stringtranslate.com

Эйкозаноид

Пути биосинтеза эйкозаноидов из арахидоновой кислоты: существуют параллельные пути из ЭПК и ДГЛК .

Эйкозаноиды — это сигнальные молекулы, полученные путем ферментативного или неферментативного окисления арахидоновой кислоты или других полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК), которые, подобно арахидоновой кислоте , имеют длину около 20 углеродных единиц. Эйкозаноиды — это подкатегория оксилипинов , то есть окисленных жирных кислот с различной длиной углеродных единиц, и отличаются от других оксилипинов своей подавляющей важностью в качестве сигнальных молекул клеток. Эйкозаноиды функционируют в различных физиологических системах и патологических процессах, таких как: усиление или подавление воспаления, аллергии, лихорадки и других иммунных реакций; регулирование аборта беременности и нормальных родов ; содействие восприятию боли ; регулирование роста клеток ; контроль артериального давления ; и модуляция регионального притока крови к тканям. Выполняя эти роли, эйкозаноиды чаще всего действуют как аутокринные сигнальные агенты, воздействуя на свои клетки происхождения, или как паракринные сигнальные агенты, воздействуя на клетки, находящиеся поблизости от своих клеток происхождения. Некоторые эйкозаноиды, такие как простагландины , также могут играть эндокринную роль в качестве гормонов , влияя на функцию отдаленных клеток. [1] [2]

Существует несколько подсемейств эйкозаноидов, среди которых наиболее заметны простагландины, тромбоксаны , лейкотриены , липоксины , резольвины и эоксины . [1] Для каждого подсемейства существует потенциал иметь по крайней мере 4 отдельных серии метаболитов, две серии, полученные из ω−6 ПНЖК арахидоновой и дигомо-гамма-линоленовой кислот, одна серия, полученная из ω−3 ПНЖК эйкозапентаеновой кислоты, и одна серия, полученная из ω−9 ПНЖК медовой кислоты. Это различие подсемейств важно. Млекопитающие, включая людей, не способны преобразовывать ω−6 в ω−3 ПНЖК. В результате уровни ω−6 и ω−3 ПНЖК в тканях и их соответствующие эйкозаноидные метаболиты напрямую связаны с количеством потребляемых в рационе ω−6 и ω−3 ПНЖК. [3] Поскольку некоторые из серий метаболитов ω−6 и ω−3 ПНЖК имеют почти диаметрально противоположную физиологическую и патологическую активность, часто предполагалось, что вредные последствия, связанные с потреблением диет, богатых ω−6 ПНЖК, отражают избыточную выработку и активность эйкозаноидов, полученных из ω−6 ПНЖК, в то время как полезные эффекты, связанные с потреблением диет, богатых ω−3 ПНЖК, отражают избыточную выработку и активность эйкозаноидов, полученных из ω−3 ПНЖК. [4] [5] [6] [7] С этой точки зрения противоположные эффекты эйкозаноидов, полученных из ω−6 ПНЖК и ω−3 ПНЖК, на ключевые клетки-мишени лежат в основе пагубных и полезных эффектов диет, богатых ω−6 и ω−3 ПНЖК, на воспалительные и аллергические реакции, атеросклероз , гипертонию , рост рака и множество других процессов.

Номенклатура

Источники жирных кислот

«Эйкозаноид» (от греческого eicosa-  «двадцать») — это собирательный термин [8] для прямоцепочечных ПНЖК ( полиненасыщенных жирных кислот ) длиной 20 углеродных единиц, которые были метаболизированы или иным образом преобразованы в кислородсодержащие продукты. Предшественники ПНЖК эйкозаноидов включают:

Аббревиатура

Конкретный эйкозаноид обозначается четырехбуквенной аббревиатурой, состоящей из:

Стереохимия образующихся эйкозаноидных продуктов может различаться в зависимости от пути. Для простагландинов это часто обозначается греческими буквами (например, PGF 2α против PGF 2β ). Для гидроперокси- и гидроксиэйкозаноидов S или R обозначает хиральность их заместителей (например, 5 S -гидрокси-эйкозатетраеновая кислота [также называемая 5( S )-, 5S-гидрокси- и 5(S)-гидрокси-эйкозатетраеновая кислота] имеет тривиальные названия 5 S -HETE, 5( S )-HETE, 5S-HETE или 5(S)-HETE). Поскольку эйкозаноид-образующие ферменты обычно производят продукты S -изомера либо с заметным предпочтением, либо по существу исключительно, использование обозначений S / R часто исключалось (например, 5 S -HETE это 5-HETE). Тем не менее, некоторые пути формирования эйкозаноидов действительно образуют R-изомеры, и их S- и R- изомерные продукты могут проявлять существенно различную биологическую активность. [11] Неуказание S / R -изомеров может ввести в заблуждение. Здесь все гидроперокси- и гидроксизаместители имеют S -конфигурацию, если не указано иное.

Классические эйкозаноиды

Современное использование термина «эйкозаноид» ограничивается следующими сферами:

Гидроксиэйкозатетраеновые кислоты, лейкотриены, эоксины и простаноиды иногда называют «классическими эйкозаноидами». [20] [21] [22]

Неклассические эйкозаноиды

В отличие от классических эйкозаноидов, несколько других классов метаболитов ПНЖК были названы «новыми», «эйкозаноидоподобными» или « неклассическими эйкозаноидами ». [23] [24] [25] [26] К ним относятся следующие классы:

Метаболизм эйкозапентаеновой кислоты в HEPE, лейкотриены, простаноиды и эпоксиэйкозатетраеновые кислоты, а также метаболизм дигомо-гамма-линоленовой кислоты в простаноиды и мидовой кислоты в 5(S)-гидрокси-6E,8Z,11Z-эйкозатриеновую кислоту (5-HETrE), 5-оксо-6,8,11-эйкозатриеновую кислоту (5-оксо-ETrE), LTA 3 и LTC 3 включают те же ферментативные пути, которые делают их аналоги, полученные из арахидоновой кислоты.

Биосинтез

Эйкозаноиды обычно не хранятся в клетках, а синтезируются по мере необходимости. Они происходят из жирных кислот , которые составляют клеточную мембрану и ядерную мембрану . Эти жирные кислоты должны быть высвобождены из своих мембранных участков, а затем первоначально метаболизированы в продукты, которые чаще всего далее метаболизируются различными путями, чтобы создать большой набор продуктов, которые мы распознаем как биоактивные эйкозаноиды.

Мобилизация жирных кислот

Биосинтез эйкозаноидов начинается, когда клетка активируется механической травмой, ишемией , другими физическими возмущениями, атакой патогенов или стимулами, создаваемыми близлежащими клетками, тканями или патогенами, такими как хемотаксические факторы , цитокины , факторы роста и даже некоторые эйкозаноиды. Затем активированные клетки мобилизуют ферменты, называемые фосфолипазами A 2 (PLA 2 ), способные высвобождать ω−6 и ω−3 жирные кислоты из мембранного хранилища. Эти жирные кислоты связаны эфирной связью с положением SN2 мембранных фосфолипидов ; PLA 2 действуют как эстеразы, высвобождая жирную кислоту. Существует несколько классов PLA 2 , при этом цитозольный PLA 2 типа IV (cPLA 2 ), по-видимому, отвечает за высвобождение жирных кислот при многих условиях активации клетки. cPLA 2 действует специфически на фосфолипиды, содержащие AA, EPA или GPLA в позиции SN2. cPLA 2 может также высвобождать лизофосфолипид, который становится фактором активации тромбоцитов . [30]

Перекисное окисление и активные формы кислорода

Далее свободная жирная кислота оксигенируется по любому из нескольких путей; см. таблицу Пути . Эйкозаноидные пути ( через липоксигеназу или ЦОГ ) добавляют молекулярный кислород (O2 ) . Хотя жирная кислота симметрична , полученные эйкозаноиды являются хиральными ; окисление протекает с высокой стереоселективностью (ферментативное окисление считается практически стереоспецифичным ).

Четыре семейства ферментов инициируют или способствуют инициированию катализа жирных кислот в эйкозаноиды:

Два разных фермента могут действовать последовательно на ПНЖК, образуя более сложные метаболиты. Например, ALOX5 действует с ALOX12 или обработанным аспирином COX-2 для метаболизма арахидоновой кислоты в липоксины и с монооксигеназой(ами) цитохрома P450 , бактериальным цитохромом P450 (в инфицированных тканях) или обработанным аспирином COX2 для метаболизма эйкозапентаеновой кислоты в резольвины серии E (RvEs) (см. Специализированные проразрешающие медиаторы ). Когда это происходит с ферментами, расположенными в разных типах клеток, и включает перенос продукта одного фермента в клетку, которая использует второй фермент для производства конечного продукта, это называется трансцеллюлярным метаболизмом или трансцеллюлярным биосинтезом. [33]

Окисление липидов опасно для клеток, особенно когда они находятся близко к ядру. Существуют сложные механизмы для предотвращения нежелательного окисления. ЦОГ, липоксигеназы и фосфолипазы строго контролируются — есть по крайней мере восемь белков, активированных для координации образования лейкотриенов. Некоторые из них существуют в нескольких изоформах . [7]

Окисление либо COX, либо липоксигеназой высвобождает активные формы кислорода (ROS), а первоначальные продукты в образовании эйкозаноидов сами по себе являются высокореактивными пероксидами . LTA 4 может образовывать аддукты с ДНК тканей . Другие реакции липоксигеназ вызывают повреждение клеток; мышиные модели предполагают участие 15-липоксигеназы в патогенезе атеросклероза . [34] [35] Окисление в образовании эйкозаноидов является компартментализированным; это ограничивает повреждение пероксидами. Ферменты, которые являются биосинтетическими для эйкозаноидов (например, глутатион-S-трансферазы , эпоксидгидролазы и белки-переносчики ) , принадлежат к семействам, функции которых в значительной степени связаны с клеточной детоксикацией. Это говорит о том, что эйкозаноидная сигнализация могла развиться из детоксикации ROS.

Клетка должна получать некоторую выгоду от генерации гидроперекисей липидов вблизи своего ядра. PG и LT могут сигнализировать или регулировать транскрипцию ДНК там; LTB 4 является лигандом для PPARα . [5] (См. диаграмму в PPAR .)

Простаноидные пути

Оба фермента, COX1 и COX2 (также называемые простагландин-эндопероксидсинтазой-1 ( PTGS1 ) и PTGS2 , соответственно) метаболизируют арахидоновую кислоту путем добавления молекулярного O2 между атомами углерода 9 и 11 с образованием эндопероксидного мостика между этими двумя атомами углерода, добавления молекулярного O2 к углероду 15 с образованием 15-гидропероксидного продукта, создания углерод-углеродной связи между атомами углерода 8 и 12 с образованием циклопентанового кольца в середине жирной кислоты, и в процессе создания PGG2 , продукта, который имеет на две двойные связи меньше, чем арахидоновая кислота. 15-гидропероксидный остаток PGG2 затем восстанавливается до 15- гидроксильного остатка, тем самым образуя PGH2 . PGH2 является родительским простаноидом для всех других простаноидов. Он метаболизируется (см. схему в Простаноидах ): а) Путь простагландин-E-синтазы , в котором любой из трех изоферментов , PTGES , PTGES2 или PTGES3 , преобразует PGH 2 в PGE 2 (последующие продукты этого пути включают PGA 2 и PGB 2 (см. Простаноиды § Биосинтез простагландинов ); б) PGF-синтаза, которая преобразует PGH 2 в PGF 2α ; в) Простагландин-D 2- синтаза , которая преобразует PGH 2 в PGD 2 (последующие продукты этого пути включают 15-dPGJ 2 (см. Циклопентенон-простагландин ); г) Тромбоксан-синтаза , которая преобразует PGH 2 в TXA 2 (последующие продукты этого пути включают TXB 2 ); и e) Простациклинсинтаза , которая преобразует PGH 2 в PGI 2 (последующие продукты в этом пути включают 6-кето-PGFα. [36] [37] Было показано, что эти пути или, в некоторых случаях, предполагается, метаболизируют эйкозапентаеновую кислоту в эйкозаноидные аналоги указанных продуктов, которые имеют три, а не две двойные связи и, следовательно, содержат цифру 3 вместо 2, прикрепленную к их названиям (например, PGE 3 вместо PGE 2 ). [38]

Продукты PGE2 , PGE1 и PGD2 , образующиеся в указанных выше путях, могут подвергаться спонтанной реакции дегидратации с образованием PGA2 , PGA1 и PGJ2 соответственно ; PGJ2 может затем подвергаться спонтанной изомеризации с последующей реакцией дегидратации с образованием последовательно Δ12-PGJ2 и 15-дезокси-Δ12,14-PGJ2 . [ 39 ]

PGH 2 имеет 5-углеродное кольцо, соединенное молекулярным кислородом. Его производные PGS утратили этот кислородный мостик и содержат одно ненасыщенное 5-углеродное кольцо, за исключением тромбоксана A 2 , который обладает 6-членным кольцом, состоящим из одного кислорода и 5 атомов углерода. 5-углеродное кольцо простациклина соединено со вторым кольцом, состоящим из 4 углерода и одного атома кислорода. А 5-членное кольцо циклопентеноновых простагландинов обладает ненасыщенной связью в сопряженной системе с карбонильной группой , что заставляет эти PG образовывать связи с разнообразным спектром биоактивных белков (для получения дополнительной информации см. диаграммы на Prostanoid ).

Пути гидроксиэйкозатетраеноата (HETE) и лейкотриена (LT)

Фермент 5-липоксигеназа (5-LO или ALOX5) преобразует арахидоновую кислоту в 5-гидропероксиэйкозатетраеновую кислоту (5-HPETE), которая может высвобождаться и быстро восстанавливаться до 5-гидроксиэйкозатетраеновой кислоты (5-HETE) с помощью повсеместно распространенных клеточных глутатион -зависимых пероксидаз . [40] В качестве альтернативы ALOX5 использует свою активность LTA-синтазы для преобразования 5-HPETE в лейкотриен A 4 (LTA 4 ). Затем LTA 4 метаболизируется либо в LTB 4 с помощью лейкотриен A 4 гидролазы , либо в лейкотриен C 4 (LTC 4 ) с помощью либо LTC 4 синтазы , либо микросомальной глутатион S-трансферазы 2 ( MGST2 ). Любой из последних двух ферментов действует, присоединяя серу тио- (т.е. SH) группы цистеина в трипептиде глутамат - цистеин - глицин к углероду 6 LTA 4, тем самым образуя LTC 4. После высвобождения из родительской клетки остатки глутамата и глицина LTC 4 поэтапно удаляются гамма-глутамилтрансферазой и дипептидазой, образуя последовательно LTD 4 и LTE 4 . [41] [42] Решение о формировании LTB 4 по сравнению с LTC 4 зависит от относительного содержания LTA 4 гидролазы по сравнению с LTC 4 синтазы (или глутатион S-трансферазы) в клетках; эозинофилы , тучные клетки и альвеолярные макрофаги обладают относительно высокими уровнями LTC 4 синтазы и, соответственно, формируют LTC 4 , а не LTB 4 или в гораздо большей степени . 5-LOX также может работать последовательно с цитохром P450 оксигеназами или обработанным аспирином COX2, образуя резолвины RvE1, RvE2 и 18S-RvE1 (см. Специализированные проразрешающие медиаторы § Резольвины, полученные из EPA ).

Фермент арахидонат 12-липоксигеназа (12-LO или ALOX12) метаболизирует арахидоновую кислоту до S -стереоизомера 12-гидропероксиэйкозатетраеновой кислоты (12-HPETE), который быстро восстанавливается клеточными пероксидазами до S -стереоизомера 12-гидроксиэйкозатетраеновой кислоты (12-HETE) или далее метаболизируется до гепоксилинов (Hx), таких как HxA3 и HxB. [43] [44]

Ферменты 15-липоксигеназа -1 (15-LO-1 или ALOX15 ) и 15-липоксигеназа-2 (15-LO-2, ALOX15B ) метаболизируют арахидоновую кислоту до S -стереоизомера 15-гидропероксиэйкозатетраеновой кислоты (15(S)-HPETE), которая быстро восстанавливается клеточными пероксидазами до S -стереоизомера 15-гидроксиэйкозатетраеновой кислоты (15(S)-HETE). [45] [46] 15-липоксигеназы (в частности, ALOX15) могут также действовать последовательно с 5-липоксигеназой, 12-липоксигеназой или обработанным аспирином COX2, образуя липоксины и эпилипоксины, или с оксигеназами P450 или обработанным аспирином COX2, образуя резолвин E3 (см. Специализированные проразрешающие медиаторы § Резольвины, полученные из EPA ).

Подгруппа ω-гидроксилаз, связанных с микросомами цитохрома P450 (CYP450), метаболизирует арахидоновую кислоту в 20-гидроксиэйкозатетраеновую кислоту (20-HETE) и 19-гидроксиэйкозатетраеновую кислоту посредством реакции омега-окисления . [47]

Эпоксиэйкозаноидный путь

Эпоксигеназы цитохрома P450 (CYP) человека, CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C18, CYP2C19, CYP2E1, CYP2J2 и CYP2S1 метаболизируют арахидоновую кислоту в неклассические эпоксиэйкозатриеновые кислоты (EET) путем преобразования одной из двойных связей жирной кислоты в ее эпоксид с образованием одного или нескольких из следующих EET: 14,15-ETE, 11,12-EET, 8,9-ETE и 4,5-ETE. [48] [49] 14,15-EET и 11,12-EET являются основными EET, вырабатываемыми тканями млекопитающих, включая человека. [49] [50] [51] [52] [53] Те же CYP, а также CYP4A1, CYP4F8 и CYP4F12 метаболизируют эйкозапентаеновую кислоту в пять эпоксидных эпоксиэйкозатетраеновых кислот (EEQ), а именно, 17,18-EEQ, 14,15-EEQ, 11,12-EEQ, 8,9-EEQ и 5,6-EEQ. [54]

Функция, фармакология и клиническое значение

В следующей таблице перечислены некоторые из основных эйкозаноидов, обладающих клинически значимой биологической активностью, клеточные рецепторы (см. Рецепторы клеточной поверхности ), которые они стимулируют или, где указано, блокируют для достижения этой активности, некоторые из основных функций, которые они регулируют (либо стимулируют, либо подавляют) у людей и мышиных моделей, а также некоторые из их связей с заболеваниями человека.

Простаноиды

Известно, что многие простаноиды опосредуют местные симптомы воспаления : вазоконстрикцию или вазодилатацию , коагуляцию , боль и лихорадку . Ингибирование ЦОГ-1 и/или индуцируемых изоформ ЦОГ-2 является отличительной чертой НПВП (нестероидных противовоспалительных препаратов), таких как аспирин . Простаноиды также активируют членов PPAR γ семейства стероидных/тиреоидных ядерных гормональных рецепторов и напрямую влияют на транскрипцию генов . [80] Простаноиды имеют множество других значений для клинической медицины, как это доказывает их использование, использование их более стабильных фармакологических аналогов, использование их антагонистов рецепторов, как указано в следующей таблице.

Циклопентенон простагландины

PGA 1 , PGA 2 , PGJ 2 , Δ12-PGJ 2 и 15-дезокс-Δ12,14-PGJ 2 проявляют широкий спектр противовоспалительных и противовоспалительных действий в различных моделях животных. [39] Поэтому они, по-видимому, функционируют аналогично специализированным проразрешающим медиаторам, хотя один из механизмов их действия, образование ковалентных связей с ключевыми сигнальными белками, отличается от механизмов специализированных проразрешающих медиаторов.

HETE и оксо-ETE

Как указано на их отдельных страницах в Википедии, 5-гидроксиэйкозатетраеновая кислота (которая, как и 5-оксоэйкозатетраеновая кислота, действует через рецептор OXER1), 5-оксоэйкозатетраеновая кислота , 12-гидроксиэйкозатетраеновая кислота , 15-гидроксиэйкозатетраеновая кислота и 20-гидроксиэйкозатетраеновая кислота демонстрируют многочисленные активности в клетках животных и человека, а также в животных моделях, которые связаны, например, с воспалением, аллергическими реакциями, ростом раковых клеток, притоком крови к тканям и/или артериальным давлением. Однако их функция и значимость для физиологии и патологии человека пока не были показаны.

Лейкотриены

Три цистеиниловых лейкотриена, LTC 4 , LTD 4 и LTE 4 , являются мощными бронхоконстрикторами, повышающими проницаемость сосудов в посткапиллярных венулах и стимуляторами секреции слизи , которая выделяется из легочной ткани астматиков, подвергающихся воздействию определенных аллергенов. Они играют патофизиологическую роль в различных типах реакций немедленной гиперчувствительности . [81] Препараты, которые блокируют активацию ими рецептора CYSLTR1 , а именно, монтелукаст , зафирлукаст и пранлукаст , используются в клинической практике в качестве поддерживающей терапии астмы и ринита, вызванных аллергенами ; астмы и ринита, вызванных нестероидными противовоспалительными препаратами (см. респираторное заболевание, обостренное аспирином ); астмы, вызванной физическими упражнениями и холодным воздухом (см. Бронхоконстрикция, вызванная физическими упражнениями ); и апноэ во сне у детей из-за аденотонзиллярной гипертрофии (см. Приобретенная невоспалительная миопатия § Диета и травматическая миопатия ). [82] [83] [84] [85] В сочетании с терапией антигистаминными препаратами они также оказываются полезными для лечения крапивницы , такой как крапивница. [86]

Липоксины и эпи-липоксины

LxA 4 , LxB 4 , 15-epi-LxA 4 и 15-epi-LXB 4 , как и другие члены специализированного класса проразрешающих медиаторов эйкозаноидов, обладают противовоспалительной и разрешающей воспаление активностью. В рандомизированном контролируемом исследовании AT-LXA 4 и сравнительно стабильный аналог LXB 4 , 15 R/S -метил-LXB 4 , уменьшили тяжесть экземы в исследовании 60 младенцев [87] и, в другом исследовании, вдыхаемый LXA 4 уменьшил LTC 4 -инициированную бронхопровокацию у пациентов с астмой. [88]

Эоксины

Эоксины (EXC 4 , EXD 4 , EXE 5 ) были недавно описаны. Они стимулируют сосудистую проницаемость в системе модели эндотелия сосудов человека ex vivo [89] , а в небольшом исследовании 32 добровольцев продукция EXC 4 эозинофилами, выделенными от тяжелых и непереносящих аспирин астматиков, была выше, чем у здоровых добровольцев и пациентов с легкой формой астмы; эти результаты, как предполагается, указывают на то, что эоксины оказывают провоспалительное действие и, следовательно, потенциально участвуют в различных аллергических реакциях. [90] Продукция эоксинов клетками Рида-Штернберга также привела к предположению, что они участвуют в болезни Ходжкина . [91] Однако клиническое значение эоксинов пока не было продемонстрировано.

Резолвин метаболиты эйкозапентаеновой кислоты

RvE1, 18S-RvE1, RvE2 и RvE3, как и другие представители специализированного класса проразрешающих медиаторов (эйкозаноидов), обладают противовоспалительной и разрешающей воспаление активностью. Синтетический аналог RvE1 находится в клинической фазе III тестирования (см. Фазы клинических исследований ) для лечения синдрома сухого глаза , вызванного воспалением ; наряду с этим исследованием проводятся другие клинические испытания (NCT01639846, NCT01675570, NCT00799552 и NCT02329743) с использованием аналога RvE1 для лечения различных глазных заболеваний. [88] RvE1 также находится в клинических исследованиях по лечению нейродегенеративных заболеваний и потери слуха. [92]

Другие метаболиты эйкозапентаеновой кислоты

Метаболиты эйкозапентаеновой кислоты, которые являются аналогами их простаноидов, полученных из арахидоновой кислоты, HETE и LT, включают: простаноиды 3-й серии (например, PGE 3 , PGD 3 , PGF 3α , PGI 3 и TXA 3 ), гидроксиэйкозапентаеновые кислоты (например, 5-HEPE, 12-HEPE, 15-HEPE и 20-HEPE) и LT 5-й серии (например, LTB 5 , LTC 5 , LTD 5 и LTE 5 ). Было показано или считалось, что многие из простаноидов 3-й серии, гидроксиэйкозапентаеновые кислоты и LT 5-й серии являются более слабыми стимуляторами своих целевых клеток и тканей, чем их аналоги, полученные из арахидоновой кислоты. Предполагается, что они снижают действие своих аналогов, полученных из арахидоната, путем замены их продукции более слабыми аналогами. [93] [94] Аналоги эоксинов, полученные из эйкозапентаеновой кислоты, не описаны.

Эпоксиэйкозаноиды

Эпоксиэйкозатриеновые кислоты (или ЭЭТ) — и, предположительно, эпоксиэйкозатетраеновые кислоты — оказывают сосудорасширяющее действие на сердце , почки и другие кровеносные сосуды, а также на реабсорбцию натрия и воды почками, и действуют, снижая артериальное давление и ишемические и другие повреждения сердца, мозга и других тканей ; они также могут действовать, уменьшая воспаление, способствуя росту и метастазированию некоторых опухолей , способствуя росту новых кровеносных сосудов в центральной нервной системе , регулировать высвобождение нейропептидных гормонов и подавлять или уменьшать восприятие боли в периферической нервной системе . [48] [49] [51]

Ряды ω−3 и ω−6

Снижение уровня эйкозаноидов, полученных из аминокислот, и снижение активности альтернативных продуктов, образующихся из жирных кислот ω-3, служат основой для объяснения некоторых полезных эффектов большего потребления ω-3.

—  Кевин Фриче, Жирные кислоты как модуляторы иммунного ответа [95]

Арахидоновая кислота (АК; 20:4 ω−6) находится во главе «каскада арахидоновой кислоты» – более двадцати эйкозаноид-опосредованных сигнальных путей, контролирующих широкий спектр клеточных функций, особенно тех, которые регулируют воспаление , иммунитет и центральную нервную систему . [6]

В воспалительной реакции две другие группы пищевых жирных кислот образуют каскады, которые параллельны и конкурируют с каскадом арахидоновой кислоты. EPA (20:5 ω−3) обеспечивает наиболее важный конкурирующий каскад. DGLA (20:3 ω−6) обеспечивает третий, менее выраженный каскад. Эти два параллельных каскада смягчают воспалительные эффекты AA и ее продуктов. Низкое потребление с пищей этих менее воспалительных жирных кислот, особенно ω−3, было связано с несколькими заболеваниями, связанными с воспалением, и, возможно, некоторыми психическими заболеваниями .

Национальные институты здравоохранения США и Национальная медицинская библиотека заявляют, что существуют доказательства уровня «А» того, что увеличение диетического ω−3 улучшает результаты при гипертриглицеридемии , вторичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний и гипертонии . Существуют доказательства уровня «B» («хорошие научные доказательства») увеличения диетического ω−3 при первичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний, ревматоидного артрита и защиты от токсичности циклоспорина у пациентов с трансплантацией органов . Они также отмечают дополнительные предварительные доказательства, показывающие, что диетическое ω−3 может облегчать симптомы при нескольких психиатрических расстройствах. [96]

Помимо влияния на эйкозаноиды, диетические полиненасыщенные жиры модулируют иммунный ответ посредством трех других молекулярных механизмов. Они (a) изменяют состав и функцию мембран , включая состав липидных рафтов ; (b) изменяют биосинтез цитокинов ; и (c) напрямую активируют транскрипцию генов. [95] Из них действие на эйкозаноиды является наиболее изученным

По последним данным, полученным в 2024 году, нарушение целостности нейронов было снижено при лечении ω−3 у носителей APOE*E4 , что позволяет предположить, что такое лечение может быть полезным для этой конкретной группы, а также предположить, что добавки с рыбьим жиром могут помочь пожилым людям бороться с болезнью Альцгеймера . [97] [98]

Механизмы действия ω−3

Источники EFA: Производство незаменимых жирных кислот и метаболизм для образования эйкозаноидов. На каждом этапе каскады ω−3 и ω−6 конкурируют за ферменты.

В целом, эйкозаноиды, полученные из АА, способствуют воспалению, а эйкозаноиды, полученные из ЭПК и ГЛК ( через ДГЛК), являются менее воспалительными, или неактивными, или даже противовоспалительными и способствующими разрешению .

На рисунке показаны цепи синтеза ω−3 и −6, а также основные эйкозаноиды из АК, ЭПК и ДГЛК.

Пищевой ω−3 и GLA противодействуют воспалительному эффекту эйкозаноидов АА тремя способами, вдоль эйкозаноидных путей:

Роль в воспалении

С древних времен основными признаками воспаления были: calor (тепло), dolor (боль), tumor (опухоль) и rubor (покраснение). Эйкозаноиды участвуют в каждом из этих признаков.

Покраснение — укус насекомого вызовет классическую воспалительную реакцию. Короткодействующие вазоконстрикторы — TXA 2 — быстро высвобождаются после травмы. Место может на мгновение побледнеть. Затем TXA 2 опосредует высвобождение вазодилататоров PGE 2 и LTB 4 . Кровеносные сосуды наполняются кровью, и травма краснеет.
Отек — LTB 4 делает кровеносные сосуды более проницаемыми. Плазма просачивается в соединительные ткани, и они набухают. Этот процесс также теряет провоспалительные цитокины.
Боль — цитокины повышают активность COX-2. Это повышает уровень PGE 2 , сенсибилизируя болевые нейроны.
Тепло — PGE 2 также является мощным жаропонижающим средством. Аспирин и НПВП — препараты, которые блокируют пути COX и останавливают синтез простаноидов — ограничивают лихорадку или жар локализованного воспаления.

История

В 1930 году гинеколог Рафаэль Курцрок и фармаколог Чарльз Лейб охарактеризовали простагландин как компонент спермы. Между 1929 и 1932 годами Джордж и Милдред Берр показали, что ограничение жира в рационе животных приводит к дефициту, и впервые описали незаменимые жирные кислоты . [99] В 1935 году фон Эйлер идентифицировал простагландин. В 1964 году Бергстрём и Самуэльссон связали эти наблюдения, когда показали, что «классические» эйкозаноиды были получены из арахидоновой кислоты, которая ранее считалась одной из незаменимых жирных кислот. [100] В 1971 году Вейн показал, что аспирин и подобные препараты подавляют синтез простагландина. [101] Фон Эйлер получил Нобелевскую премию по медицине в 1970 году, которую Самуэльссон, Вейн и Бергстрём также получили в 1982 году. Э. Дж. Кори получил ее по химии в 1990 году в основном за свой синтез простагландинов.

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ ab "Синтез и метаболизм эйкозаноидов: простагландины, тромбоксаны, лейкотриены, липоксины". Страница медицинской биохимии. 2024. Получено 9 апреля 2024 г.
  2. ^ "15.2C: Химия гормонов". Medicine LibreTexts . 2018-07-21 . Получено 2024-04-09 .
  3. ^ Эдвардс IJ, О'Флаэрти JT (2008). "Жирные кислоты омега-3 и PPARgamma при раке". Исследования PPAR . 2008 : 358052. doi : 10.1155/2008/358052 . PMC 2526161. PMID  18769551 . 
  4. ^ DeCaterina, R; Basta, G (июнь 2001 г.). "n-3 жирные кислоты и воспалительная реакция – биологический фон". European Heart Journal Supplements . 3, Suppl D: D42–D49. doi : 10.1016/S1520-765X(01)90118-X . S2CID  22691568.
  5. ^ ab Funk, Colin D. (30 ноября 2001 г.). «Простагландины и лейкотриены: достижения в биологии эйкозаноидов». Science . 294 (5548): 1871–1875. Bibcode :2001Sci...294.1871F. doi :10.1126/science.294.5548.1871. PMID  11729303.
  6. ^ ab Piomelli, Daniele (2000). "Арахидоновая кислота". Нейропсихофармакология: пятое поколение прогресса . Архивировано из оригинала 2006-07-15 . Получено 2006-03-03 .
  7. ^ ab Soberman, Roy J.; Christmas, Peter (2003). «Организация и последствия эйкозаноидной сигнализации». J. Clin. Invest . 111 (8): 1107–1113. doi :10.1172/JCI18338. PMC 152944. PMID  12697726 . 
  8. ^ Beare-Rogers (2001). "IUPAC Lexicon of Lipid Nutrition" (PDF) . Получено 1 июня 2006 г. .
  9. ^ Простациклин (PGI) ранее классифицировался как простагландин и сохраняет свой старый идентификатор PGI2 .
  10. ^ Эйкозаноиды с разными буквами имеют расположение двойных связей и разные функциональные группы , присоединенные к молекулярному скелету. Буквы указывают примерно порядок, в котором эйкозаноиды были впервые описаны в литературе. Для диаграмм PG [A–H] см. Cyberlipid Center. "Простаноиды". Архивировано из оригинала 2007-02-08 . Получено 2007-02-05 .
  11. ^ Rossi AG, Thomas MJ, O'Flaherty JT (1988). «Стереоспецифические действия 5-гидроксиэйкозатетраеноата». FEBS Letters . 240 (1–2): 163–166. doi : 10.1016/0014-5793(88)80360-0 . PMID  3191990. S2CID  43027447.
  12. ^ ab Straus DS, Glass CK (2001). «Простагландины циклопентенона: новые взгляды на биологическую активность и клеточные мишени». Обзоры медицинских исследований . 21 (3): 185–210. doi :10.1002/med.1006.abs. PMID  11301410.
  13. ^ Prasad KN, Hovland AR, Cole WC, Prasad KC, Nahreini P, Edwards-Prasad J, Andreatta CP (2000). «Множественные антиоксиданты в профилактике и лечении болезни Альцгеймера: анализ биологического обоснования». Клиническая нейрофармакология . 23 (1): 2–13. doi :10.1097/00002826-200001000-00002. PMID  10682224.
  14. ^ Xu Y, Qian SY (2014). «Противораковая активность ω-6 полиненасыщенных жирных кислот». Biomedical Journal . 37 (3): 112–119. doi : 10.4103/2319-4170.131378 . PMC 4166599. PMID  24923568 . 
  15. ^ Gomolka B, Siegert E, Blossey K, Schunck WH, Rothe M, Weylandt KH (2011). «Анализ образования липидных метаболитов, полученных из жирных кислот омега-3 и омега-6, в образцах крови человека и мышей». Простагландины и другие липидные медиаторы . 94 (3–4): 81–87. doi :10.1016/j.prostaglandins.2010.12.006. PMID  21236358.
  16. ^ Zulfakar MH, Edwards M, Heard CM (2007). «Есть ли роль для топической эйкозапентаеновой кислоты в лечении псориаза?». European Journal of Dermatology . 17 (4): 284–291. doi :10.1684/ejd.2007.0201 (неактивен 2024-09-12). PMID  17540633.{{cite journal}}: CS1 maint: DOI неактивен по состоянию на сентябрь 2024 г. ( ссылка )
  17. ^ Caramia G (2012). "[Незаменимые жирные кислоты и липидные медиаторы. Эндоканнабиноиды]". La Pediatria Medica e Chirurgica: Медицинская и хирургическая педиатрия (на итальянском языке). 34 (2): 65–72. doi : 10.4081/pmc.2012.2 . PMID  22730630.
  18. ^ abcd Wiktorowska-Owczarek A, Berezinska M, Nowak JZ (2015). «ПНЖК: структуры, метаболизм и функции». Advances in Clinical and Experimental Medicine . 24 (6): 931–941. doi : 10.17219/acem/31243 . PMID  26771963.
  19. ^ Tanaka N, Yamaguchi H, Furugen A, Ogura J, Kobayashi M, Yamada T, Mano N, Iseki K (2014). «Количественное определение внутриклеточных и внеклеточных простаноидов 3-й серии, полученных из эйкозапентаеновой кислоты, методом жидкостной хроматографии/электроспрейной ионизации с тандемной масс-спектрометрией». Простагландины, лейкотриены и незаменимые жирные кислоты . 91 (3): 61–71. doi :10.1016/j.plefa.2014.04.005. PMID  24996760.
  20. ^ Van Dyke TE, Serhan CN (2003). «Разрешение воспаления: новая парадигма патогенеза заболеваний пародонта». J. Dent. Res . 82 (2): 82–90. doi :10.1177/154405910308200202. PMID  12562878. S2CID  40812937.
  21. ^ Serhan CN, Gotlinger K, Hong S, Arita M (2004). «Резолвины, докозатриены и нейропротектины, новые медиаторы, полученные из омега-3, и их эндогенные эпимеры, активируемые аспирином: обзор их защитных ролей в катабазисе». Prostaglandins Other Lipid Mediat . 73 (3–4): 155–172. doi :10.1016/j.prostaglandins.2004.03.005. PMID  15290791.
  22. ^ Anderle P, Farmer P, Berger A, Roberts MA (2004). «Нутригеномный подход к пониманию механизмов, посредством которых длинноцепочечные жирные кислоты в рационе вызывают сигналы генов и контролируют механизмы, участвующие в канцерогенезе». Nutrition (Бербанк, округ Лос-Анджелес, Калифорния) . 20 (1): 103–108. doi :10.1016/j.nut.2003.09.018. PMID  14698023.
  23. ^ Эванс AR, Юнгер H, Саутхолл MD, и др. (2000). «Изопростаны, новые эйкозаноиды, которые вызывают ноцицепцию и сенсибилизируют сенсорные нейроны крыс». J. Pharmacol. Exp. Ther . 293 (3): 912–920. PMID  10869392.
  24. ^ O'Brien WF, Krammer J, O'Leary TD, Mastrogiannis DS (1993). «Влияние ацетаминофена на выработку простациклина у беременных женщин». Am. J. Obstet. Gynecol . 168 (4): 1164–1169. doi :10.1016/0002-9378(93)90362-m. PMID  8475962.
  25. ^ Берендт Х., Каше А., Эбнер фон Эшенбах К., Риссе У., Хусс-Марп Дж., Ринг Дж. (2001). «Секреция провоспалительных эйкозаноидоподобных веществ предшествует высвобождению аллергенов из пыльцевых зерен при инициировании аллергической сенсибилизации» (PDF) . Int. Arch. Allergy Immunol . 124 (1–3): 121–125. doi :10.1159/000053688. PMID  11306946. S2CID  53331.
  26. ^ Sarau HM, Foley JJ, Schmidt DB и др. (1999). «In vitro и in vivo фармакологическая характеристика SB 201993, эйкозаноидоподобного антагониста рецептора LTB4 с противовоспалительной активностью». Prostaglandins Leukot. Essent. Fatty Acids . 61 (1): 55–64. doi :10.1054/plef.1999.0074. PMID  10477044.
  27. ^ Czerska M, Zieliński M, Gromadzińska J (2016). «Изопростаны — новая основная группа маркеров окислительного стресса». Международный журнал профессиональной медицины и охраны окружающей среды . 29 (2): 179–190. doi : 10.13075/ijomeh.1896.00596 . PMID  26670350.
  28. ^ Фридли О, Фрейганг С (2016). «Циклопентенонсодержащие окисленные фосфолипиды и их изопростановы как проразрешающие медиаторы воспаления». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Молекулярная и клеточная биология липидов . 1862 (4): 382–392. doi : 10.1016/j.bbalip.2016.07.006 . PMID  27422370.
  29. ^ Cuyamendous C, de la Torre A, Lee YY, Leung KS, Guy A, Bultel-Poncé V, Galano JM, Lee JC, Oger C, Durand T (2016). «Новшество фитофуранов, изофуранов, дигомоизофуранов и нейрофуранов: открытие, синтез и потенциальное применение» (PDF) . Biochimie . 130 : 49–62. doi :10.1016/j.biochi.2016.08.002. PMID  27519299. S2CID  1504539.
  30. ^ Медицинский центр Университета Канзаса (2004). "Эйкозаноиды и воспаление" (PDF) . Архивировано из оригинала (PDF) 2005-05-16 . Получено 2007-01-05 .
  31. ^ abcd Gabbs M, Leng S, Devassy JG, Monirujjaman M, Aukema HM (2015). «Достижения в нашем понимании оксилипинов, полученных из пищевых ПНЖК». Advances in Nutrition . 6 (5): 513–540. doi :10.3945/an.114.007732. PMC 4561827. PMID  26374175 . 
  32. ^ ab Powell WS, Rokach J (2015). «Биосинтез, биологические эффекты и рецепторы гидроксиэйкозатетраеновых кислот (HETE) и оксоэйкозатетраеновых кислот (оксо-ETE), полученных из арахидоновой кислоты». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Молекулярная и клеточная биология липидов . 1851 (4): 340–355. doi :10.1016/j.bbalip.2014.10.008. PMC 5710736. PMID  25449650 . 
  33. ^ Capra V, Rovati GE, Mangano P, Buccellati C, Murphy RC, Sala A (2015). «Трансцеллюлярный биосинтез эйкозаноидных липидных медиаторов». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Молекулярная и клеточная биология липидов . 1851 (4): 377–382. doi :10.1016/j.bbalip.2014.09.002. PMID  25218301.
  34. ^ Cyrus, Tillmann; Witztum, Joseph L.; Rader, Daniel J.; Tangirala, Rajendra; Fazio, Sergio; Linton, Macrae F.; Funk, Colin D. (июнь 1999 г.). «Нарушение гена 12/15-липоксигеназы уменьшает атеросклероз у мышей с дефицитом апо E». J Clin Invest . 103 (11): 1597–1604n. doi :10.1172/JCI5897. PMC 408369 . PMID  10359569. 
  35. ^ Schewe T. (март–апрель 2002 г.). «15-липоксигеназа-1: прооксидантный фермент». Biol. Chem . 383 (3–4): 365–374. doi :10.1515/BC.2002.041. PMID  12033428. S2CID  7487557.
  36. ^ Корбецкий Дж, Барановска-Босяцка I, Гутовска I, Хлубек Д (2014). «Циклооксигеназные пути». Акта Биохимика Полоника . 61 (4): 639–649. дои : 10.18388/abp.2014_1825 . ПМИД  25343148.
  37. ^ abcd Claar D, Hartert TV, Peebles RS (2015). «Роль простагландинов в аллергическом воспалении легких и астме». Expert Review of Respiratory Medicine . 9 (1): 55–72. doi :10.1586/17476348.2015.992783. PMC 4380345. PMID  25541289 . 
  38. ^ Simopoulos AP (2010). «Генетические варианты метаболизма жирных кислот омега-6 и омега-3: их роль в определении потребностей в питании и риска хронических заболеваний». Experimental Biology and Medicine . 235 (7): 785–795. doi :10.1258/ebm.2010.009298. PMID  20558833. S2CID  207195131.
  39. ^ ab Surh YJ, Na HK, Park JM, Lee HN, Kim W, Yoon IS, Kim DD (2011). "15-Дезокси-Δ¹²,¹⁴-простагландин J₂, электрофильный липидный медиатор противовоспалительной и проразрешающей сигнализации". Биохимическая фармакология . 82 (10): 1335–1351. doi :10.1016/j.bcp.2011.07.100. PMID  21843512.
  40. ^ Powell, WS; Rokach, J (2013). «Эозинофильный хемоаттрактант 5-оксо-ETE и рецептор OXE». Progress in Lipid Research . 52 (4): 651–665. doi :10.1016/j.plipres.2013.09.001. PMC 5710732. PMID  24056189 . 
  41. ^ Rådmark O, Werz O, Steinhilber D, Samuelsson B (2015). «5-Липоксигеназа, ключевой фермент для биосинтеза лейкотриенов в норме и патологии». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Молекулярная и клеточная биология липидов . 1851 (4): 331–339. doi :10.1016/j.bbalip.2014.08.012. PMID  25152163.
  42. ^ Ahmad S, Thulasingam M, Palombo I, Daley DO, Johnson KA, Morgenstern R, Haeggström JZ, Rinaldo-Matthis A (2015). «Тримерная микросомальная глутатионтрансфераза 2 демонстрирует одну треть реактивности сайтов». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Белки и протеомика . 1854 (10 Pt A): 1365–1371. doi :10.1016/j.bbapap.2015.06.003. PMID  26066610.
  43. ^ Pace-Asciak, CR (2009). «Гепоксилины и некоторые аналоги: обзор их биологии». British Journal of Pharmacology . 158 (4): 972–981. doi : 10.1111/j.1476-5381.2009.00168.x. PMC 2785520. PMID  19422397. 
  44. ^ Добриан, AD; Либ, DC; Коул, BK; Тейлор-Фишвик, DA; Чакрабарти, SK; Надлер, JL (2011). «Функциональные и патологические роли 12- и 15-липоксигеназ». Progress in Lipid Research . 50 (1): 115–131. doi :10.1016/j.plipres.2010.10.005. PMC 3012140 . PMID  20970452. 
  45. ^ Иванов, И; Кун, Х; Хейдек, Д (2015). «Структурная и функциональная биология 15-липоксигеназы-1 арахидоновой кислоты (ALOX15)». Gene . 573 (1): 1–32. doi :10.1016/j.gene.2015.07.073. PMC 6728142 . PMID  26216303. 
  46. ^ Wittwer, J; Hersberger, M (2007). «Два лица 15-липоксигеназы при атеросклерозе». Простагландины, лейкотриены и незаменимые жирные кислоты . 77 (2): 67–77. doi :10.1016/j.plefa.2007.08.001. PMID  17869078.
  47. ^ Kroetz DL, Xu F (2005). «Регулирование и ингибирование омега-гидроксилаз арахидоновой кислоты и образования 20-HETE». Annual Review of Pharmacology and Toxicology . 45 : 413–438. doi :10.1146/annurev.pharmtox.45.120403.100045. PMID  15822183.
  48. ^ ab Yang, L; Mäki-Petäjä, K; Cheriyan, J; McEniery, C; Wilkinson, IB (2015). «Роль эпоксиэйкозатриеновых кислот в сердечно-сосудистой системе». British Journal of Clinical Pharmacology . 80 (1): 28–44. doi :10.1111/bcp.12603. PMC 4500322 . PMID  25655310. 
  49. ^ abc Spector, AA; Kim, HY (2015). "Цитохром P450 эпоксигеназный путь метаболизма полиненасыщенных жирных кислот". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Молекулярная и клеточная биология липидов . 1851 (4): 356–365. doi :10.1016/j.bbalip.2014.07.020. PMC 4314516. PMID  25093613 . 
  50. ^ Фер, М.; Дреано, И.; Лукас, Д.; Коркос, Л.; Салаун, Ж. П.; Берту, Ф.; Амет, И. (2008). «Метаболизм эйкозапентаеновой и докозагексаеновой кислот рекомбинантными человеческими цитохромами P450». Архивы биохимии и биофизики . 471 (2): 116–125. doi :10.1016/j.abb.2008.01.002. PMID  18206980.
  51. ^ ab Шахаби, П; Сист, Г; Мейер, УА; Висвикис-Сист, С (2014). «Эпоксигеназы цитохрома P450 человека: вариабельность экспрессии и роль в расстройствах, связанных с воспалением». Фармакология и терапия . 144 (2): 134–161. doi : 10.1016/j.pharmthera.2014.05.011. PMID  24882266.
  52. ^ Frömel, T; Kohlstedt, K; Popp, R; Yin, X; Awwad, K; Barbosa-Sicard, E; Thomas, AC; Lieberz, R; Mayr, M; Fleming, I (2013). "Цитохром P4502S1: новая эпоксигеназа жирных кислот моноцитов/макрофагов в атеросклеротических бляшках человека". Basic Research in Cardiology . 108 (1): 319. doi :10.1007/s00395-012-0319-8. PMID  23224081. S2CID  9158244.
  53. ^ Флеминг, И (2014). «Фармакология оси цитохрома P450 эпоксигеназы/растворимой эпоксидгидролазы в сосудистой системе и сердечно-сосудистых заболеваниях». Pharmacological Reviews . 66 (4): 1106–1140. doi :10.1124/pr.113.007781. PMID  25244930. S2CID  39465144.
  54. ^ Вестфаль, К.; Конкель, А.; Шунк, В. Х. (2011). «CYP-эйкозаноиды — новая связь между жирными кислотами омега-3 и сердечными заболеваниями?». Простагландины и другие липидные медиаторы . 96 (1–4): 99–108. doi :10.1016/j.prostaglandins.2011.09.001. PMID  21945326.
  55. ^ Мацуока Т., Нарумия С. (2007). «Сигнализация рецептора простагландина при заболевании». TheScientificWorldJournal . 7 : 1329–1347. doi : 10.1100 /tsw.2007.182 . PMC 5901339. PMID  17767353. 
  56. ^ Thomas J, Fairclough A, Kavanagh J, Kelly AJ (2014). "Вагинальный простагландин (PGE2 и PGF2a) для индукции родов в срок". База данных систематических обзоров Cochrane . 2014 (6): CD003101. doi : 10.1002 /14651858.CD003101.pub3. PMC 7138281. PMID  24941907. 
  57. ^ Росси А., Анзалоне А., Фортуна М.С., Каро Г., Гарелли В., Прантеда Г., Карлесимо М. (2016). «Мультитерапия при андрогенетической алопеции: обзор и клинический опыт». Dermatologic Therapy . 29 (6): 424–432. doi : 10.1111/dth.12390. hdl : 11573/877469 . PMID  27424565. S2CID  45963890.
  58. ^ Garza LA, Liu Y, Yang Z, Alagesan B, Lawson JA, Norberg SM, Loy DE, Zhao T, Blatt HB, Stanton DC, Carrasco L, Ahluwalia G, Fischer SM, FitzGerald GA, Cotsarelis G (2012). «Простагландин D2 подавляет рост волос и повышается в лысой коже головы мужчин с андрогенетической алопецией». Science Translational Medicine . 4 (126): 126ra34. doi :10.1126/scitranslmed.3003122. PMC 3319975. PMID  22440736 . 
  59. ^ ab Hata AN, Breyer RM (2004). «Фармакология и сигнализация простагландиновых рецепторов: множественные роли в воспалении и иммунной модуляции». Pharmacology & Therapeutics . 103 (2): 147–166. doi :10.1016/j.pharmthera.2004.06.003. PMID  15369681.
  60. ^ ab Figueiredo-Pereira ME, Corwin C, Babich J (2016). «Простагландин J2: потенциальная цель для остановки нейродегенерации, вызванной воспалением». Annals of the New York Academy of Sciences . 1363 (1): 125–137. Bibcode : 2016NYASA1363..125F. doi : 10.1111/nyas.12987. PMC 4801700. PMID  26748744. 
  61. ^ Hoxha M, Buccellati C, Capra V, Garella D, Cena C, Rolando B, Fruttero R, Carnevali S, Sala A, Rovati GE, Bertinaria M (2016). «In vitro фармакологическая оценка многоцелевых агентов для антагонизма тромбоксановых простаноидных рецепторов и ингибирования ЦОГ-2» (PDF) . Фармакологические исследования . 103 : 132–143. doi : 10.1016/j.phrs.2015.11.012. hdl : 2318/1551575. PMID  26621246. S2CID  12881002.
  62. ^ Cruz JE, Ward A, Anthony S, Chang S, Bae HB, Hermes-DeSantis ER (2016). «Доказательства использования эпопростенола для лечения феномена Рейно с язвами на пальцах или без них: обзор литературы». Анналы фармакотерапии . 50 (12): 1060–1067. doi :10.1177/1060028016660324. PMID  27465880. S2CID  38333954.
  63. ^ O'Connell C, Amar D, Boucly A, Savale L, Jaïs X, Chaumais MC, Montani D, Humbert M, Simonneau G, Sitbon O (2016). «Сравнительная безопасность и переносимость простациклинов при легочной гипертензии». Безопасность лекарств . 39 (4): 287–294. doi :10.1007/s40264-015-0365-x. PMID  26748508. S2CID  24852012.
  64. ^ Cacione, Daniel G.; Macedo, Cristiane R.; do Carmo Novaes, Frederico; Baptista-Silva, Jose Cc (4 мая 2020 г.). «Фармакологическое лечение болезни Бюргера». База данных систематических обзоров Cochrane . 5 (5): CD011033. doi :10.1002/14651858.CD011033.pub4. ISSN  1469-493X. PMC 7197514. PMID 32364620  . 
  65. ^ Читтерио А, Арнольди А, Панцери Е, Д'Анджело МГ, Филосто М, Дилена Р, Арригони Ф, Кастелли М, Магини С, Джерминиаси С, Менни Ф, Мартинуцци А, Бресолин Н, Басси МТ (2014). «Мутации в генах CYP2U1, DDHD2 и GBA2 являются редкими причинами сложных форм наследственного спастического парапареза» (PDF) . Журнал неврологии . 261 (2): 373–381. дои : 10.1007/s00415-013-7206-6. hdl : 2434/421160. PMID  24337409. S2CID  19189811.
  66. ^ ab Liu M, Yokomizo T (2015). «Роль лейкотриенов при аллергических заболеваниях». Allergology International . 64 (1): 17–26. doi : 10.1016/j.alit.2014.09.001 . PMID  25572555.
  67. ^ Bäck M, Dahlén SE, Drazen JM, Evans JF, Serhan CN, Shimizu T, Yokomizo T, Rovati GE (2011). «Международный союз базовой и клинической фармакологии. LXXXIV: номенклатура, распределение и патофизиологические функции лейкотриеновых рецепторов». Pharmacological Reviews . 63 (3): 539–584. doi : 10.1124/pr.110.004184 . PMID  21771892. S2CID  5563700.
  68. ^ Bäck M, Powell WS, Dahlén SE, Drazen JM, Evans JF, Serhan CN, Shimizu T, Yokomizo T, Rovati GE (2014). «Обновление лейкотриеновых, липоксиновых и оксоэйкозаноидных рецепторов: обзор IUPHAR 7». British Journal of Pharmacology . 171 (15): 3551–3574. doi :10.1111/bph.12665. PMC 4128057. PMID  24588652. 
  69. ^ Cingi C, Muluk NB, Ipci K, Şahin E (2015). «Антилейкотриены при воспалительных заболеваниях верхних дыхательных путей». Current Allergy and Asthma Reports . 15 (11): 64. doi :10.1007/s11882-015-0564-7. PMID  26385352. S2CID  38854822.
  70. ^ Nettis E, D'Erasmo M, Di Leo E, Calogiuri G, Montinaro V, Ferrannini A, Vacca A (2010). «Применение антагонистов лейкотриенов при кожных заболеваниях, относящихся к аллергологической области». Медиаторы воспаления . 2010 : 1–6. doi : 10.1155/2010/628171 . PMC 2945673. PMID  20886028 . 
  71. ^ Kanaoka Y, Maekawa A, Austen KF (2013). «Идентификация белка GPR99 как потенциального третьего рецептора лейкотриена цистеинила с предпочтением лиганда лейкотриена E4». Журнал биологической химии . 288 (16): 10967–10972. doi : 10.1074/jbc.C113.453704 . PMC 3630866. PMID  23504326 . 
  72. ^ abc Romano M, Cianci E, Simiele F, Recchiuti A (2015). «Липоксины и липоксины, вызываемые аспирином, при разрешении воспаления». European Journal of Pharmacology . 760 : 49–63. doi : 10.1016/j.ejphar.2015.03.083. PMID  25895638.
  73. ^ abc Chiang N, Serhan CN, Dahlén SE, Drazen JM, Hay DW, Rovati GE, Shimizu T, Yokomizo T, Brink C (2006). «Липоксиновый рецептор ALX: мощные лиганд-специфические и стереоселективные действия in vivo». Pharmacological Reviews . 58 (3): 463–487. doi :10.1124/pr.58.3.4. PMID  16968948. S2CID  6496181.
  74. ^ Qu Q, Xuan W, Fan GH (2015). «Роль резольвинов в разрешении острого воспаления». Cell Biology International . 39 (1): 3–22. doi :10.1002/cbin.10345. PMID  25052386. S2CID  10160642.
  75. ^ Lim JY, Park CK, Hwang SW (2015). «Биологическая роль резолвинов и родственных веществ в устранении боли». BioMed Research International . 2015 : 830930. doi : 10.1155/2015/830930 . PMC 4538417. PMID  26339646 . 
  76. ^ ab Serhan CN, Chiang N, Dalli J, Levy BD (2015). «Липидные медиаторы в разрешении воспаления». Cold Spring Harbor Perspectives in Biology . 7 (2): a016311. doi :10.1101/cshperspect.a016311. PMC 4315926. PMID  25359497 . 
  77. ^ Serhan CN, Chiang N (2013). «Липидные медиаторы фазы разрешения воспаления: агонисты разрешения». Current Opinion in Pharmacology . 13 (4): 632–640. doi :10.1016/j.coph.2013.05.012. PMC 3732499. PMID 23747022  . 
  78. ^ Yang L, Mäki-Petäjä K, Cheriyan J, McEniery C, Wilkinson IB (2015). «Роль эпоксиэйкозатриеновых кислот в сердечно-сосудистой системе». British Journal of Clinical Pharmacology . 80 (1): 28–44. doi :10.1111/bcp.12603. PMC 4500322. PMID  25655310 . 
  79. ^ Номер клинического исследования NCT00847899 для «Оценки ингибитора растворимой эпоксидгидролазы (s-EH) у пациентов с легкой и умеренной гипертонией и нарушенной толерантностью к глюкозе» на ClinicalTrials.gov
  80. ^ Бос С., Ришель Д., Ритсема Т., Пеппеленбош М., Верстег Х. (2004). «Простаноиды и простаноидные рецепторы в передаче сигнала». Int J Biochem Cell Biol . 36 (7): 1187–1205. doi :10.1016/j.biocel.2003.08.006. ПМИД  15109566.
  81. ^ Самуэльссон Б. (май 1983 г.). «Лейкотриены: медиаторы реакций немедленной гиперчувствительности и воспаления». Science . 220 (4597): 568–575. Bibcode :1983Sci...220..568S. doi :10.1126/science.6301011. PMID  6301011.
  82. ^ Haeggström JZ, Funk CD (2011). «Пути липоксигеназы и лейкотриена: биохимия, биология и роль в болезнях». Chemical Reviews . 111 (10): 5866–5898. doi :10.1021/cr200246d. PMID  21936577.[ постоянная мертвая ссылка ]
  83. ^ Anwar Y, Sabir JS, Qureshi MI, Saini KS (2014). «5-липоксигеназа: перспективная лекарственная мишень против воспалительных заболеваний — биохимическая и фармакологическая регуляция». Current Drug Targets . 15 (4): 410–422. doi :10.2174/1389450114666131209110745. PMID  24313690.
  84. ^ Kar M, Altıntoprak N, Muluk NB, Ulusoy S, Bafaqeeh SA, Cingi C (март 2016 г.). «Антилейкотриены при аденотонзиллярной гипертрофии: обзор литературы». European Archives of Oto-Rhino-Laryngology . 273 (12): 4111–4117. doi :10.1007/s00405-016-3983-8. PMID  26980339. S2CID  31311115.
  85. ^ Уссала А, Майорга С, Бланка М, Барбо А, Наконечная А, Сернадас Дж, Готуа М, Броков К, Кабе Дж. К., Биршер А, Атанаскович М, Демоли П, К Танно Л, Террихорст I, Лагуна Дж. Дж., Романо А, Геант ЖЛ (апрель 2016 г.). «Генетические варианты, связанные с реакциями гиперчувствительности немедленного типа, вызванными лекарствами: систематический обзор, соответствующий PRISMA». Аллергия . 71 (4): 443–462. дои : 10.1111/all.12821 . PMID  26678823. S2CID  13352894.
  86. ^ Митчелл С., Балп М.М., Сэмюэл М., Макбрайд Д., Маурер М. (2015). «Систематический обзор методов лечения хронической спонтанной крапивницы с неадекватным ответом на лицензированные методы лечения первой линии». Международный журнал дерматологии . 54 (9): 1088–1104. doi :10.1111/ijd.12727. PMID  25515967. S2CID  23250789.
  87. ^ Wu SH, Chen XQ, Liu B, Wu HJ, Dong L (2013). «Эффективность и безопасность 15(R/S)-метил-липоксина A(4) при местном лечении детской экземы». Британский журнал дерматологии . 168 (1): 172–178. doi :10.1111/j.1365-2133.2012.11177.x. PMID  22834636. S2CID  31721094.
  88. ^ ab Basil MC, Levy BD (2016). «Специализированные проразрешающие медиаторы: эндогенные регуляторы инфекции и воспаления». Nature Reviews. Иммунология . 16 (1): 51–67. doi :10.1038/nri.2015.4. PMC 5242505. PMID 26688348  . 
  89. ^ Feltenmark S, Gautam N, Brunnström A, Griffiths W, Backman L, Edenius C, Lindbom L, Björkholm M, Claesson HE (январь 2008 г.). «Эоксины — это провоспалительные метаболиты арахидоновой кислоты, вырабатываемые посредством пути 15-липоксигеназы-1 в эозинофилах и тучных клетках человека». Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 105 (2): 680–685. Bibcode :2008PNAS..105..680F. doi : 10.1073/pnas.0710127105 . PMC 2206596 . PMID  18184802. 
  90. ^ Джеймс А., Дахам К., Бэкман Л., Бруннстрём А., Тингвалл Т., Кумлин М., Эдениус К., Дален С.Е., Дален Б., Клаэссон Х.Е. (2013). «Влияние аспирина на высвобождение эоксина С4, лейкотриена С4 и 15-НЕТЕ в эозинофильных гранулоцитах, выделенных у пациентов с астмой». Int. Arch. Allergy Immunol . 162 (2): 135–142. doi :10.1159/000351422. PMID  23921438. S2CID  29180895.
  91. ^ Claesson HE (2009). «О биосинтезе и биологической роли эоксинов и 15-липоксигеназы-1 при воспалении дыхательных путей и лимфоме Ходжкина». Простагландины и другие липидные медиаторы . 89 (3–4): 120–125. doi :10.1016/j.prostaglandins.2008.12.003. PMID  19130894.
  92. ^ Serhan CN, Chiang N, Dalli J (2015). «Код разрешения острого воспаления: новые про-разрешающие липидные медиаторы при разрешении». Семинары по иммунологии . 27 (3): 200–215. doi :10.1016/j.smim.2015.03.004. PMC 4515371. PMID  25857211 . 
  93. ^ Guichardant M, Calzada C, Bernoud-Hubac N, Lagarde M, Véricel E (2015). «Омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты и оксигенированный метаболизм при атеротромбозе». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) — Молекулярная и клеточная биология липидов . 1851 (4): 485–495. doi :10.1016/j.bbalip.2014.09.013. PMID  25263947.
  94. ^ Calder PC (2014). «Биомаркеры иммунитета и воспаления для использования в вмешательствах в питание: работа Европейского отделения Международного института наук о жизни по критериям отбора и интерпретации». Endocrine, Metabolic & Immune Disorders Drug Targets . 14 (4): 236–244. doi :10.2174/1871530314666140709091650. PMID  25008763.
  95. ^ ab Fritsche, Kevin (август 2006 г.). «Жирные кислоты как модуляторы иммунного ответа». Annual Review of Nutrition . 26 : 45–73. doi :10.1146/annurev.nutr.25.050304.092610. PMID  16848700.
  96. ^ Национальный институт здравоохранения (2005-08-01). "Омега-3 жирные кислоты, рыбий жир, альфа-линоленовая кислота". Архивировано из оригинала 3 мая 2006 года . Получено 26 марта 2006 года .
  97. ^ Томпсон, Деннис (2024-08-02). «Рыбий жир может помочь пожилым людям из группы высокого риска избежать болезни Альцгеймера». www.healthday.com . Получено 2024-08-06 .
  98. ^ Синто, Линн Х.; Мерчисон, Чарльз Ф.; Силберт, Лиза К.; Додж, Хироко Х.; Лана, Дэвид; Руни, Уильям; Кей, Джеффри; Куинн, Джозеф Ф.; Боуман, Джин Л. (2024-08-01). "ω-3 ПНЖК для вторичной профилактики поражений белого вещества и нарушения нейронной целостности у пожилых людей: рандомизированное клиническое исследование". JAMA Network Open . 7 (8): e2426872. doi :10.1001/jamanetworkopen.2024.26872. ISSN  2574-3805. PMC 11294966. PMID 39088212  . 
  99. ^ Burr, GO; Burr, MM (1930). «О природе и роли жирных кислот, необходимых в питании». J. Biol. Chem . 86 (587): 587–621. doi : 10.1016/S0021-9258(20)78929-5 .
  100. ^ Бергстрём, С.; Даниэльссон, Х.; Самуэльссон, Б. (1964). «Ферментативное образование простагландина E2 из арахидоновой кислоты». Biochim. Biophys. Acta . 90 (207): 207–210. doi :10.1016/0304-4165(64)90145-x. PMID  14201168.
  101. ^ Vane, JR (23 июня 1971 г.). «Ингибирование синтеза простагландинов как механизм действия аспириноподобных препаратов». Nature New Biology . 231 (25): 232–235. doi :10.1038/newbio231232a0. PMID  5284360.

Внешние ссылки