов. Анализы in vitro и in vivo показывают, что экзогенный и эндогенный аннексин А1 контррегулирует активность клеток врожденного иммунитета, особенно экстравазацию и выработку провоспалительных медиаторов, что обеспечивает достижение, но не превышение достаточного уровня активации. [8]

Аннексин А1 обладает важными противоположными свойствами во время врожденных и адаптивных иммунных реакций: он ингибирует клетки врожденного иммунитета и способствует активации Т-клеток. Активация Т-клеток приводит к высвобождению аннексина А1 и экспрессии его рецептора. Этот путь, по-видимому, регулирует силу передачи сигналов TCR. Более высокая экспрессия аннексина А1 во время патологических состояний может увеличить силу передачи сигналов TCR через митоген-активируемый сигнальный путь протеинкиназы, тем самым вызывая состояние гиперактивации Т-клеток. [8]

Воспаление

Поскольку фосфолипаза А2 необходима для биосинтеза мощных медиаторов воспаления , простагландинов и лейкотриенов , аннексин А1 может обладать потенциальной противовоспалительной активностью. [6]

Глюкокортикоиды стимулируют выработку липокортина. [10] Таким образом подавляется синтез эйкозаноидов .

Рак

Аннексин А1 представляет интерес для использования в качестве потенциального противоракового препарата. При индукции модифицированными НПВП и другими мощными противовоспалительными препаратами аннексин А1 ингибирует путь передачи сигнала NF-κB , который используется раковыми клетками для пролиферации и предотвращения апоптоза . ANXA1 ингибирует активацию NF-κB путем связывания с субъединицей p65 . [11]

Лейкемия

Ген аннексина А1 (ANXA1) активируется при волосатоклеточном лейкозе . Экспрессия белка ANXA1 специфична для волосатоклеточного лейкоза. Сообщается, что обнаружение ANXA1 (иммуноцитохимическими методами) обеспечивает простой, высокочувствительный и специфичный метод диагностики волосатоклеточного лейкоза. [12]

Рак молочной железы

Изменение уровня экспрессии аннексина А1 посредством модуляции иммунной системы влияет на возникновение и распространение рака молочной железы, но связь сложна, а выводы опубликованных исследований часто противоречат друг другу. [13]

Воздействие на клетки рака молочной железы MCF-7 высоких физиологических уровней (до 100 нМ) эстрогена приводит к усилению экспрессии аннексина А1, частично за счет активации CREB и в зависимости от активации рецептора эстрогена альфа . Обработка клеток MCF-7 физиологическими уровнями эстрогена (1 нМ) вызывала пролиферацию, тогда как высокие уровни эстрогена во время беременности (100 нМ) вызывали остановку роста клеток MCF-7. Замалчивание ANXA1 с помощью специфической миРНК обращает вспять эстроген-зависимую пролиферацию, а также остановку роста. ANXA1 теряется при клиническом раке молочной железы, что указывает на то, что антипролиферативная защитная функция ANXA1 против высоких уровней эстрогена может быть утрачена при раке молочной железы. Эти данные позволяют предположить, что ANXA1 может действовать как ген-супрессор опухоли и модулировать пролиферативные функции эстрогенов. [14]

Аннексин А1 защищает от повреждений ДНК , вызванных нагреванием в клетках рака молочной железы, дополняя доказательства того, что он обладает подавляющей опухоль и защитной активностью. Когда ANXA1 подавляется или теряется при раке, клетки более склонны к повреждению ДНК, что указывает на его неидентифицированную разнообразную роль в поддержании или целостности генома. [15] Также было показано, что аннексин А1 связан с резистентностью к лечению. Потеря ARID1A активирует экспрессию аннексина А1, который необходим для устойчивости к лекарственным средствам (ингибитор mTOR или трастузумаб), посредством активации АКТ. [16]

Рекомендации

  1. ^ abc GRCh38: выпуск Ensembl 89: ENSG00000135046 - Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000024659 - Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Ссылка на Human PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Валлнер Б.П., Матталиано Р.Дж., Хессион С., Кейт Р.Л., Тизард Р., Синклер Л.К. и др. (1986). «Клонирование и экспрессия человеческого липокортина, ингибитора фосфолипазы А2 с потенциальной противовоспалительной активностью». Природа . 320 (6057): 77–81. Бибкод : 1986Natur.320...77W. дои : 10.1038/320077a0. PMID  2936963. S2CID  4332606.
  6. ^ ab «Ген Энтрез: аннексин А1 ANXA1» .
  7. ^ Рен Т., Цидловски Дж. А. (октябрь 2005 г.). «Противовоспалительное действие глюкокортикоидов - новые механизмы старых лекарств». Медицинский журнал Новой Англии . 353 (16): 1711–1723. дои : 10.1056/NEJMra050541. PMID  16236742. S2CID  5744727.
  8. ^ abc Перретти М, Д'Аквисто Ф (январь 2009 г.). «Аннексин А1 и глюкокортикоиды как эффекторы разрешения воспаления». Обзоры природы. Иммунология . 9 (1): 62–70. дои : 10.1038/nri2470. PMID  19104500. S2CID  29352038.
  9. ^ Гоппельт-Штрубе М., Вольтер Д., Реш К. (декабрь 1989 г.). «Глюкокортикоиды ингибируют синтез простагландинов не только на уровне фосфолипазы А2, но и на уровне циклооксигеназы/ПГЕ-изомеразы». Британский журнал фармакологии . 98 (4): 1287–1295. doi :10.1111/j.1476-5381.1989.tb12676.x. ПМЦ 1854794 . ПМИД  2514948. 
  10. ^ Пирс С.Х., Смайли Ф., Элдерфилд А.Дж., Флауэр Р.Дж. (январь 1993 г.). «Глюкокортикоидная и неглюкокортикоидная индукция липокортинов (аннексинов) 1 и 2 в перитонеальных лейкоцитах крысы in vivo». Британский журнал фармакологии . 108 (1): 66–72. doi :10.1111/j.1476-5381.1993.tb13441.x. ЧВК 1907693 . ПМИД  8428216. 
  11. ^ Чжан З, Хуан Л, Чжао В, Ригас Б (март 2010 г.). «Аннексин 1, индуцированный противовоспалительными препаратами, связывается с NF-каппаВ и ингибирует его активацию: противораковые эффекты in vitro и in vivo». Исследования рака . 70 (6): 2379–2388. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-09-4204. ПМЦ 2953961 . ПМИД  20215502. 
  12. ^ Фалини Б., Тиаччи Е., Лисо А., Бассо К., Сабаттини Е., Пачини Р. и др. (июнь 2004 г.). «Простой диагностический анализ волосатоклеточного лейкоза путем иммуноцитохимического обнаружения аннексина А1 (ANXA1)». Ланцет . 363 (9424): 1869–1870. дои : 10.1016/S0140-6736(04)16356-3. PMID  15183626. S2CID  25641077.
  13. ^ Ту Ю, Джонстон CN, Стюарт АГ (май 2017 г.). «Влияние аннексина А1 на рак молочной железы: споры о вкладе в процессы опухоли, хозяина и иммуноредактирования». Фармакологические исследования . 119 : 278–288. doi :10.1016/j.phrs.2017.02.011. ПМИД  28212890.
  14. ^ Анг Э.З., Нгуен Х.Т., Сим Х.Л., Путти Т.К., Лим Л.Х. (февраль 2009 г.). «Аннексин-1 регулирует остановку роста, вызванную высоким уровнем эстрогена в клетках рака молочной железы MCF-7». Молекулярные исследования рака . 7 (2): 266–274. дои : 10.1158/1541-7786.MCR-08-0147 . ПМИД  19208747.
  15. ^ Наир С., депутат Ханде, Лим Л.Х. (август 2010 г.). «Аннексин-1 защищает клетки рака молочной железы MCF7 от остановки роста, вызванной нагреванием, и повреждения ДНК». Письма о раке . 294 (1): 111–117. doi :10.1016/j.canlet.2010.01.026. ПМИД  20163912.
  16. ^ Бернс К., Зонненблик А., Генниссен А., Броэ С., Хиджманс Э.М., Эверс Б. и др. (ноябрь 2016 г.). «Потеря ARID1A активирует ANXA1, который служит прогнозирующим биомаркером устойчивости к трастузумабу». Клинические исследования рака . 22 (21): 5238–5248. дои : 10.1158/1078-0432.CCR-15-2996 . ПМИД  27172896.

дальнейшее чтение

Внешние ссылки

Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США , который находится в свободном доступе .