stringtranslate.com

5-гидроксиэйкозатетраеновая кислота

5-Гидроксиэйкозатетраеновая кислота ( 5-HETE , 5( S )-HETE или 5 S -HETE ) является эйкозаноидом , т. е. метаболитом арахидоновой кислоты . Она вырабатывается различными типами клеток у людей и других видов животных. Эти клетки затем могут метаболизировать образовавшуюся 5( S )-HETE в 5-оксоэйкозатетраеновую кислоту (5-oxo-ETE), 5( S ),15( S )-дигидроксиэйкозатетраеновую кислоту (5( S ),15( S )-diHETE) или 5-оксо-15-гидроксиэйкозатетраеновую кислоту (5-oxo-15( S )-HETE).

5( S )-HETE, 5-oxo-ETE, 5( S ),15( S )-diHETE и 5-oxo-15( S )-HETE, хотя и различаются по силе действия, имеют общий механизм активации клеток и общий набор действий. Таким образом, они являются семейством структурно связанных метаболитов. Исследования на животных и ограниченный набор исследований на людях показывают, что это семейство метаболитов служит гормоноподобными аутокринными и паракринными сигнальными агентами, которые способствуют повышению регуляции острых воспалительных и аллергических реакций. В этом качестве эти метаболиты могут быть членами врожденной иммунной системы .

Исследования in vitro показывают, что 5( S )-HETE и/или другие члены его семейства могут также быть активными в содействии росту определенных типов рака, в стимуляции реабсорбции костей, в передаче сигналов для секреции альдостерона и прогестерона , в запуске родов и в содействии другим реакциям у животных и людей. Однако роль членов семейства 5( S )-HETE в этих реакциях, а также в воспалении и аллергии не доказана и потребует дальнейшего изучения.

Среди членов семейства 5( S )-HETE, 5( S )-HETE имеет приоритет над другими членами этого семейства, поскольку он был открыт первым и изучен гораздо более тщательно. Однако 5-oxo-ETE является самым мощным членом этого семейства и, следовательно, может быть его критическим членом в отношении физиологии и патологии . 5-OxoETE привлек внимание в недавних исследованиях.

Номенклатура

5-Гидроксиэйкозатетраеновую кислоту правильнее называть 5( S )-гидроксиэйкозатетраеновой кислотой или 5( S )-HETE), чтобы обозначить ( S ) конфигурацию ее 5- гидрокси остатка в отличие от ее стереоизомера 5( R )-гидроксиэйкозатетраеновой кислоты (т.е. 5( R )-HETE) . Поскольку 5( R )-HETE редко рассматривалось в ранней литературе, 5( S )-HETE часто называли 5-HETE. Эта практика иногда продолжается. Название 5( S )-HETE по ИЮПАК , (5 S ,6 E ,8 Z ,11 Z ,14 Z )-5-гидроксиикоза-6,8,11,14-тетраеновая кислота, однозначно определяет структуру 5( S )-HETE, указывая не только ее S -гидроксильную хиральность, но и геометрию цис-транс-изомерии для каждой из ее 4 двойных связей ; E обозначает транс, а Z обозначает цис-геометрию двойной связи. В литературе обычно используется альтернативное, но все еще однозначное название для 5( S )-HETE, а именно, 5( S )-гидрокси-6 E ,8 Z ,11 Z ,14 Z -эйкозатетраеновая кислота.

История открытия

Лауреат Нобелевской премии Бенгт И. Самуэльссон и его коллеги впервые описали 5( S )-HETE в 1976 году как метаболит арахидоновой кислоты, вырабатываемый нейтрофилами кролика . [1] Биологическая активность была связана с ним несколько лет спустя, когда было обнаружено, что он стимулирует повышение уровня цитозольного кальция в нейтрофилах человека, хемотаксис и увеличение адгезии их клеточной поверхности, на что указывает их агрегация друг с другом. [2] Поскольку ранее обнаруженный метаболит арахидоновой кислоты, вырабатываемый нейтрофилами, лейкотриен B4 (LTB 4 ), также стимулирует повышение уровня кальция в нейтрофилах человека, хемотаксис и аутоагрегацию и структурно похож на 5( S )-HETE, будучи 5( S )-гидрокси-эйкозатераноатом, предполагалось, что 5( S )-HETE стимулирует клетки через те же рецепторы клеточной поверхности, что и те, которые используются LTB 4 , а именно, лейкотриеновые рецепторы B4 . Однако дальнейшие исследования нейтрофилов показали, что 5( S )-HETE действует через рецептор, отличный от того, который используется LTB 4 , а также через различные другие стимулы нейтрофилов. Этот рецептор 5( S )-HETE называется оксоэйкозаноидным рецептором 1 (сокращенно OXER1). [3] [4]

5(С)-HETE производство

5( S )-HETE является продуктом клеточного метаболизма n-6 полиненасыщенной жирной кислоты , арахидоновой кислоты (т. е. 5 Z ,8 Z ,11 Z ,14 Z -эйкозатетраеновой кислоты), ферментом ALOX5 (также называемым арахидонат-5-липоксигеназой, 5-липоксигеназой, 5-LO и 5-LOX). ALOX5 метаболизирует арахидоновую кислоту в ее гидропероксидное производное, 5-гидропероксид арахидоновой кислоты , т. е. 5( S )-гидроперокси-6 E ,8 Z ,11 Z ,14 Z -эйкозатетраеновой кислоты (5( S )-HpETE). Затем 5( S )-HpETE может высвобождаться и быстро превращаться в 5( S )-HETE с помощью вездесущих клеточных пероксидаз :

Арахидоновая кислота + O2 → 5( S )-HpETE → 5( S )-HETE

Альтернативно, 5( S )-HpETE может далее метаболизироваться в его эпоксид , 5(6)-оксидо-эйкозатетраеновую кислоту, а именно, лейкотриен A4 (т. е. 5 S ,6 S -эпокси-7 E ,9 E , 11 Z , 14 Z -эйкозатетраеновая кислота или 5 S -5,6-оксидо-7 E ,9 E ,11 Z ,14 Z -эйкозатетраеновая кислота). Лейкотриен A4 затем может далее метаболизироваться либо в лейкотриен B4 гидролазой лейкотриена A4 , либо в лейкотриен C4 синтазой лейкотриена C4 . Наконец, лейкотриен C4 может метаболизироваться в лейкотриен D4 , а затем в лейкотриен E4 . [5] Относительное количество этих метаболитов, вырабатываемых определенными клетками и тканями, во многом зависит от относительного содержания соответствующих ферментов.

Избирательный синтез 5( S )-HETE (т. е. синтез 5( S )-HETE без одновременного синтеза 5( R )-HETE) клетками зависит и, как правило, пропорционален присутствию и уровням его образующего фермента ALOX5. Человеческий ALOX5 высоко экспрессируется в клетках, которые регулируют врожденные иммунные реакции, особенно те, которые участвуют в воспалении и аллергии . Примерами таких клеток являются нейтрофилы , эозинофилы , В-лимфоциты , моноциты , макрофаги , тучные клетки , дендритные клетки и пенистые клетки атеросклерозных тканей, полученные из моноцитов . [5] ALOX5 также экспрессируется, но обычно на относительно низких уровнях, во многих других типах клеток. Продукция 5( S )-HETE этими клетками обычно выполняет физиологическую функцию. Однако ALOX5 может стать сверхэкспрессированным на высоком уровне в некоторых типах человеческих раковых клеток, таких как клетки простаты, легких, толстой кишки, колоректальных и поджелудочной железы, в результате их злокачественной трансформации . В этих клетках зависимое от ALOX5 производство 5( S )-HETE, по-видимому, выполняет патологическую функцию, а именно, способствует росту и распространению раковых клеток. [6] [7] [8] [9]

5( S )-HETE также может быть получен в сочетании с 5( R )-HETE вместе с многочисленными другими (S,R) -гидроксиполиненасыщенными жирными кислотами в результате неферментативных окислительных реакций. Образование этих продуктов может происходить в любой ткани, подвергающейся окислительному стрессу . [10] [11]

5(С)-HETE метаболизм

В дополнение к своей внутренней активности, 5( S )-ETE может служить промежуточным продуктом, который преобразуется в другие биоактивные продукты. Самое важное, что 5-гидроксиэйкозаноиддегидрогеназа (т.е. 5-HEDH) преобразует 5-гидрокси остаток 5( S )-HETE в остаток кетона с образованием 5-оксоэйкозатетраеновой кислоты (т.е. 5-оксо-6 E ,8 Z ,11 Z ,14 Z -эйкозатетраеноата, сокращенно 5-оксо-ETE). 5-HEDH является обратимо действующим НАДФ + / НАДФН -зависимым ферментом, который катализирует следующую реакцию:

5( S )-HETE + НАДФ + 5-оксо-ETE + НАДФН

5-HEDH действует двунаправленно: он предпочтительно окисляет 5( S )-HETE до 5-oxo-ETE в присутствии избытка NADH +, но предпочтительно восстанавливает 5-oxo-ETE обратно до 5( S )-HETE в присутствии избытка NADPH. Поскольку клетки обычно поддерживают гораздо более высокие уровни NADPH, чем NADP + , они обычно производят мало или совсем не производят 5-oxo-ETE. Однако при окислительном стрессе клетки содержат более высокие уровни NADH +, чем NADPH, и производят преимущественно 5-oxo-ETE. Кроме того, исследования in vitro показывают, что клетки могут переносить свой 5( S )-HETE в клетки, которые содержат высокие уровни 5-NEDH и NADP +, и, следовательно, преобразовывать переданный 5( S )-HETE в 5-oxo-ETE. Предполагается, что 5-оксо-ETE образуется преимущественно in vivo в условиях окислительного стресса или в условиях, когда клетки, богатые ALOX5 , могут передавать свой 5( S )-HETE клеткам эпителиальным, эндотелиальным, дендритным и некоторым (например, простаты, груди и легких) раковым клеткам, которые демонстрируют низкую или нулевую активность ALOX5, но имеют высокие уровни 5-NEDH и NADP + . Поскольку 5-оксо-ETE в 30–100 раз более эффективен, чем 5( S )-HETE, основной функцией 5-HEDH может быть усиление биологического воздействия продукции 5-HETE. [12]

Клетки метаболизируют 5-( S )-HETE другими способами. Они могут использовать: [12] [2] [13] [14] [15]

Альтернативные пути, которые производят некоторые из вышеперечисленных продуктов, включают: a) метаболизм 5( S )-HpETE в 5-оксо-ETE ферментами цитохрома P450 (CYP), такими как CYP1A1 , CYP1A2 , CYP1B1 и CYP2S1 ; b) преобразование 5-HETE в 5-оксо-ETE неферментативным путем с помощью гема или других дегидратирующих агентов; c) образование 5-оксо-15( S )-гидрокси-ETE через окисление 5( S ),15( S )-дигидроксиикозатетраеноата на основе 5-HEDH; d) образование 5( S ),15( R )-дигидрокси-эйкозатетраеноата путем атаки ALOX5 на 15-гидроксиикозатетраеновую кислоту (15( S )-HETE); e) образование 5-оксо-15( S )-гидрокси-эйкозатетраеноата ( 5-оксо-15( S )-гидрокси-ETE ) путем метаболизма 5-оксо-ETE на основе арахидонат 15-липоксигеназы-1 или арахидонат 15-липоксигеназы-2; и f) преобразование 5( S )-HpETE и 5( R )-HpETE в 5-оксо-ETE под действием цитозольного белка мышиного макрофага массой 50-60 килодальтон . [12]

Механизм действия

Рецептор OXER1

Члены семейства 5( S )-HETE имеют общую рецепторную мишень для стимуляции клеток, которая отличается от рецепторов, на которые нацелены другие основные продукты ALOX5, то есть лейкотриен B4 , лейкотриен C4 , лейкотриен D4 , лейкотриен E4 , липоксин A4 и липоксин B4. Он и другие члены семейства 5( S )-HETE стимулируют клетки в первую очередь путем связывания и, таким образом, активации специального рецептора, связанного с G-белком , оксоэйкозаноидного рецептора 1 (то есть OXER1, также называемого рецептором OXE, OXE-R, hGPCR48, HGPCR48 или R527). [12] [16] OXER1 связывается с комплексом белка G , состоящим из субъединицы Gi альфа (Gαi) и комплекса G бета-гамма (Gβγ); При связывании с членом семейства 5-( S )-HETE OXER1 запускает диссоциацию этого комплекса G-белка на компоненты Gαi и Gβγ, при этом Gβγ, по-видимому, является компонентом, ответственным за активацию сигнальных путей, которые приводят к клеточным функциональным ответам. [12] Пути активации клеток, стимулируемые OXER1, включают те, которые мобилизуют ионы кальция и активируют MAPK/ERK , митоген-активируемые протеинкиназы p38 , цитозольную фосфолипазу A2 , PI3K / Akt и протеинкиназу C бета и эпсилон. [12] [17] Относительная эффективность 5-оксо-ETE, 5-оксо-15( S )-HETE, 5( S )-HETE, 5( S ),15( S )-diHETE, 5-оксо-20-гидрокси-ETE, 5( S ),20-diHETE и 5,15-диоксо-ETE в связывании, активации и, таким образом, стимуляции клеточных ответов через рецептор OXER1 составляет ~100, 30, 5-10, 1-3, 1-3, 1 и <1 соответственно. [3] [17] [18]

Другие рецепторы

Прогресс в доказательстве роли семейства агонистов 5-HETE и их рецептора OXER1 в физиологии и болезнях человека был затруднен, поскольку у мышей, крыс и других грызунов, протестированных до сих пор, отсутствует OXER1. Грызуны являются наиболее распространенными моделями in vivo для исследования этих проблем. OXER1 экспрессируется у нечеловекообразных приматов, широкого спектра других млекопитающих и различных видов рыб, а недавно для таких исследований была разработана модель аллергического заболевания дыхательных путей у кошек, которые экспрессируют OXER1 и производят 5-oxo-ETE. [17] [19] В любом случае, культивируемые мышиные клетки Лейдига MA-10 , хотя и реагируют на 5-oxo-ETE, лишены OXER1. Предполагается, что реакции этой клетки, а также мыши и других грызунов на 5-оксо-ETE опосредованы рецептором, тесно связанным с OXER11, а именно, мышиным рецептором ниацина 1 , Niacr1. Niacr1, ортолог OXER1, является рецептором ниацина , связанным с G-белком , и реагирует на 5-оксо-ETE. [20] Также было высказано предположение, что один или несколько рецепторов из семейства гидроксикарбоновых кислот (HCA) мыши, связанных с G-белком, HCA1 ( GPR81 ), HCA2 ( GPR109A ) и HCA3 ( GPR109B ), которые являются связанными с G-белком рецепторами для жирных кислот, могут быть ответственны за реакции грызунов на 5-оксо-ETE. [20] Возможно, что клеточные реакции человека на 5-оксо-ЭТЭ и, возможно, его аналоги могут включать, по крайней мере в отдельных случаях, один или несколько из этих рецепторов.

PPARγ

5-Oxo-15( S )-гидрокси-ETE и в меньшей степени 5-oxo-ETE, но не 5( S )-HETE также связываются с гамма-рецептором, активируемым пролифератором пероксисом (PPARγ), и активируют его. Активация рецептора OXER1 и PPARγ аналогами oxo может иметь противоположные эффекты на клетки. Например, OXER1, связанный с 5-oxo-ETE, стимулирует, а PPARγ, связанный с 5-oxo-ETE, ингибирует пролиферацию различных типов линий раковых клеток человека. [21]

Другие механизмы

5( S )-HETE, ацилированный во фракцию фосфатидилэтаноламинов мембран человеческих нейтрофилов, связан с ингибированием этих клеток от формирования нейтрофильных внеклеточных ловушек , т.е. внеклеточных ДНК-каркасов, которые содержат нейтрофильные антимикробные белки, циркулирующие в крови и обладающие способностью улавливать бактерии. Кажется маловероятным, что это ингибирование отражает участие OXER1. [22] 5-Oxo-ETE расслабляет предварительно сокращенные человеческие бронхи с помощью механизма, который, по-видимому, не включает OXER1, но в остальном не определен. [17] [23]

Клиническое значение

Воспаление

5( S )-HETE и другие члены семейства были впервые обнаружены как продукты арахидоновой кислоты, вырабатываемые стимулированными человеческими полиморфноядерными нейтрофилами ( ПМН ), типом лейкоцитарных клеток крови, участвующих в иммунной защите хозяина от инфекции, но также вовлеченных в аномальные провоспалительные иммунные реакции, такие как артрит; вскоре после этого было обнаружено, что они также активны в стимуляции этих клеток к миграции (то есть хемотаксису), дегрануляции (то есть высвобождению антибактериального и повреждающего ткани содержимого их гранул), выработке бактерицидных и повреждающих ткани активных форм кислорода и установке других прозащитных, а также провоспалительных реакций врожденной иммунной системы . Например, грамотрицательная бактерия Salmonella tryphimurium и внешняя поверхность грамотрицательных бактерий липополисахарид способствуют выработке 5( S )-HETE и 5-оксо-ETE человеческими нейтрофилами. Члены семейства стимулируют другую клетку крови врожденной иммунной системы, человеческий моноцит , действуя синергически с провоспалительными хемокинами CC , моноцитным хемотаксическим белком-1 и моноцитным хемотаксическим белком-3, чтобы стимулировать функцию моноцитов. 5-оксо-ETE также стимулирует два других типа клеток, которые разделяют ответственность с PMN за регулирование воспаления, человеческие лимфоциты и дендритные клетки . И, в исследованиях in vivo , инъекция 5-оксо-ETE в кожу людей-добровольцев вызывает локальное накопление PMN и макрофагов , полученных из моноцитов . [17] Кроме того, продукция одного или нескольких членов семейства 5( S )-HETE, а также экспрессия ортологов человеческого рецептора OXER1 происходят у различных видов млекопитающих, включая собак, кошек, коров, овец, слонов, панд, опоссумов и хорьков, а также у нескольких видов рыб; например, кошки, перенесшие экспериментально вызванную астму, накапливают 5-оксо-ETE в жидкости, промываемой их легкими, кошачьи лейкоциты производят, а также реагируют на 5-оксо-ETE с помощью oxer1-зависимого механизма; и ортолог OXER1 и, по-видимому, 5-оксо-ETE необходимы для воспалительной реакции на повреждение тканей, вызванное осмолярным инсультом у данио-рерио . [12] [24] [19]

Приведенные выше результаты свидетельствуют о том, что члены семейства 5-oxo-ETE и рецептор OXER1 или его ортологи могут способствовать защите от микробов, восстановлению поврежденных тканей и патологическим воспалительным реакциям у людей и других видов животных. [12] Однако ортолог OXER1 отсутствует у мышей и других грызунов; в то время как ткани грызунов демонстрируют чувствительность к 5-oxo-ETE, отсутствие oxer1 или другого четкого рецептора 5-oxoETE в таких ценных животных моделях заболеваний, как грызуны, препятствует прогрессу в нашем понимании физиологических и патологических ролей 5-oxo-ETE. [19]

Аллергия

Следующие типы клеток или тканей человека, которые участвуют в аллергической реактивности, продуцируют 5-HETE (стереоизомер обычно не определяется): альвеолярные макрофаги, выделенные у пациентов с астмой и без нее, базофилы , выделенные из крови и подвергнутые воздействию антитела к IgE, тучные клетки, выделенные из легких, культивированные эндотелиальные клетки легочной артерии, изолированная легочная сосудистая сеть человека и сенсибилизированные аллергеном образцы легких человека, подвергнутые воздействию определенного аллергена. [17] [25] Кроме того, культивированные линии эпителиальных клеток дыхательных путей человека, нормальный бронхиальный эпителий и бронхиальные гладкомышечные клетки преобразуют 5( S )-HETE в 5-оксо-ETE в реакции, которая значительно усиливается окислительным стрессом, который является распространенным компонентом аллергических воспалительных реакций. [17] Наконец, 5-HETE обнаруживается в бронхоальвеолярной промывной жидкости людей, страдающих астмой, а 5-оксо-ETE обнаруживается в бронхоальвеолярной промывной жидкости кошек, перенесших бронхоспазм, вызванный аллергеном. [17] [19] [26]

Среди семейства метаболитов 5-HETE 5-оксо-ETE считается наиболее вероятным членом, способствующим аллергическим реакциям. Он обладает исключительно высокой эффективностью в стимуляции хемотаксиса , высвобождении связанных с гранулами ферментов, повреждающих ткани, и производстве повреждающих ткани активных форм кислорода типа клеток, участвующих в аллергических реакциях, человеческих эозинофильных гранулоцитов . [17] Он также исключительно эффективен в стимуляции эозинофилов для активации цитозольной фосфолипазы A2 ( PLA2G4A ) и, возможно, тем самым для образования фактора активации тромбоцитов (PAF), а также метаболитов семейства 5-HETE. [17] [27] PAF сам по себе является предполагаемым медиатором аллергических реакций человека, который обычно образуется одновременно с метаболитами семейства 5-HETE в лейкоцитах человека и действует синергически с этими метаболитами, в частности с 5-оксо-ETE, стимулируя эозинофилы. [17] [28] [29] [30] 5-оксо-ETE также положительно взаимодействует по крайней мере с четырьмя другими потенциальными факторами, способствующими аллергическим реакциям: RANTES , эотаксином , фактором, стимулирующим колонии макрофагов гранулоцитов , и фактором, стимулирующим колонии гранулоцитов , стимулируя эозинофилы человека, и является мощным стимулятором хемотаксиса в другом типе клеток, способствующих аллергическим реакциям, базофильных гранулоцитах человека . [17] Наконец, 5-оксо-ETE стимулирует инфильтрацию эозинофилов в кожу людей после его внутрикожной инъекции (его действие более выражено у астматиков по сравнению со здоровыми людьми), а при закапывании в трахею коричневых норвежских крыс вызывает инфильтрацию эозинофилов в легкие. [17] Эти результаты показывают, что 5-оксо-ETE, произведенный в начальном месте воздействия аллергена на ткани, действуя через OXER1 на клетки-мишени, привлекает циркулирующие эозинофилы и базофилы в легкие, носовые ходы, кожу и, возможно, другие места отложения аллергена, способствуя развитию астмы, ринита и дерматита, а также других мест аллергической реактивности. [17] [31]

Роль агонистов семейства 5-HETE в бронхоконстрикции дыхательных путей (отличительный признак астмы, вызванной аллергеном) у людей в настоящее время неясна. 5-HETE стимулирует сокращение изолированной бронхиальной мышцы человека, усиливает способность гистамина сокращать эту мышцу и сокращает полоски легких морских свинок. [32] 5-Oxo-ETE также стимулирует сократительные реакции в свежих бронхах, культивированных бронхах и культивированных гладких мышцах легких, взятых у морских свинок, но в прямом противоречии с этими исследованиями сообщается о расслаблении бронхов, изолированных от людей. [23] [33] [34] Последние сократительные реакции бронхов были заблокированы ингибированием циклооксигеназы-2 или антагонистом рецептора тромбоксана А2 и, следовательно, по-видимому, опосредованы 5-oxo-ETE-индуцированной выработкой этого тромбоксана. Во всех случаях расслабляющее действие 5-оксо-ЭТЭ на бронхи человека, по-видимому, не затрагивает OXER1. [17]

Рак

Семейство агонистов 5-oxo-ETE также, как предполагалось, способствует росту нескольких типов рака человека. Это основано на их способности стимулировать определенные культивируемые линии клеток рака человека к пролиферации, наличии мРНК OXER1 и/или белка в этих линиях клеток, продукции членов семейства 5-oxo-ETE этими линиями клеток, индукции гибели клеток (т. е. апоптоза) путем ингибирования 5-липоксигеназы в этих клетках и/или сверхэкспрессии 5-липоксигеназы в тканях, взятых из опухолей человека. Рак человека, рост которого, как предполагают эти исследования, опосредован, по крайней мере частично, членом(ами) семейства 5-oxo-ETE, включает рак простаты, молочной железы, легких, яичников и поджелудочной железы. [17] [21] [35] [36]

Производство стероидов

5( S )-HETE и 5( S )-HpETE стимулируют выработку прогестерона культивируемыми клетками клубочков яичников крыс [37] и усиливают секрецию прогестерона и тестостерона культивируемыми клетками Лейдига яичек крыс . [38] Оба метаболита производятся стимулированными циклическим аденозинмонофосфатом клетками Лейдига мыши MA-10 ; стимулируют эти клетки транскрибировать стероидогенный острый регуляторный белок и, как следствие, вырабатывать стероиды . [39] [40] Результаты показывают, что трофические гормоны (например, лютеинизирующий гормон , адренокортикотропный гормон ) стимулируют эти стероидпродуцирующие клетки вырабатывать 5( S )-HETE и 5( S )-HpEPE, которые, в свою очередь, усиливают синтез стероидогенного острого регуляторного белка; последний белок способствует ограничивающему скорость этапу в стероидогенезе, переносу холестерина с внешней на внутреннюю мембрану митохондрий и, таким образом, действует совместно с трофическим гормоном, индуцирующим активацию протеинкиназы А, для производства прогестерона и тестостерона. [41] Этот путь может также работать у людей: адренокортикальные клетки человека H295R экспрессируют OXER1 и реагируют на 5-оксо-ETE увеличением транскрипции стероидогенного острого регуляторного белка РНК-мессенджера, а также выработкой альдостерона и прогестерона по очевидному OXER1-зависимому пути. [20]

У крысиных и мышиных клеток отсутствует OXER1. Было высказано предположение, что упомянутые реакции мышиных клеток MA-10 на 5-оксо-ETE опосредованы ортологом OXER1, мышиным рецептором ниацина 1 , Niacr1, который является рецептором, сопряженным с G-белком, опосредующим активность ниацина , или одним или несколькими из семейства мышиных гидроксикарбоновых кислот (HCA) рецепторов, сопряженных с G-белком, HCA1 ( GPR81 ), HCA2 ( GPR109A ) и HCA3 ( GPR109B ), которые являются рецепторами, сопряженными с G-белком, для жирных кислот. [20] В любом случае, адренокортикальные клетки человека H295R экспрессируют OXER1 и реагируют на 5-оксо-ETE увеличением транскрипции стероидогенного острого регуляторного белка РНК-мессенджера, а также выработкой альдостерона и прогестерона по очевидному OXER1-зависимому пути. [20]

Ремоделирование костей

В смешанной культуральной системе in vitro 5( S )-HETE высвобождается моноцитами, чтобы стимулировать, в субнаномолярных концентрациях, реабсорбцию кости, зависящую от остеокластов. [42] Он также ингибирует образование костеподобных узелков, вызванное морфогенетическим белком-2 (BMP-2), в культурах органов свода черепа мышей. [43] Эти результаты позволяют предположить, что 5( S )-HETE и, возможно, более эффективно, 5-оксо-ETE способствуют регуляции ремоделирования костей .

Роды

5( S )-HETE: повышается в матке человека во время родов ; [44] при 3–150 нМ увеличивает как скорость спонтанных сокращений, так и общую сократимость полосок миометрия, полученных в срок, но до родов из нижних сегментов матки человека; [45] и в системе in vitro пересекает либо амнион , либо неповрежденный амнион-хорион-децидуальную оболочку и, таким образом, может вместе с простагландином E2 перемещаться из амниона в матку во время родов у человека. [46] Эти исследования позволяют предположить, что 5( S )-HETE, возможно, в сотрудничестве с установленной ролью простагландина E2, может играть роль в начале родов у человека.

Другие действия

Сообщается, что 5( S )-HETE модулирует тубулогломерулярную обратную связь . [47] Также сообщается, что 5( S )-HpETE ингибирует активность Na + /K + -АТФазы препаратов мембран синаптосом, полученных из коры головного мозга крысы , и может, таким образом, ингибировать синапс-зависимые связи между нейронами. [48]

Сообщается, что 5( S )-HETE, ацилированный в фосфатидилэтаноламин, увеличивает стимулированную продукцию супероксидного аниона и высвобождение интерлейкина-8 изолированными человеческими нейтрофилами и ингибирует образование нейтрофильных внеклеточных ловушек (т. е. NETS); NETS захватывают циркулирующие в крови бактерии, способствуя их нейтрализации. [22] Сообщается, что 5( S )-HETE, этерифицированный в фосфатидилхолин и эфиры глицерина человеческими эндотелиальными клетками, связан с ингибированием продукции простагландина . [49]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Borgeat P, Hamberg M, Samuelsson B (декабрь 1976 г.). «Трансформация арахидоновой кислоты и гомо-гамма-линоленовой кислоты полиморфноядерными лейкоцитами кролика. Моногидроксикислоты из новых липоксигеназ». Журнал биологической химии . 251 (24): 7816–20. doi : 10.1016/S0021-9258(19)57008-9 . PMID  826538.
  2. ^ ab Rossi AG, O'Flaherty JT (декабрь 1991 г.). «Биологическое действие 5-гидроксиикозатетраеноата и его взаимодействие с фактором активации тромбоцитов». Липиды . 26 (12): 1184–8. doi :10.1007/bf02536528. PMID  1668115. S2CID  3964822.
  3. ^ ab O'Flaherty JT, Taylor JS, Thomas MJ (декабрь 1998 г.). «Рецепторы для класса 5-оксо эйкозаноидов в нейтрофилах». Журнал биологической химии . 273 (49): 32535–41. doi : 10.1074/jbc.273.49.32535 . PMID  9829988.
  4. ^ Powell WS, Rokach J (март 2005). «Биохимия, биология и химия продукта 5-липоксигеназы 5-оксо-ETE». Progress in Lipid Research . 44 (2–3): 154–83. doi :10.1016/j.plipres.2005.04.002. PMID  15893379.
  5. ^ ab Rådmark O, Werz O, Steinhilber D, Samuelsson B (апрель 2015 г.). "5-липоксигеназа, ключевой фермент биосинтеза лейкотриенов в норме и при заболеваниях". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Молекулярная и клеточная биология липидов . 1851 (4): 331–9. doi :10.1016/j.bbalip.2014.08.012. PMID  25152163.
  6. ^ Ошер Э., Вайзингер Г., Лимор Р., Торджман К., Стерн Н. (июнь 2006 г.). «Система 5 липоксигеназы в сосудистой системе: новая роль в здоровье и болезни». Молекулярная и клеточная эндокринология . 252 (1–2): 201–6. doi :10.1016/j.mce.2006.03.038. PMID  16647809. S2CID  17299214.
  7. ^ Мур Г.И., Пиджен Г.П. (2017). «Перекрестные связи между раковыми клетками и микроокружением опухоли: роль пути 5-липоксигеназы». Международный журнал молекулярных наук . 18 (2): 236. doi : 10.3390/ijms18020236 . PMC 5343774. PMID  28125014 . 
  8. ^ Бишаи К., Худа-Бухш А.Р. (сентябрь 2013 г.). «Терапия антагонистами 5-липоксигеназы: новый подход к таргетной химиотерапии рака». Acta Biochimica et Biophysica Sinica . 45 (9): 709–19. дои : 10.1093/abbs/gmt064 . ПМИД  23752617.
  9. ^ Schneider C, Pozzi A (2011). «Циклооксигеназы и липоксигеназы при раке». Cancer and Metastasis Reviews . 30 (3–4): 277–94. doi :10.1007/s10555-011-9310-3. PMC 3798028. PMID 22002716  . 
  10. ^ Powell WS, Rokach J (2013). «Эозинофильный хемоаттрактант 5-оксо-ETE и рецептор OXE». Progress in Lipid Research . 52 (4): 651–65. doi :10.1016/j.plipres.2013.09.001. PMC 5710732. PMID 24056189  . 
  11. ^ O'Flaherty JT, Thomas MJ, Lees CJ, McCall CE (1981). «Агрегирующая нейтрофилы активность моногидроксиэйкозатетраеновых кислот». Американский журнал патологии . 104 (1): 55–62. PMC 1903737. PMID  7258296 . 
  12. ^ abcdefgh Powell WS, Rokach J (апрель 2015 г.). «Биосинтез, биологические эффекты и рецепторы гидроксиэйкозатетраеновых кислот (HETE) и оксоэйкозатетраеновых кислот (оксо-ETE), полученных из арахидоновой кислоты». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Молекулярная и клеточная биология липидов . 1851 (4): 340–55. doi :10.1016/j.bbalip.2014.10.008. PMC 5710736. PMID  25449650 . 
  13. ^ Serhan CN (2005). «Липоксины и 15-эпилипоксины, активируемые аспирином, являются первыми липидными медиаторами эндогенного противовоспалительного действия и разрешения». Простагландины, лейкотриены и незаменимые жирные кислоты . 73 (3–4): 141–62. doi :10.1016/j.plefa.2005.05.002. PMID  16005201.
  14. ^ Tejera N, Boeglin WE, Suzuki T, Schneider C (январь 2012 г.). «COX-2-зависимый и -независимый биосинтез дигидрокси-арахидоновых кислот в активированных лейкоцитах человека». Journal of Lipid Research . 53 (1): 87–94. doi : 10.1194/jlr.M017822 . PMC 3243484. PMID  22068350 . 
  15. ^ Романо, М.; Чианчи, Э.; Симиеле, Ф.; Реккиути, А. (2015). «Липоксины и липоксины, вызываемые аспирином, при разрешении воспаления». Европейский журнал фармакологии . 760 : 49–63. doi : 10.1016/j.ejphar.2015.03.083. PMID  25895638.
  16. ^ O'Flaherty JT, Rossi AG (июль 1993 г.). «5-гидроксиикозатетраеноат стимулирует нейтрофилы с помощью стереоспецифического механизма, связанного с G-белком». Журнал биологической химии . 268 (20): 14708–14. doi : 10.1016/S0021-9258(18)82391-2 . PMID  8392058.
  17. ^ abcdefghijklmnop Powell WS, Rokach J (октябрь 2013 г.). «Эозинофильный хемоаттрактант 5-оксо-ETE и рецептор OXE». Progress in Lipid Research . 52 (4): 651–65. doi :10.1016/j.plipres.2013.09.001. PMC 5710732. PMID  24056189 . 
  18. ^ O'Flaherty JT, Cordes JF, Lee SL, Samuel M, Thomas MJ (декабрь 1994 г.). «Химическая и биологическая характеристика оксоэйкозатетраеновых кислот». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - General Subjects . 1201 (3): 505–15. doi :10.1016/0304-4165(94)90083-3. PMID  7803484.
  19. ^ abcd Коссетт С, Гравий С, Редди CN, Гор В, Чоури С, Йе Кью, Снайдер Н.В., Месарос Калифорния, Блэр И.А., Лавуа Дж.П., Рейнеро С.Р., Рокач Дж., Пауэлл В.С. (август 2015 г.). «Биосинтез и действие 5-оксоэйкозатетраеновой кислоты (5-оксо-ЭТЕ) на гранулоциты кошек». Биохимическая фармакология . 96 (3): 247–55. дои :10.1016/j.bcp.2015.05.009. ПМЦ 4830392 . ПМИД  26032638. 
  20. ^ abcde Cooke M, Di Cónsoli H, Maloberti P, Cornejo Maciel F (май 2013 г.). «Экспрессия и функция рецептора OXE, эйкозаноидного рецептора, в стероидогенных клетках». Молекулярная и клеточная эндокринология . 371 (1–2): 71–8. doi : 10.1016/j.mce.2012.11.003. hdl : 11336/8381 . PMID  23159987. S2CID  8520991.
  21. ^ ab O'Flaherty JT, Rogers LC, Paumi CM, Hantgan RR, Thomas LR, Clay CE, High K, Chen YQ, Willingham MC, Smitherman PK, Kute TE, Rao A, Cramer SD, Morrow CS (октябрь 2005 г.). "Аналоги 5-Oxo-ETE и пролиферация раковых клеток". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Молекулярная и клеточная биология липидов . 1736 (3): 228–36. doi :10.1016/j.bbalip.2005.08.009. PMID  16154383.
  22. ^ ab Clark SR, Guy CJ, Scurr MJ, Taylor PR, Kift-Morgan AP, Hammond VJ, Thomas CP, Coles B, Roberts GW, Eberl M, Jones SA, Topley N, Kotecha S, O'Donnell VB (февраль 2011 г.). «Этерифицированные эйкозаноиды остро генерируются 5-липоксигеназой в первичных человеческих нейтрофилах и при инфекциях у человека и мышей». Blood . 117 (6): 2033–43. doi :10.1182/blood-2010-04-278887. PMC 3374621 . PMID  21177434. 
  23. ^ ab Morin C, Sirois M, Echave V, Gomes MM, Rousseau E (июнь 2007 г.). «Расслабляющее действие 5-оксо-ETE на бронхи человека связано с активацией канала BK Ca». Простагландины и другие липидные медиаторы . 83 (4): 311–9. doi :10.1016/j.prostaglandins.2007.03.001. PMID  17499751.
  24. ^ Enyedi B, Kala S, Nikolich-Zugich T, Niethammer P (сентябрь 2013 г.). «Обнаружение повреждения тканей с помощью осмотического наблюдения». Nature Cell Biology . 15 (9): 1123–30. doi :10.1038/ncb2818. PMC 3826879. PMID 23934216  . 
  25. ^ Grant GE, Rokach J, Powell WS (сентябрь 2009 г.). «5-Oxo-ETE и рецептор OXE». Простагландины и другие липидные медиаторы . 89 (3–4): 98–104. doi :10.1016/j.prostaglandins.2009.05.002. PMC 2906239. PMID  19450703 . 
  26. ^ Dworski R, Fitzgerald GA, Oates JA, Sheller JR (апрель 1994 г.). «Влияние перорального преднизона на воспалительные медиаторы дыхательных путей при атопической астме». American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine . 149 (4 Pt 1): 953–9. doi :10.1164/ajrccm.149.4.8143061. PMID  8143061.
  27. ^ O'Flaherty JT, Kuroki M, Nixon AB, Wijkander J, Yee E, Lee SL, Smitherman PK, Wykle RL, Daniel LW (июль 1996 г.). «5-оксоэйкозатетраеноат — широко активный, селективный к эозинофилам стимул для гранулоцитов человека». Журнал иммунологии . 157 (1): 336–42. doi : 10.4049/jimmunol.157.1.336 . PMID  8683135. S2CID  35264541.
  28. ^ Chilton FH, O'Flaherty JT, Walsh CE, Thomas MJ, Wykle RL, DeChatelet LR, Waite BM (май 1982). "Фактор активации тромбоцитов. Стимуляция пути липоксигеназы в полиморфноядерных лейкоцитах 1-O-алкил-2-O-ацетил-sn-глицеро-3-фосфохолином". Журнал биологической химии . 257 (10): 5402–7. doi : 10.1016/S0021-9258(19)83790-0 . PMID  6802816.
  29. ^ Swendsen CL, Ellis JM, Chilton FH, O'Flaherty JT, Wykle RL (май 1983). "1-O-алкил-2-ацил-sn-глицеро-3-фосфохолин: новый источник арахидоновой кислоты в нейтрофилах, стимулированных кальциевым ионофором A23187". Biochemical and Biophysical Research Communications . 113 (1): 72–9. doi :10.1016/0006-291x(83)90433-3. PMID  6407484.
  30. ^ Wijkander J, O'Flaherty JT, Nixon AB, Wykle RL (ноябрь 1995 г.). «Продукты 5-липоксигеназы модулируют активность 85-кДа фосфолипазы A2 в человеческих нейтрофилах». Журнал биологической химии . 270 (44): 26543–9. doi : 10.1074/jbc.270.44.26543 . PMID  7592874.
  31. ^ Rubin P, Mollison KW (май 2007). «Фармакотерапия заболеваний, опосредованных эйкозаноидами пути 5-липоксигеназы». Простагландины и другие липидные медиаторы . 83 (3): 188–97. doi :10.1016/j.prostaglandins.2007.01.005. PMID  17481554.
  32. ^ Copas JL, Borgeat P, Gardiner PJ (февраль 1982). «Действия 5-, 12- и 15-HETE на гладкие мышцы трахеобронхиальной ткани». Простагландины, лейкотриены и медицина . 8 (2): 105–14. doi :10.1016/s0262-1746(82)80002-4. PMID  6952280.
  33. ^ Morin C, Rousseau E (январь 2007 г.). «Влияние 5-оксо-ETE и 14,15-EET на реактивность и чувствительность к Ca 2+ в бронхах морских свинок». Простагландины и другие липидные медиаторы . 82 (1–4): 30–41. doi :10.1016/j.prostaglandins.2006.05.012. PMID  17164130.
  34. ^ Mercier F, Morin C, Cloutier M, Proteau S, Rokach J, Powell WS, Rousseau E (октябрь 2004 г.). «5-Oxo-ETE регулирует тонус гладкой мускулатуры дыхательных путей морской свинки посредством активации пулов Ca 2+ и пути Rho-киназы». American Journal of Physiology. Клеточная и молекулярная физиология легких . 287 (4): L631–40. doi :10.1152/ajplung.00005.2004. PMID  15090369. S2CID  22972003.
  35. ^ Avis IM, Jett M, Boyle T, Vos MD, Moody T, Treston AM, Martínez A, Mulshine JL (февраль 1996 г.). «Контроль роста рака легких путем прерывания сигнализации фактора роста, опосредованной 5-липоксигеназой». Журнал клинических исследований . 97 (3): 806–13. doi :10.1172/JCI118480. PMC 507119. PMID  8609238 . 
  36. ^ Ding XZ, Tong WG, Adrian TE (2003). «Множественные сигнальные пути вовлечены в митогенный эффект 5(S)-HETE при раке поджелудочной железы человека». Oncology . 65 (4): 285–94. doi :10.1159/000074640. PMID  14707447. S2CID  22159108.
  37. ^ Wang J, Yuen BH, Leung PC (февраль 1989). «Стимуляция продукции прогестерона и простагландина E2 метаболитами липоксигеназы арахидоновой кислоты». FEBS Letters . 244 (1): 154–8. Bibcode : 1989FEBSL.244..154W. doi : 10.1016/0014-5793(89)81182-2 . PMID  2494061. S2CID  42436005.
  38. ^ Reddy GP, Prasad M, Sailesh S, Kumar YV, Reddanna P (июнь 1993 г.). «Метаболиты арахидоновой кислоты как интратестикулярные факторы, контролирующие выработку андрогенов». International Journal of Andrology . 16 (3): 227–33. doi : 10.1111/j.1365-2605.1993.tb01184.x . PMID  8359939.
  39. ^ Wang XJ, Dyson MT, Jo Y, Eubank DW, Stocco DM (июнь 2003 г.). «Участие метаболитов 5-липоксигеназы арахидоновой кислоты в стероидогенезе, стимулированном циклическим АМФ, и экспрессии генов острого регуляторного стероидогенного белка». Журнал биохимии стероидов и молекулярной биологии . 85 (2–5): 159–66. doi :10.1016/s0960-0760(03)00189-4. PMID  12943700. S2CID  36071655.
  40. ^ Wang X, Walsh LP, Reinhart AJ, Stocco DM (июнь 2000 г.). «Роль арахидоновой кислоты в стероидогенезе и экспрессии генов и белков стероидогенного острого регулятора (StAR)». Журнал биологической химии . 275 (26): 20204–9. doi : 10.1074/jbc.m003113200 . PMID  10777507.
  41. ^ Wang XJ, Dyson MT, Mondillo C, Patrignani Z, Pignataro O, Stocco DM (февраль 2002 г.). «Взаимодействие между арахидоновой кислотой и сигнальными путями цАМФ усиливает стероидогенез и экспрессию гена StAR в опухолевых клетках Лейдига MA-10». Молекулярная и клеточная эндокринология . 188 (1–2): 55–63. doi :10.1016/S0303-7207(01)00748-1. hdl : 11336/36241 . PMID  11911946. S2CID  30710602.
  42. ^ Gallwitz WE, Mundy GR, Lee CH, Qiao M, Roodman GD, Raftery M, Gaskell SJ, Bonewald LF (май 1993). «5-липоксигеназные метаболиты арахидоновой кислоты стимулируют изолированные остеокласты к резорбции кальцинированных матриц». Журнал биологической химии . 268 (14): 10087–94. doi : 10.1016/S0021-9258(18)82175-5 . PMID  8486677.
  43. ^ Traianedes K, Dallas MR, Garrett IR, Mundy GR, Bonewald LF (июль 1998). «Метаболиты 5-липоксигеназы ингибируют формирование костей in vitro». Эндокринология . 139 (7): 3178–84. doi : 10.1210/endo.139.7.6115 . PMID  9645691.
  44. ^ Pearson T, Zhang J, Arya P, Warren AY, Ortori C, Fakis A, Khan RN, Barrett DA (декабрь 2010 г.). «Измерение вазоактивных метаболитов (гидроксиэйкозатетраеновой и эпоксиэйкозатриеновой кислот) в тканях матки нормальной и нарушенной беременности у человека». Журнал гипертензии . 28 (12): 2429–37. doi :10.1097/HJH.0b013e32833e86aa. PMID  20852449. S2CID  27983033.
  45. ^ Bennett PR, Elder MG, Myatt L (июнь 1987). «Влияние метаболитов липоксигеназы арахидоновой кислоты на сократимость миометрия человека». Простагландины . 33 (6): 837–44. doi :10.1016/0090-6980(87)90112-2. PMID  2823315.
  46. ^ Bennett PR, Chamberlain GV, Patel L, Elder MG, Myatt L (март 1990). «Механизмы родов: перенос простагландина E2 и 5-гидроксиэйкозатетраеновой кислоты через плодные оболочки». American Journal of Obstetrics and Gynecology . 162 (3): 683–7. doi :10.1016/0002-9378(90)90984-F. PMID  2316568.
  47. ^ Борон ВФ, Булпаеп ЭЛ (2005). Медицинская физиология: клеточный и молекулярный подход (обновленное издание). Филадельфия, Пенсильвания: Elsevier Saunders. ISBN 978-1416023289.
  48. ^ Foley TD (июнь 1997). «5-HPETE является мощным ингибитором нейрональной активности Na+, K+-АТФазы». Biochemical and Biophysical Research Communications . 235 (2): 374–6. doi :10.1006/bbrc.1997.6790. PMID  9199200.
  49. ^ Richards CF, Johnson AR, Campbell WB (февраль 1986). «Специфическое включение 5-гидрокси-6,8,11,14-эйкозатетраеновой кислоты в фосфатидилхолин в эндотелиальных клетках человека». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Липиды и липидный метаболизм . 875 (3): 569–81. doi :10.1016/0005-2760(86)90079-2. PMID  3004591.

Внешние ссылки