stringtranslate.com

Специализированные посредники, выступающие за разрешение споров

Специализированные проразрешающие медиаторы ( СПМ , также называемые специализированными проразрешающими медиаторами ) представляют собой большой и растущий класс молекул клеточной сигнализации , образующихся в клетках в результате метаболизма полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) одним или комбинацией ферментов липоксигеназы , циклооксигеназы и цитохрома P450 монооксигеназы. Доклинические исследования , в первую очередь на животных моделях и человеческих тканях, указывают на участие СПМ в организации разрешения воспаления . [1] [2] [3] Известные члены включают резольвины и протектины .

СПМ присоединяются к длинному списку других физиологических агентов, которые имеют тенденцию ограничивать воспаление (см. Воспаление § Разрешение ), включая глюкокортикоиды , интерлейкин 10 (противовоспалительный цитокин), антагонист рецептора интерлейкина 1 (ингибитор действия провоспалительного цитокина, интерлейкина 1 ), аннексин А1 (ингибитор образования провоспалительных метаболитов полиненасыщенных жирных кислот и газообразных резольвинов, оксида углерода (см. Оксид углерода § Физиология ), оксида азота (см. Оксид азота § Биологические функции ) и сероводорода (см. Сероводород §§  Биосинтез и Сигнальная роль ). [4] [5]

Абсолютная и относительная роль СПМ наряду с другими физиологическими противовоспалительными агентами в разрешении воспалительных реакций человека еще не определена точно. Однако исследования показывают, что синтетические СПМ, устойчивые к метаболической инактивации, обещают быть клинически полезными фармакологическими инструментами для предотвращения и разрешения широкого спектра патологических воспалительных реакций наряду с разрушением тканей и заболеваемостью, которые эти реакции вызывают. На основании исследований на животных моделях, воспалительные заболевания, которые можно лечить такими метаболически резистентными аналогами СПМ, включают не только патологические и повреждающие ткани реакции на вторгающиеся патогены, но и широкий спектр патологических состояний, при которых воспаление является способствующим фактором, такие как аллергические воспалительные заболевания (например, астма , ринит ), аутоиммунные заболевания (например, ревматоидный артрит , системная красная волчанка ), псориаз , атеросклероз , приводящий к сердечным приступам и инсультам , диабет 1-го и 2-го типов , метаболический синдром и некоторые синдромы деменции (например, болезнь Альцгеймера , болезнь Хантингтона ). [1] [2] [3]

Многие из СПМ являются метаболитами жирных кислот омега-3 и, как предполагается, отвечают за противовоспалительное действие, которое приписывается рациону питания, богатому жирными кислотами омега-3. [6]

История

На протяжении большей части раннего периода изучения острые воспалительные реакции рассматривались как самоограничивающиеся врожденные реакции иммунной системы на вторжение чужеродных организмов, повреждения тканей и другие оскорбления. Эти реакции были организованы различными растворимыми сигнальными агентами, такими как a) N-формилированные олигопептидные хемотаксические факторы, полученные из чужеродных организмов (например, N-формилметионин-лейцил-фенилаланин ); b) компоненты комплемента C5a и C3a , которые являются хемотаксическими факторами, образующимися во время активации системы комплемента крови хозяина вторжением организмов или поврежденными тканями; и c) провоспалительные цитокины, полученные из клеток хозяина (например, интерлейкин 1s ), провоспалительные хемокины, полученные из клеток хозяина (например, CXCL8 , CCL2 , CCL3 , CCL4 , CCL5 , CCL11 , CXCL10 ), фактор активации тромбоцитов и метаболиты ПНЖК, включая, в частности, лейкотриены (например, LTB4 ), гидроксиэйкозатетраеновые кислоты (например, 5-HETE , 12-HETE ), гидроксилированную гептадекатриеновую кислоту, 12-HHT и оксоэйкозаноиды (например, 5-оксо-ETE ). Эти агенты функционировали как провоспалительные сигналы , увеличивая проницаемость местных кровеносных сосудов; активируя провоспалительные клетки, связанные с тканями, такие как тучные клетки и макрофаги ; и привлекая к зарождающимся воспалительным участкам и активируя циркулирующие нейтрофилы , моноциты , эозинофилы , гамма-дельта-Т-клетки и естественные киллерные Т-клетки . Затем указанные клетки приступили к нейтрализации вторгшихся организмов, ограничили повреждение тканей и инициировали восстановление тканей. Таким образом, классический воспалительный ответ рассматривался как полностью регулируемый растворимыми сигнальными агентами. То есть агенты образовывались, организовывали воспалительный клеточный ответ, но затем рассеивались, позволяя разрешить ответ. [7] Однако в 1974 году Чарльз Н. Серхан , Матс Хамберг и Бенгт Самуэльссон обнаружили, что человеческие нейтрофилы метаболизируют арахидоновую кислоту в два новых продукта, которые содержат 3 гидроксильных остатка и 4 двойные связиа именно, 5,6,15-тригидрокси-7,9,11,13-икозатетраеновая кислота и 5,14,15-тригидрокси-6,8,10,12-икозатетраеновая кислота. [8] [9] Эти продукты теперь называются липоксином А4 и В4 соответственно. Хотя изначально было обнаружено, что они обладают активностью in vitro, предполагающей, что они могут действовать как провоспалительные агенты, Серхан и коллеги, а также другие группы обнаружили, что липоксины, а также большое количество недавно открытых метаболитов других ПНЖК обладают в первую очередь, если не исключительно, противовоспалительной активностью и, следовательно, могут иметь решающее значение для разрешения воспаления. С этой точки зрения, воспалительные реакции не являются самоограничивающимися, а скорее ограничиваются образованием определенной группы метаболитов ПНЖК, которые противодействуют действию провоспалительных сигналов. [10] Позднее эти метаболиты ПНЖК были классифицированы вместе и названы специализированными проразрешающими медиаторами (т. е. СПМ). [11]

Воспаление

Производство и активность SPM предполагают новый взгляд на воспаление, в котором первоначальный ответ на чужеродные организмы, повреждение тканей или другие повреждения включает в себя многочисленные растворимые сигнальные молекулы клеток, которые не только привлекают различные типы клеток для содействия воспалению, но и одновременно заставляют эти клетки производить SPM, которые дают обратную связь своим родительским и другим клеткам, чтобы ослабить их провоспалительную активность и способствовать восстановлению. Разрешение воспалительной реакции, таким образом, является активным, а не самоограничивающимся процессом, который приводится в движение, по крайней мере частично, инициирующими провоспалительными медиаторами (например, простагландином E2 и простагландином D2 ), которые инструктируют соответствующие клетки производить SPM и принимать более противовоспалительный фенотип. Разрешение нормальной воспалительной реакции, таким образом, может включать переключение производства провоспалительных на противовоспалительные метаболиты ПНЖК. Чрезмерные воспалительные реакции на инсульт, а также многие патологические воспалительные реакции, которые способствуют различным заболеваниям, таким как атеросклероз , ожирение , диабет , болезнь Альцгеймера , воспалительное заболевание кишечника и т. д. (см. Воспаление § Расстройства ), могут отчасти отражать сбой в этом переключении классов. Заболевания, вызванные или усугубленные неадаптивными воспалительными реакциями, могут поддаваться лечению с помощью СПМ или синтетических СПМ, которые, в отличие от природных СПМ, устойчивы к метаболической инактивации in vivo. [12] [2] [13] [14] СПМ обладают перекрывающимися видами деятельности, которые работают над устранением воспаления. СПМ (обычно более одного для каждого перечисленного действия) обладают следующими противовоспалительными видами деятельности на указанных типах клеток, как определено в исследованиях на животных и людях: [1] [15] [16] [17]

СПМ также стимулируют противовоспалительные и репаративные типы реакций в эпителиальных клетках, эндотелиальных клетках, фибробластах , гладкомышечных клетках, остеокластах , остеобластах , бокаловидных клетках и почечных подоцитах [1], а также активируют систему гемоксигеназы клеток, тем самым увеличивая выработку защитного для тканей газотрансмиттера — окиси углерода (см. Окись углерода § Физиология ) в воспаленных тканях. [18]

Биохимия

SPM являются метаболитами арахидоновой кислоты (AA), эйкозапентаеновой кислоты (EPA), докозагексаеновой кислоты (DHA) или n −3 DPA (т. е. 7 Z ,10 Z ,13 Z ,16 Z ,19 Z - докозапентаеновая кислота или клупанодоновая кислота); эти метаболиты называются липоксинами (Lx), резольвинами (Rv), протектинами (PD) (также называемыми нейропротектинами [NP]) и марезинами (MaR). EPA, DHA и n −3 DPA являются n −3 жирными кислотами; их превращения в SPM предположительно являются одним из механизмов, посредством которого n −3 жирные кислоты могут облегчать воспалительные заболевания (см. Омега-3 жирные кислоты § Воспаление ). [19] СПМ действуют, по крайней мере частично, либо активируя, либо ингибируя клетки посредством связывания с определенными клеточными рецепторами и, таким образом, активируя или ингибируя их активацию .

Липоксины

Клетки человека синтезируют LxA4 и LxB4 путем последовательного метаболизма арахидоновой кислоты (5 Z ,8 Z ,11 Z ,14 Z -эйкозатетраеновой кислоты) с a) ALOX15 (или, возможно, ALOX15B ) с последующим ALOX5 ; b) ALOX5 с последующим ALOX15 (или, возможно, ALOX15B); или c) ALOX5 с последующим ALOX12 . Клетки и, действительно, люди, обработанные аспирином, образуют 15 R -гидрокси эпимерные липоксины этих двух 15 S -липоксинов, а именно, 15-epi-LXA4 и 15-epi-LXB4, через путь, который включает ALOX5 с последующей обработанной аспирином циклооксигеназой-2 (COX-2). Обработанный аспирином COX-2, хотя и неактивен в метаболизме арахидоновой кислоты в простаноиды , метаболизирует эту ПНЖК в 15 R -гидроперокси-эйкозатетраеновую кислоту, тогда как путь ALOX15 (или ALOX15B) метаболизирует арахидоновую кислоту в 15 S -гидроперокси-эйкозатетраеновую кислоту. Два аспирин-активируемых липоксина (AT-липоксины) или эпи-липоксины структурно отличаются от LxA4 и LxB4 только хиральностью S против R их 15-гидроксильного остатка. Многочисленные исследования показали, что эти метаболиты обладают мощной противовоспалительной активностью in vitro и в животных моделях, а у людей могут стимулировать клетки, связываясь с определенными рецепторами на этих клетках. [13] [20] [21] В следующей таблице перечислены структурные формулы (ETE обозначает эйкозатетраеновую кислоту), основные виды активности и целевые клеточные рецепторы (если известны).

Резолвинс

Резолвины являются метаболитами омега-3 жирных кислот , EPA, DHA и 7 Z ,10 Z ,13 Z ,16 Z ,19 Z -докозапентаеновой кислоты ( n -3 DPA). Все три эти омега-3 жирные кислоты в изобилии содержатся в морской рыбе, рыбьем жире и других морепродуктах. [19] n -3 DPA (также называемая клупанодоновой кислотой) следует отличать от ее изомера n -6 DPA, то есть 4 Z ,7 Z ,10 Z ,13 Z ,16 Z -докозапентаеновой кислоты, также называемой осбондовой кислотой.

Резольвины, полученные из EPA

Клетки метаболизируют ЭПК (5 Z ,8 Z ,11 Z ,14 Z ,17 Z -эйкозапентаеновую кислоту) с помощью цитохрома P450 монооксигеназы (монооксигеназ) (в инфицированных тканях бактериальный цитохром P450 может обеспечивать эту активность) или обработанной аспирином циклооксигеназы-2 до 18 R -гидроперокси-ЭПК, которая затем восстанавливается до 18 R -гидрокси-ЭПК и далее метаболизируется ALOX5 до 5 S -гидроперокси-18 R -гидрокси-ЭПК; последний продукт может восстанавливаться до своего 5,18-дигидрокси продукта, RvE2, или преобразовываться в свой 5,6-эпоксид и затем подвергаться воздействию эпоксидгидролазы с образованием 5,12,18-тригидроксипроизводного, RvE1. In vitro ALOX5 может преобразовывать 18 S -HETE в 18 S аналог RvE1, называемый 18 S -RvE1. 18 R -HETE или 18 S -HETE также могут метаболизироваться ALOX15 до его 17 S -гидроперокси, а затем восстанавливаться до его 17 S -гидрокси продукта, Rv3. Rv3, как обнаружено в исследованиях in vitro, представляет собой дигидроксисмесь 18 S -дигидрокси (т. е. 18 S -RvE3) и 18 R -дигидрокси (т. е. 18 R -RvE3) изомеров, оба из которых, подобно другим вышеупомянутым метаболитам, обладают мощной активностью SPM в in vitro и/или животных моделях. [24] [25] [26] Исследования in vitro показывают, что ALOX5 может преобразовывать 18 S -гидроперокси-EPA в 18 S -гидрокси аналог RvE2, называемый 18 S -RvE2. 18 S -RvE2, однако, имеет небольшую или не имеет никакой активности SPM [26] и поэтому не считается здесь SPM. В следующей таблице перечислены структурные формулы (EPA означает эйкозапентаеновую кислоту), основные виды активности и мишени клеточных рецепторов (где известны).

Резольвины, полученные из DHA

Клетки метаболизируют DHA (4 Z ,7 Z ,10 Z ,13 Z ,16 Z ,19 Z -докозагексаеновая кислота) либо ALOX15, либо цитохром P450 монооксигеназой(ами) (бактерии могут обеспечивать активность цитохрома P450 в инфицированных тканях) или обработанной аспирином циклооксигеназой-2 до 17 S -гидроперокси-DHA, которая восстанавливается до 17 S -гидрокси-DHA. ALOX5 метаболизирует это промежуточное соединение до a) 7 S -гидроперокси,17 S -гидрокси-DHA, которая затем восстанавливается до своего 7 S ,17 S -дигидрокси-аналога, RvD5; b) 4 S -гидроперокси,17 S -гидрокси-DHA, которая восстанавливается до своего 4 S ,17 S -дигидрокси-аналога, RvD6; c) 7 S ,8 S -эпокси-17 S -DHA, который затем гидролизуется до 7,8,17-тригидрокси и 7,16,17-тригидрокси продуктов, RvD1 и RvD2, соответственно; и d) 4 S ,5 S -эпокси-17 S -DHA, который затем гидролизуется до 4,11,17-тригидрокси и 4,5,17-тригидрокси продуктов, RvD3 и RvD4, соответственно. Эти шесть RvD обладают остатком 17 S -гидрокси; Однако, если аспирин-обработанная циклооксигеназа-2 является инициирующим ферментом, они содержат 17 R -гидрокси остаток и называются 17 R -RvD, аспирин-триггерными RvD или AT-RvD 1 по 6. В некоторых случаях окончательные структуры этих AT-RvD предполагаются по аналогии со структурами их аналогов RvD. Исследования показали, что большинство (и, предположительно, все) из этих метаболитов обладают мощной противовоспалительной активностью in vitro и/или в животных моделях. [23] [24] [25] [30] В следующей таблице перечислены структурные формулы, основные виды активности с цитатами и клеточные рецепторные мишени резольвинов серии D.

н−3 DPA-производные резольвины

n −3 DPA (т.е. 7 Z ,10 Z ,13 Z ,16 Z ,19 Z -докозапентаеновая кислота)-производные резольвины недавно идентифицированы как SPM. В модельной системе, используемой для их идентификации, человеческие тромбоциты, предварительно обработанные аспирином для образования ацетилированного COX-2 или статином , аторвастатином , для образования S -нитрозилированного COX-2, тем самым изменяют активность этого фермента. Модифицированный фермент метаболизирует n −3 DPA в промежуточный продукт 13 R -гидроперокси-n−3 DPA, который передается близлежащим человеческим нейтрофилам ; затем эти клетки метаболизируют промежуточный продукт в четыре полигидроксильных метаболита , называемых резольвином T1 (RvT1), RvT2, RvT3 и RvT4. Эти резольвины серии T также образуются у мышей, подвергающихся экспериментальным воспалительным реакциям, и обладают мощной противовоспалительной активностью in vitro и in vivo; они особенно эффективны в снижении системного воспаления, а также в повышении выживаемости мышей, которым были введены летальные дозы бактерий E. coli . [25] [38] [39] Другой набор недавно описанных n−3 DPA резольвинов, RvD1 n−3 , RvD2 n−3 и RvD5 n−3 , были названы на основе их предполагаемых структурных аналогий с полученными из DHA резольвинами RvD1, RvD2 и RvD5 соответственно. Эти три n −3 DPA резольвина не были определены с точки зрения хиральности их гидроксильных остатков или цис-транс-изомерии их двойных связей, но обладают мощной противовоспалительной активностью в животных моделях и клетках человека; они также оказывают защитное действие, увеличивая выживаемость мышей, подвергшихся сепсису E. coli . [39] В следующей таблице перечислены структурные формулы (DPA означает докозапентаеновую кислоту), основные виды активности и целевые клеточные рецепторы (если известны).

Протектины/нейропротектины

Протектины/нейропротектины, полученные из DHA

Клетки метаболизируют DHA либо с помощью ALOX15, либо с помощью бактериальной или млекопитающей цитохрома P450 монооксигеназы (Cyp1a1, Cyp1a2 или Cyp1b1 у мышей; см. CYP450 §§  Семейства CYP у людей и P450 у других видов ), либо с помощью обработанной аспирином циклооксигеназы-2 до 17 S -гидроперокси или 17 R -гидроперокси промежуточных продуктов (см. предыдущий подраздел); этот промежуточный продукт затем преобразуется в 16 S ,17 S - эпоксид , который затем гидролизуется (вероятно, растворимой эпоксидгидролазой до протектина D1 (PD1, также называемого нейропротектином D1 [NPD1] при образовании в нервной ткани). [2] PDX образуется в результате метаболизма DHA двумя последовательными липоксигеназами, вероятно, 15-липоксигеназой и ALOX12 . 22-Гидрокси-PD1 (также называемый 22-гидрокси-NPD1) образуется в результате омега-окисления PD1, вероятно, неидентифицированным ферментом цитохрома P450 . Хотя продукты омега-окисления большинства биоактивных метаболитов ПНЖК намного слабее своих предшественников, 22-гидрокси-PD1 столь же эффективен, как PD1 в воспалительных анализах. Аспирин-триггерный-PD1 (AT-PD1 или AP-NPD1) является 17 R -гидроксильный диастереомер PD1, образованный начальным метаболизмом DHA обработанным аспирином COX-2 или, возможно, ферментом цитохрома P450 до 17 R -гидрокси-DHA и его последующего метаболизма, возможно, способом, аналогичным тому, который образует PD1. 10-Epi-PD1 (ent-AT-NPD1), 10 S -гидроксидиастереомер PD1, был обнаружен в небольших количествах в человеческих нейтрофилах . Хотя его синтетический путь in vivo не был определен, 10-epi-PD1 обладает противовоспалительной активностью. [25] [43] В следующей таблице перечислены структурные формулы (DHA означает докозагексаеновую кислоту), основные виды деятельности, целевые клеточные рецепторы (где известны) и страницы Википедии, содержащие дополнительную информацию об активности и синтезах.

н−3 Протектины/нейропротектины, полученные из DPA

Были описаны протектины, полученные из n −3 DPA, имеющие структурное сходство с PD1 и PD2, которые, как было установлено, образуются in vitro и в животных моделях, и названы PD1 n−3 и PD2 n−3 соответственно. Предполагается, что эти продукты образуются у млекопитающих в результате метаболизма n−3 DPA неидентифицированной активностью 15-липоксигеназы до 16,17-эпоксидного промежуточного продукта и последующего преобразования этого промежуточного продукта в дигидроксильные продукты PD1 n−3 и PD2 n−3 . PD1 n−3 обладает противовоспалительной активностью в мышиной модели перитонита ; PD2 n−3 обладает противовоспалительной активностью в модели in vitro. [39] [47] В следующей таблице перечислены структурные формулы (DPA означает докозапентаеновую кислоту), основные виды активности и целевые клеточные рецепторы (где известны).

Маресинс

Марезины, полученные из DHA

Клетки метаболизируют DHA с помощью ALOX12 , другой липоксигеназы (12/15-липоксигеназы у мышей) или неустановленного пути до 13 S ,14 S - эпоксид -4 Z ,7 Z ,9 E ,11 E ,16 Z ,19 Z -DHA промежуточного продукта (13 S ,14 S -эпокси-марезин MaR), а затем гидролизуют этот промежуточный продукт с помощью эпоксидгидролазной активности (которой обладают ALOX 12 и мышиная 12/15-липоксигеназа) до MaR1 и MaR2. В ходе этого метаболизма клетки также образуют 7-эпи-Mar1, т. е. 7 S -12 E изомер Mar1, а также 14 S -гидрокси и 14 R -гидрокси метаболиты DHA. Последние гидроксиметаболиты могут быть преобразованы неопознанным ферментом цитохрома P450 в марезин-подобный-1 (Mar-L1) и Mar-L2 путем омега-окисления ; альтернативно, DHA может сначала метаболизироваться в 22-гидрокси-DHA с помощью CYP1A2 , CYP2C8 , CYP2C9 , CYP2D6 , CYP2E1 или CYP3A4 , а затем метаболизироваться через указанные эпоксид-образующие пути в Mar-L1 и MaR-L2. Исследования показали, что эти метаболиты обладают мощной противовоспалительной активностью in vitro и в животных моделях. [14] [24] [25] В следующей таблице перечислены структурные формулы (DHA означает докозагексаеновую кислоту), основные виды активности и целевые клеточные рецепторы (где известны).

н−3 DPA-производные марезины

Предполагается, что марезины, полученные из n −3 DPA, образуются у млекопитающих в результате метаболизма n −3 DPA неопределенной 12-липоксигеназной активности до 14-гидроперокси-DPA, промежуточного продукта, и последующего преобразования этого промежуточного продукта в дигидроксильные продукты, которые были названы MaR1 n−3 , MaR2 n−3 и MaR3 n−3 на основании их структурных аналогий с MaR1, MaR2 и MaR3 соответственно. Было обнаружено, что MaR1 n−3 и MaR2 n−3 обладают противовоспалительной активностью в анализах in vitro функции нейтрофилов человека. Эти марезины, полученные из n−3 DPA, не были определены в отношении хиральности их гидроксильных остатков или цис-транс-изомерии их двойных связей. [39] В следующей таблице перечислены структурные формулы (DPA означает докозапентаеновую кислоту), основные виды активности и целевые клеточные рецепторы (если известны).

Другие метаболиты ПНЖК с активностью, подобной СПМ

Следующие метаболиты ПНЖК, хотя формально еще не классифицированы как СПМ, были недавно описаны и определены как обладающие противовоспалительной активностью.

н−3 метаболиты DPA

10 R ,17 S -дигидрокси-7 Z ,11 E ,13 E ,15 Z ,19 Z -докозапентаеновая кислота (10 R ,17 S -диHDPA EEZ ) была обнаружена в воспаленных экссудатах животных моделей и обладает противовоспалительной активностью in vitro и in vivo почти так же сильно, как PD1. [44]

н−6-ДПА метаболиты

n −6 DPA (т. е. 4 Z ,7 Z ,10 Z ,13 Z ,16 Z -докозапентаеновая кислота или осбондовая кислота) является изомером n −3 DPA ( клупанодоновой кислоты ), отличающейся от последней жирной кислоты только расположением ее 5 двойных связей. Клетки метаболизируют n −6 DPA в 7-гидрокси-DPA n−6 , 10,17-дигидрокси-DPA n−6 и 7,17-дигидрокси-DPA n−3 ; было показано, что первые два метаболита обладают противовоспалительной активностью в исследованиях in vitro и на животных моделях. [39]

Метаболиты оксо-ДГК и оксо-ДПА

Клетки метаболизируют DHA и n -3 DPA посредством COX-2 в продукты 13-гидрокси-DHA и 13-гидрокси-DPA n-3 и посредством обработанного аспирином COX-2 в продукты 17-гидрокси-DHA и 17-гидрокси-DPA n-3 , а затем могут окислять эти продукты до соответствующих им оксопроизводных (т. е. кетонов ), 13-оксо-DHA (также называемых электрофильными оксопроизводными жирных кислот или EFOX - D6), 13-оксо-DPA n-3 ( EFOX -D5), 17-оксо-DHA (17-EFOX-D6) и 17-оксо-DPA n-3 (17-EFOX-D3). Эти оксо-метаболиты напрямую активируют ядерный рецептор, активируемый пролифератором пероксисом, гамма-рецептор и обладают противовоспалительной активностью, как показывают исследования в системах in vitro. [39]

Метаболиты докозагексаеноилэтаноламида

Этаноламидный эфир DHA (аналог DHA арахидонилэтаноламида (т. е. анандамида ) метаболизируется в 10,17-дигидроксидокозагексаеноилэтаноламид (10,17-diHDHEA) и/или 15-гидрокси-16(17)-эпоксидокозапентаеноилэтаноламид (15-HEDPEA) тканями мозга мышей и человеческими нейтрофилами . Оба соединения обладают противовоспалительной активностью in vitro; 15-HEDPEA также оказывает тканезащитное действие в мышиных моделях повреждения легких и реперфузии тканей. Подобно анандамиду, оба соединения активировали каннабиноидный рецептор . [50] [51]

Простагландины и изопростаны

Производные ПНЖК, содержащие циклопентеноновую структуру, химически реактивны и могут образовывать аддукты с различными тканевыми мишенями, в частности с белками. Некоторые из этих ПНЖК-циклопентенонов связываются с остатками серы в компоненте KEAP1 белкового комплекса KEAP1- NFE2L2 в цитозоле клеток. Это сводит на нет способность KEAP1 связывать NFE2L2; в результате NFE2L2 становится свободным для транслокации в нуклеазу и стимуляции транскрипции генов, кодирующих белки, активные в детоксикации активных форм кислорода ; этот эффект имеет тенденцию уменьшать воспалительные реакции. ПНЖК-циклопентеноны могут также реагировать с компонентом IKK2 цитозольного белкового комплекса IKK2-NFκB, тем самым ингибируя NFκB от стимуляции транскрипции генов, кодирующих различные провоспалительные белки. Один или оба из этих механизмов, по-видимому, способствуют способности некоторых высокореактивных ПНЖК-циклопентанонов проявлять активность SPM. ПНЖК-циклопентаноны включают два простагландина , (PG) Δ12-PGJ2 и 15-дезокси-Δ12,14-PGJ2, и два изопростанова , 5,6-эпоксиизопростан E2 и 5,6-эпоксиизопростан A2. Оба PGJ2 являются метаболитами, полученными из арахидоновой кислоты, вырабатываемыми циклооксигеназами , в первую очередь ЦОГ-2 , которая индуцируется во многих типах клеток во время воспаления. Оба изопростанова образуются неферментативно в результате атаки на связь арахидоновой кислоты с клеточными фосфолипидами реактивными формами кислорода ; затем они высвобождаются из фосфолипидов, чтобы стать свободными для атаки на свои целевые белки. Было показано, что все четыре продукта образуют и обладают активностью SPM в различных исследованиях in vitro тканей человека и животных, а также в исследованиях in vivo животных моделей воспаления; они были названы проразрешающими медиаторами воспаления [52]

Исследования генной манипуляции

Мыши, у которых был дефицит гена 12/15-липоксигеназы (Alox15), демонстрируют длительную воспалительную реакцию наряду с различными другими аспектами патологически усиленной воспалительной реакции в экспериментальных моделях повреждения роговицы , воспаления дыхательных путей и перитонита . Эти мыши также демонстрируют ускоренную скорость прогрессирования атеросклероза, тогда как мыши, у которых была повышена экспрессия 12/15-липоксигеназы, демонстрируют замедленную скорость развития атеросклероза. Кролики с повышенной экспрессией Alox15 продемонстрировали снижение разрушения тканей и потери костной массы в модели пародонтита . [2] Аналогичным образом, мыши с дефицитом Alox5 демонстрируют ухудшение воспалительного компонента, невозможность разрешения и/или снижение выживаемости в экспериментальных моделях респираторно-синцитиального вирусного заболевания, болезни Лайма , заболевания Toxoplasma gondii и повреждения роговицы . [2] Эти исследования показывают, что подавление воспаления является основной функцией 12/15-липоксигеназы и Alox5, а также СПМ, которые они производят, по крайней мере, в некоторых экспериментальных моделях воспаления на грызунах; хотя эти липоксигеназы грызунов отличаются от человеческих ALOX15 и ALOX5 по профилю метаболитов ПНЖК, которые они производят, а также по различным другим параметрам (например, распределению в тканях), эти генетические исследования позволяют предположить, что человеческие ALOX15, ALOX5 и СПМ, которые они производят, могут играть аналогичную противовоспалительную функцию у людей.

Одновременный нокаут трех членов семейства CYP1 ферментов цитохрома P450 у мышей, т. е. Cyp1a1, Cyp1a2 и Cyp1b1, вызвал увеличение набора нейтрофилов в брюшину у мышей, перенесших экспериментальный перитонит; эти мыши с тройным нокаутом также показали увеличение уровня LTB4 в брюшной жидкости и снижение уровней NPD1 в брюшной жидкости, а также предшественников различных SPM, включая 5-гидроксиэйкозатетраеновую кислоту , 15-гидроксиэйкозатетраеновую кислоту , 18-гидроксиэйкозапентаеновую кислоту, 17-гидроксидокозагексаеновую кислоту и 14-гидроксидокозагексаеновую кислоту. Эти результаты подтверждают представление о том, что ферменты Cyp1 способствуют образованию определенных SPM и воспалительных реакций у мышей; поэтому ферменты CYP1 могут играть аналогичную роль у людей. [53]

Клинические исследования

В рандомизированном контролируемом исследовании AT-LXA4 и сравнительно стабильный аналог LXB4, 15 R/S -метил-LXB4, уменьшили тяжесть экземы в исследовании 60 младенцев. [54] [55] Синтетический аналог ReV1 находится на стадии клинического тестирования III фазы (см. Фазы клинических исследований ) для лечения синдрома сухого глаза , вызванного воспалением ; наряду с этим исследованием проводятся другие клинические испытания (NCT01639846, NCT01675570, NCT00799552 и NCT02329743) с использованием аналога RvE1 для лечения различных глазных заболеваний. [16] RvE1, Mar1 и NPD1 находятся на стадии клинических исследований по лечению нейродегенеративных заболеваний и потери слуха. [2] И, в одном исследовании, вдыхаемый LXA4 уменьшил бронхопровокацию , инициированную LTC4, у пациентов с астмой. [16]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abcdefghijklmnopq Qu Q, Xuan W, Fan GH (2015). «Роль резольвинов в разрешении острого воспаления». Cell Biology International . 39 (1): 3–22. doi :10.1002/cbin.10345. PMID  25052386. S2CID  10160642.
  2. ^ abcdefghijk Serhan CN, Chiang N, Dalli J (2015). «Код разрешения острого воспаления: новые про-разрешающие липидные медиаторы при разрешении». Семинары по иммунологии . 27 (3): 200–15. doi :10.1016/j.smim.2015.03.004. PMC 4515371. PMID  25857211 . 
  3. ^ ab Heras-Sandoval D, Pedraza-Chaverri J, Pérez-Rojas JM (2016). "Роль докозагексаеновой кислоты в модуляции глиальных клеток при болезни Альцгеймера". Journal of Neuroinflammation . 13 (1): 61. doi : 10.1186/s12974-016-0525-7 . PMC 4787218 . PMID  26965310. 
  4. ^ Haworth O, Buckley CD (2015). «Пути, участвующие в разрешении воспалительных заболеваний суставов». Семинары по иммунологии . 27 (3): 194–9. doi :10.1016/j.smim.2015.04.002. PMID  25944272.
  5. ^ Wallace JL, Ianaro A, Flannigan KL, Cirino G (2015). «Газообразные медиаторы в разрешении воспаления». Семинары по иммунологии . 27 (3): 227–33. doi :10.1016/j.smim.2015.05.004. PMID  26095908.
  6. ^ Serhan CN (2014). «Про-разрешающие липидные медиаторы являются лидерами для разрешающей физиологии». Nature . 510 (7503): 92–101. Bibcode :2014Natur.510...92S. doi :10.1038/nature13479. PMC 4263681 . PMID  24899309. 
  7. ^ Serhan CN (2011). «Разрешение воспаления: дьявол во фляге и в деталях». FASEB Journal . 25 (5): 1441–8. doi : 10.1096/fj.11-0502ufm . PMC 3228345. PMID  21532053 . 
  8. ^ Serhan CN, Hamberg M, Samuelsson B (1984). «Тригидрокситетраены: новая серия соединений, образованных из арахидоновой кислоты в лейкоцитах человека». Biochemical and Biophysical Research Communications . 118 (3): 943–9. doi :10.1016/0006-291x(84)91486-4. PMID  6422933.
  9. ^ Serhan CN, Hamberg M, Samuelsson B (1984). «Липоксины: новая серия биологически активных соединений, образующихся из арахидоновой кислоты в лейкоцитах человека». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 81 (17): 5335–9. Bibcode : 1984PNAS ... 81.5335S. doi : 10.1073/pnas.81.17.5335 . PMC 391698. PMID  6089195. 
  10. ^ Вато Ю, Хиросава Дж, Сайто Н, Ода М, Сато Т, Ямаути Н (1989). «[Изофлурановая анестезия ребенку с миотонической дистрофией]». Масуи. Японский журнал анестезиологии (на японском языке). 38 (11): 1514–7. ПМИД  2585721.
  11. ^ Serhan CN (2009). «Системный подход к разрешению воспаления: идентификация новых противовоспалительных и про-разрешающих медиаторов». Журнал тромбоза и гемостаза . 7 (Приложение 1): 44–8. doi : 10.1111/j.1538-7836.2009.03396.x . PMID  19630766. S2CID  3394218.
  12. ^ Hansen TV, Vik A, Serhan CN (2019). «Семейство специализированных про-разрешающих медиаторов Protectin: мощные иммуноресолвенты, обеспечивающие инновационные подходы к борьбе с ожирением и диабетом». Frontiers in Pharmacology . 9 : 1582. doi : 10.3389/fphar.2018.01582 . PMC 6344435. PMID  30705632 . 
  13. ^ ab Headland SE, Norling LV (2015). «Разрешение воспаления: принципы и проблемы». Семинары по иммунологии . 27 (3): 149–60. doi :10.1016/j.smim.2015.03.014. PMID  25911383.
  14. ^ abcdef Serhan CN, Dalli J, Colas RA, Winkler JW, Chiang N (2015). «Протектины и марезины: новые про-разрешающие семейства медиаторов при остром воспалении и разрешающем биоактивном метаболоме». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Молекулярная и клеточная биология липидов . 1851 (4): 397–413. doi :10.1016/j.bbalip.2014.08.006. PMC 4324013. PMID  25139562 . 
  15. ^ Barnig C, Levy BD (2015). «Врожденный иммунитет является ключевым фактором разрешения воспаления при астме». European Respiratory Review . 24 (135): 141–53. doi :10.1183/09059180.00012514. PMC 4490858. PMID  25726564 . 
  16. ^ abc Basil MC, Levy BD (2016). «Специализированные проразрешающие медиаторы: эндогенные регуляторы инфекции и воспаления». Nature Reviews. Иммунология . 16 (1): 51–67. doi :10.1038/nri.2015.4. PMC 5242505. PMID 26688348  . 
  17. ^ abcdef Lim JY, Park CK, Hwang SW (2015). «Биологическая роль резолвинов и родственных веществ в разрешении боли». BioMed Research International . 2015 : 830930. doi : 10.1155/2015/830930 . PMC 4538417. PMID  26339646 . 
  18. ^ ab Shinohara M, Serhan CN (2016). «Новые эндогенные проразрешающие молекулы: производные незаменимых жирных кислот и газообразные медиаторы в разрешении воспаления». Журнал атеросклероза и тромбоза . 23 (6): 655–64. doi : 10.5551/jat.33928 . PMC 7399282. PMID  27052783 . 
  19. ^ ab Calder PC (2015). «Морские жирные кислоты омега-3 и воспалительные процессы: эффекты, механизмы и клиническая значимость». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Молекулярная и клеточная биология липидов . 1851 (4): 469–84. doi :10.1016/j.bbalip.2014.08.010. PMID  25149823.
  20. ^ abcdefgh Романо М., Чианчи Э., Симиеле Ф., Реккиути А. (2015). «Липоксины и липоксины, вызываемые аспирином, при разрешении воспаления». Европейский журнал фармакологии . 760 : 49–63. doi : 10.1016/j.ejphar.2015.03.083. PMID  25895638.
  21. ^ Чандрасекхаран JA, Шарма-Валиа N (2015). «Липоксины: природный способ устранения воспаления». Журнал исследований воспаления . 8 : 181–92. doi : 10.2147/JIR.S90380 . PMC 4598198. PMID  26457057 . 
  22. ^ Chiang N, Serhan CN, Dahlén SE, Drazen JM, Hay DW, Rovati GE, Shimizu T, Yokomizo T, Brink C (2006). «Липоксиновый рецептор ALX: мощные лиганд-специфические и стереоселективные действия in vivo». Pharmacological Reviews . 58 (3): 463–87. doi :10.1124/pr.58.3.4. PMID  16968948. S2CID  6496181.
  23. ^ abc Duvall MG, Levy BD (2015). «DHA- и EPA-производные резольвины, протектины и марезины при воспалении дыхательных путей». Европейский журнал фармакологии . 785 : 144–55. doi :10.1016/j.ejphar.2015.11.001. PMC 4854800. PMID  26546247 . 
  24. ^ abcdefghijklmn Serhan CN, Chiang N, Dalli J, Levy BD (2015). «Липидные медиаторы в разрешении воспаления». Cold Spring Harbor Perspectives in Biology . 7 (2): a016311. doi :10.1101/cshperspect.a016311. PMC 4315926. PMID  25359497 . 
  25. ^ abcdefghijk Barden AE, Mas E, Mori TA (2016). "n-3 жирные кислоты и проразрешающие медиаторы воспаления". Current Opinion in Lipidology . 27 (1): 26–32. doi :10.1097/MOL.00000000000000262. PMID  26655290. S2CID  45820130.
  26. ^ ab Oh SF, Pillai PS, Recchiuti A, Yang R, Serhan CN (2011). «Про-разрешающие действия и стереоселективный биосинтез резольвинов серии 18S E в лейкоцитах человека и мышином воспалении». Журнал клинических исследований . 121 (2): 569–81. doi :10.1172/JCI42545. PMC 3026718. PMID  21206090 . 
  27. ^ ab Ji RR, Xu ZZ, Strichartz G, Serhan CN (2011). «Возникающие роли резольвинов в разрешении воспаления и боли». Trends in Neurosciences . 34 (11): 599–609. doi :10.1016/j.tins.2011.08.005. PMC 3200462. PMID  21963090 . 
  28. ^ Weylandt KH, Chiu CY, Gomolka B, Waechter SF, Wiedenmann B (2012). «Омега-3 жирные кислоты и их липидные медиаторы: к пониманию образования резольвина и протектина». Простагландины и другие липидные медиаторы . 97 (3–4): 73–82. doi :10.1016/j.prostaglandins.2012.01.005. PMID  22326554.
  29. ^ Serhan CN, Chiang N (2013). «Липидные медиаторы фазы разрешения воспаления: агонисты разрешения». Current Opinion in Pharmacology . 13 (4): 632–40. doi :10.1016/j.coph.2013.05.012. PMC 3732499. PMID 23747022  . 
  30. ^ Winkler JW, Orr SK, Dalli J, Cheng CY, Sanger JM, Chiang N, Petasis NA, Serhan CN (2016). "Стереораспределение Resolvin D4 и его новые действия в защите хозяина и очистке от бактерий". Scientific Reports . 6 : 18972. Bibcode :2016NatSR...618972W. doi :10.1038/srep18972. PMC 4705531 . PMID  26743932. 
  31. ^ ab Farooqui AA (2012). "n-3 жирные кислоты-производные липидных медиаторов в мозге: новое оружие против окислительного стресса и воспаления". Current Medicinal Chemistry . 19 (4): 532–43. doi :10.2174/092986712798918851. PMID  22204329.
  32. ^ Klein CP, Sperotto ND, Maciel IS, Leite CE, Souza AH, Campos MM (2014). «Влияние резолвинов серии D на поведенческие и нейрохимические изменения в модели, подобной фибромиалгии, у мышей». Neuropharmacology . 86 : 57–66. doi :10.1016/j.neuropharm.2014.05.043. PMID  24929111. S2CID  34108750.
  33. ^ Чан, Нан; де ла Роса, Ксавье; Либрерос, Стефания; Серхан, Чарльз Н. (2017). «Новая ось рецептора резольвина D2 при инфекционном воспалении». Журнал иммунологии . 198 (2): 842–851. doi : 10.4049/jimmunol.1601650. ПМК 5225078 . ПМИД  27994074. 
  34. ^ Ramon S, Baker SF, Sahler JM, Kim N, Feldsott EA, Serhan CN, Martínez-Sobrido L, Topham DJ, Phipps RP (2014). «Специализированный проразрешающий медиатор 17-HDHA усиливает опосредованный антителами иммунный ответ против вируса гриппа: новый класс адъювантов?». Журнал иммунологии . 193 (12): 6031–40. doi :10.4049/jimmunol.1302795. PMC 4258475. PMID  25392529 . 
  35. ^ Kim N, Ramon S, Thatcher TH, Woeller CF, Sime PJ, Phipps RP (2016). «Специализированные проразрешающие медиаторы (SPM) ингибируют продукцию IgE В-клетками человека». European Journal of Immunology . 46 (1): 81–91. doi :10.1002/eji.201545673. PMC 4710564. PMID 26474728  . 
  36. ^ Ёкокура Ю, Исобе Ю, Мацуэда С, Ивамото Р, Гото Т, Ёсиока Т, Урабе Д, Иноуэ М, Араи Х, Арита М (2014). «Идентификация 14,20-дигидроксидокозагексаеновой кислоты как нового противовоспалительного метаболита». Журнал биохимии . 156 (6): 315–21. дои : 10.1093/jb/mvu044 . ПМИД  25012818.
  37. ^ ab Dalli J, Ramon S, Norris PC, Colas RA, Serhan CN (2015). «Новые прорезольвиновые и регенеративные пути резолвина и протектина сульфидо-конъюгированные». FASEB Journal . 29 (5): 2120–36. doi : 10.1096/fj.14-268441 . PMC 4415017. PMID  25713027 . 
  38. ^ abcde Dalli J, Chiang N, Serhan CN (2015). «Выяснение новых 13-серийных резольвинов, которые увеличиваются при приеме аторвастатина и устраняют инфекции». Nature Medicine . 21 (9): 1071–5. doi :10.1038/nm.3911. PMC 4560998 . PMID  26236990. 
  39. ^ abcdefghijkl Weylandt KH (2015). «Метаболиты и медиаторы, полученные из докозапентаеновой кислоты — новый мир медицины липидных медиаторов в двух словах». Европейский журнал фармакологии . 785 : 108–115. doi :10.1016/j.ejphar.2015.11.002. PMID  26546723.
  40. ^ abcdef Reinertsen AF, Primdahl KG, De Matteis R, Dalli J, Hansen TV (февраль 2022 г.). "Стереоселективный синтез, конфигурационное назначение и биологическая оценка липидного медиатора RvD2n-3 DPA". Химия - Европейский журнал . 28 (7): e202103857. doi :10.1002/chem.202103857. PMC 9305452. PMID  34890076 . Формулу RvD2 n−3 см. в разделе «Заключение», другие решения в таблице см. на рисунке 1 и используйте правила CIP (RvT3 не изображен).
  41. ^ abcd Liu C, Fan D, Lei Q, Lu A, He X (декабрь 2022 г.). "Роли резолвинов в хроническом воспалительном ответе". Международный журнал молекулярных наук . 23 (23). Таблица 1. doi : 10.3390/ijms232314883 . PMC 9738788. PMID  36499209 . 
  42. ^ abc Flak, MB; et al. (2022). «GPR101 опосредует про-разрешающее действие RvD5n-3 DPA при артрите и инфекциях». Журнал клинических исследований . 130 (1): 359–373. doi :10.1172/JCI131609. PMC 6934227. PMID  31793912 . 
  43. ^ Balas L, Guichardant M, Durand T, Lagarde M (2014). «Путаница между протектином D1 (PD1) и его изомером протектином DX (PDX). Обзор дигидроксидокозатриенов, описанных на сегодняшний день». Biochimie . 99 : 1–7. doi :10.1016/j.biochi.2013.11.006. PMID  24262603.
  44. ^ abcdefgh Balas L, Durand T (2016). «Дигидроксилированные E,E,Z-докосатриены. Обзор их синтеза и биологического значения». Progress in Lipid Research . 61 : 1–18. doi :10.1016/j.plipres.2015.10.002. PMID  26545300.
  45. ^ Lagarde M, Véricel E, Liu M, Chen P, Guichardant M (2014). «Структурно-функциональные связи нециклических диоксигеназных продуктов из полиненасыщенных жирных кислот: покситрины как класс биоактивных производных». Biochimie . 107 Pt A: 91–4. doi :10.1016/j.biochi.2014.09.008. PMID  25223888. S2CID  31338779.
  46. ^ Serhan CN, Gotlinger K, Hong S, Lu Y, Siegelman J, Baer T, Yang R, Colgan SP, Petasis NA (2006). «Противовоспалительное действие нейропротектина D1/протектина D1 и его природных стереоизомеров: назначение дигидроксисодержащих докозатриенов». Журнал иммунологии . 176 (3): 1848–59. doi : 10.4049/jimmunol.176.3.1848 . PMID  16424216.
  47. ^ abc Dalli J, Colas RA, Serhan CN (2013). "Новые иммунорезольвенты n-3: структуры и действия". Scientific Reports . 3 : 1940. Bibcode :2013NatSR...3E1940D. doi :10.1038/srep01940. PMC 3672887 . PMID  23736886. 
  48. ^ ab Hong S, Lu Y, Tian H, Alapure BV, Wang Q, Bunnell BA, Laborde JM (2014). «Марезин-подобные липидные медиаторы вырабатываются лейкоцитами и тромбоцитами и спасают репаративную функцию макрофагов, страдающих диабетом». Химия и биология . 21 (10): 1318–29. doi :10.1016/j.chembiol.2014.06.010. PMC 4224612. PMID 25200603  . 
  49. ^ Lu Y, Tian H, Hong S (2010). «Новые 14,21-дигидроксидокозагексаеновые кислоты: структуры, пути образования и улучшение заживления ран». Journal of Lipid Research . 51 (5): 923–32. doi : 10.1194/jlr.M000059 . PMC 2853460. PMID  19965612 . 
  50. ^ Shinohara M, Mirakaj V, Serhan CN (2012). «Функциональная метаболомика раскрывает новые активные продукты в метаболоме DHA». Frontiers in Immunology . 3 : 81. doi : 10.3389/fimmu.2012.00081 . PMC 3342038. PMID  22566962 . 
  51. ^ Yang R, Fredman G, Krishnamoorthy S, Agrawal N, Irimia D, Piomelli D, Serhan CN (2011). «Декодирование функциональной метаболомики с помощью докозагексаеноилэтаноламида (DHEA) идентифицирует новые биоактивные сигналы». Журнал биологической химии . 286 (36): 31532–41. doi : 10.1074/jbc.M111.237990 . PMC 3173121. PMID  21757729 . 
  52. ^ Фридли О, Фрейганг С (2016). «Циклопентенонсодержащие окисленные фосфолипиды и их изопростановы как проразрешающие медиаторы воспаления». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Молекулярная и клеточная биология липидов . 1862 (4): 382–392. doi : 10.1016/j.bbalip.2016.07.006 . PMID  27422370.
  53. ^ Диванович С., Далли Дж., Хорхе-Неберт Л.Ф., Флик Л.М., Гальвес-Перальта М., Боспфлюг Н.Д., Станкевич Т.Е., Фицджеральд Дж.М., Сомаратна М., Карп К.Л., Серхан К.Н., Неберт Д.В. (2013). «Вклад трех монооксигеназ CYP1 в пути липидных медиаторов провоспалительных процессов и разрешения воспаления». Журнал иммунологии . 191 (6): 3347–57. doi : 10.4049/jimmunol.1300699. ПМК 3810452 . ПМИД  23956430. 
  54. ^ Wu SH, Chen XQ, Liu B, Wu HJ, Dong L (2013). «Эффективность и безопасность 15(R/S)-метил-липоксина A(4) при местном лечении детской экземы». Британский журнал дерматологии . 168 (1): 172–8. doi :10.1111/j.1365-2133.2012.11177.x. PMID  22834636. S2CID  31721094.
  55. ^ Аслам I, Сандовал LF, Фельдман SR (2014). «Что нового в местном лечении аллергических заболеваний кожи». Current Opinion in Allergy and Clinical Immunology . 14 (5): 436–50. doi :10.1097/ACI.00000000000000093. PMID  25061854. S2CID  20136504.

Внешние ссылки