stringtranslate.com

CYP1A1

Цитохром P450, семейство 1, подсемейство А, полипептид 1 — белок [5] , который у человека кодируется геном CYP1A1 . [6] Белок является членом суперсемейства ферментов цитохрома P450 . [7]

Функция

Метаболизм ксенобиотиков и лекарств

CYP1A1 участвует в I фазе метаболизма ксенобиотиков и лекарств (одним из его субстратов является теофиллин ). Он ингибируется гесперетином ( флавоноид , содержащийся в лайме, сладком апельсине), [8] фторхинолонами и макролидами , а также индуцируется ароматическими углеводородами . [9]

CYP1A1 также известен как AHH (арилуглеводородгидроксилаза). Он участвует в метаболической активации ароматических углеводородов ( полициклических ароматических углеводородов , ПАУ), например, бензо[а]пирена (BaP), превращая его в эпоксид . В этой реакции окисление бензо[а]пирена катализируется CYP1A1 с образованием BaP-7,8-эпоксида, который может быть дополнительно окислен эпоксидгидролазой ( EH) с образованием BaP-7,8-дигидродиола. Наконец, CYP1A1 катализирует этот промежуточный продукт с образованием BaP-7,8-дигидродиол-9,10-эпоксида, который является канцерогеном . [9]

Однако эксперимент in vivo на мышах с дефицитом генов показал, что гидроксилирование бензо[а]пирена с помощью CYP1A1 может оказывать общий защитный эффект на ДНК, а не способствовать потенциально канцерогенным модификациям ДНК. Этот эффект, вероятно, обусловлен тем, что CYP1A1 обладает высокой активностью в слизистой оболочке кишечника и, таким образом, ингибирует проникновение поступившего с пищей бензо[а]пиренового канцерогена в системный кровоток. [10]

Метаболизм CYP1A1 различных чужеродных агентов до канцерогенов вовлечен в формирование различных типов рака человека. [11] [12]

Метаболизм эндогенных агентов

CYP1A1 также метаболизирует полиненасыщенные жирные кислоты в сигнальные молекулы, обладающие как физиологической, так и патологической активностью. CYP1A1 обладает монооксигеназной активностью, заключающейся в том, что он метаболизирует арахидоновую кислоту до 19-гидроксиэйкозатетраеновой кислоты (19-НЕТЕ) (см. 20-гидроксиэйкозатетраеновая кислота ), но также обладает эпоксигеназной активностью, заключающейся в том, что он метаболизирует докозагексаеновую кислоту в эпоксиды , в первую очередь 19 R ,20 S -эпоксиэйкозапентаеновую кислоту. и изомеры 19 S ,20 R -эпоксиэйкозапентаеновой кислоты (названные 19,20-EDP) и аналогичным образом метаболизирует эйкозапентаеновую кислоту до эпоксидов, в первую очередь изомеров 17 R ,18 S -эйкозатетраеновой кислоты и 17 S ,18 R- изомеров эйкозатетраеновой кислоты (названных 17,18 -ЕЭК). [13] Также был продемонстрирован синтез 12(S)-HETE с помощью CYP1A1. [14] 19-HETE является ингибитором 20-HETE, сигнальной молекулы широкого действия, например, она сужает артериолы , повышает кровяное давление, способствует воспалительным реакциям и стимулирует рост различных типов опухолевых клеток; однако способность и значение 19-HETE в ингибировании 20-HETE in vivo не были продемонстрированы (см. 20-гидроксиэйкозатетраеновая кислота ).

Метаболиты EDP (см. Эпоксидокозапентаеновая кислота ) и EEQ (см. эпоксиэйкозатетраеновая кислота ) обладают широким спектром активности. В различных моделях животных и исследованиях in vitro на тканях животных и человека они снижают гипертонию и восприятие боли; подавлять воспаление; ингибируют ангиогенез , миграцию эндотелиальных клеток и пролиферацию эндотелиальных клеток; и подавляют рост и метастазирование клеточных линий рака молочной железы и простаты человека. [15] [16] [17] [18] Предполагается, что метаболиты EDP и EEQ функционируют у людей так же, как и на животных моделях, и что, будучи продуктами жирных кислот омега-3 , докозагексаеновой кислоты и эйкозапентаеновой кислоты, Метаболиты EDP и EEQ способствуют многим полезным эффектам, приписываемым пищевым жирным кислотам омега-3. [15] [18] [19] Метаболиты EDP и EEQ недолговечны, инактивируются в течение нескольких секунд или минут после образования эпоксидгидролазами , особенно растворимой эпоксидгидролазой , и поэтому действуют локально. CYP1A1 является одним из основных внепеченочных ферментов цитохрома P450; он не считается основным фактором, способствующим образованию указанных эпоксидов [18] , но может действовать локально в определенных тканях, таких как кишечник, и при некоторых видах рака.

Регулирование

Экспрессия гена CYP1A1, наряду с экспрессией генов CYP1A2/1B1, регулируется гетеродимерным фактором транскрипции, который состоит из рецептора арилового углеводорода , фактора транскрипции , активируемого лигандом , и ядерного транслокатора рецептора арилового углеводорода . [20] В кишечнике, но не в печени, экспрессия CYP1A1, кроме того, зависит от TOLL-подобного рецептора 2 ( TLR2 ), [21] который распознает бактериальные поверхностные структуры, такие как липотейхоевая кислота . Кроме того, было показано, что супрессор опухоли р53 влияет на экспрессию CYP1A1 , тем самым модулируя метаболическую активацию некоторых канцерогенов окружающей среды, таких как ПАУ. [22]

Полиморфизмы

В CYP1A1 было идентифицировано несколько полиморфизмов , некоторые из которых приводят к более высокой индуцируемой активности AHH. Полиморфизмы CYP1A1 включают: [23] [24] [25] [26]

Высоко индуцируемые формы CYP1A1 связаны с повышенным риском рака легких у курильщиков. (Ссылка = Kellerman et al. , New Eng J Med 1973:289;934-937). У заядлых курильщиков с восприимчивым генотипом CYP1A1 риск развития рака легких в семь раз выше, чем у заядлых курильщиков с нормальным генотипом.

Рекомендации

  1. ^ abc GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000140465 — Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000032315 — Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Ссылка на Human PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Кавадзири К. (1999). «CYP1A1». Научные публикации МАИР (148): 159–72. ПМИД  10493257.
  6. ^ Нельсон Д.Р., Зельдин, округ Колумбия, Хоффман С.М., Мальтаис Л.Дж., Уэйн Х.М., Неберт Д.В. (январь 2004 г.). «Сравнение генов цитохрома P450 (CYP) из геномов мыши и человека, включая рекомендации по номенклатуре генов, псевдогенов и вариантов альтернативного сплайсинга». Фармакогенетика . 14 (1): 1–18. дои : 10.1097/00008571-200401000-00001. ПМИД  15128046.
  7. ^ Смит Дж., Стаббинс М.Дж., Харрис Л.В., Вольф Ч.Р. (декабрь 1998 г.). «Молекулярная генетика суперсемейства монооксигеназ цитохрома P450 человека». Ксенобиотика . 28 (12): 1129–65. дои : 10.1080/004982598238868. ПМИД  9890157.
  8. ^ Бригульо, М.; Грелия, С.; Малагути, М.; Серпе, Л.; Канапаро, Р.; Делл'Оссо, Б.; Галентино, Р.; Де Мишель, С.; Дина, Чехия; Порта, М.; Банфи, Г. (2018). «Пищевые биоактивные соединения и их влияние на фармакокинетические/фармакодинамические профили лекарств». Фармацевтика . 10 (4): 277. doi : 10.3390/pharmaceutics10040277 . ПМК 6321138 . ПМИД  30558213. 
  9. ^ аб Бересфорд AP (1993). «CYP1A1: друг или враг?». Обзоры метаболизма лекарств . 25 (4): 503–17. дои : 10.3109/03602539308993984. ПМИД  8313840.
  10. ^ Уно С., Далтон Т.П., Деркенн С., Карран С.П., Миллер М.Л., Шерцер Х.Г., Неберт Д.В. (май 2004 г.). «Поральное воздействие бензо[а]пирена на мышей: детоксикация индуцируемым цитохромом P450 более важна, чем метаболическая активация». Молекулярная фармакология . 65 (5): 1225–37. дои : 10.1124/моль.65.5.1225. PMID  15102951. S2CID  24627183.
  11. ^ Бадал С., Делгода Р. (июль 2014 г.). «Роль модуляции экспрессии и активности CYP1A1 в химиопрофилактике». Журнал прикладной токсикологии . 34 (7): 743–53. дои : 10.1002/jat.2968. PMID  24532440. S2CID  7634080.
  12. ^ Го RE, Хван К.А., Чхве К.К. (март 2015 г.). «Семейство цитохромов P450 1 и рак». Журнал биохимии стероидов и молекулярной биологии . 147 : 24–30. дои : 10.1016/j.jsbmb.2014.11.003. PMID  25448748. S2CID  19395455.
  13. ^ Вестфаль С., Конкель А., Шунк WH (ноябрь 2011 г.). «CYP-эйкозаноиды — новая связь между жирными кислотами омега-3 и сердечно-сосудистыми заболеваниями?». Простагландины и другие липидные медиаторы . 96 (1–4): 99–108. doi :10.1016/j.prostaglandins.2011.09.001. ПМИД  21945326.
  14. ^ Нгуен, Швейцария; Бреннер, С; Хаттари, Н.; Атанасов А.Г.; Дирш, В.М. (сентябрь 2016 г.). «Взаимодействие AHR/CYP1A1 вызывает нарушение лимфатического барьера в сфероидах рака молочной железы, индуцируя синтез 12 (S)-HETE». Хум Мол Жене . 27 : ddw329. дои : 10.1093/hmg/ddw329 . ПМИД  27677308.
  15. ^ аб Флеминг I (октябрь 2014 г.). «Фармакология оси цитохром P450 эпоксигеназа/растворимая эпоксидгидролаза в сосудистой и сердечно-сосудистой системе». Фармакологические обзоры . 66 (4): 1106–40. дои : 10.1124/пр.113.007781 . ПМИД  25244930.
  16. ^ Чжан Г., Кодани С., Гамак Б.Д. (январь 2014 г.). «Стабилизированные эпоксигенированные жирные кислоты регулируют воспаление, боль, ангиогенез и рак». Прогресс в исследованиях липидов . 53 : 108–23. doi :10.1016/j.plipres.2013.11.003. ПМЦ 3914417 . ПМИД  24345640. 
  17. ^ Хэ Дж, Ван С, Чжу Ю, Ай Д (декабрь 2015 г.). «Растворимая эпоксидгидролаза: потенциальная мишень метаболических заболеваний». Журнал диабета . 8 (3): 305–13. дои : 10.1111/1753-0407.12358 . ПМИД  26621325.
  18. ^ abc Вагнер К., Вито С., Инджеоглу Б., Гамак BD (октябрь 2014 г.). «Роль длинноцепочечных жирных кислот и их эпоксидных метаболитов в передаче ноцицептивных сигналов». Простагландины и другие липидные медиаторы . 113–115: 2–12. doi :10.1016/j.prostaglandins.2014.09.001. ПМЦ 4254344 . ПМИД  25240260. 
  19. ^ Фишер Р., Конкель А., Мелинг Х., Блосси К., Гапелюк А., Вессель Н., фон Шаки С., Дехенд Р., Мюллер Д.Н., Роте М., Люфт ФК, Вейландт К., Шунк WH (март 2014 г.). «Диетические жирные кислоты омега-3 модулируют профиль эйкозаноидов у человека преимущественно через путь CYP-эпоксигеназы». Журнал исследований липидов . 55 (6): 1150–1164. дои : 10.1194/jlr.M047357 . ПМК 4031946 . ПМИД  24634501. 
  20. ^ Ма Q, Лу AY (июль 2007 г.). «Индукция CYP1A и оценка риска для человека: развивающаяся история исследований in vitro и in vivo». Метаболизм и распределение лекарств . 35 (7): 1009–16. дои : 10.1124/dmd.107.015826. PMID  17431034. S2CID  7512239.
  21. ^ До К.Н., Финк Л.Н., Дженсен Т.Е., Готье Л., Парлесак А. (2012). «TLR2 контролирует детоксикацию кишечных канцерогенов с помощью CYP1A1». ПЛОС ОДИН . 7 (3): e32309. Бибкод : 2012PLoSO...732309D. дои : 10.1371/journal.pone.0032309 . ПМК 3307708 . ПМИД  22442665. 
  22. ^ Вохак, Ле; Крайс, AM; Кучаб, Дж. Э.; Стертманн, Дж.; Овребо, С.; Филлипс, Д.Х.; Арльт, В.М. (2016). «Канцерогенные полициклические ароматические углеводороды индуцируют CYP1A1 в клетках человека посредством p53-зависимого механизма». Арка Токсикол . 90 (2): 291–304. дои : 10.1007/s00204-014-1409-1. ПМК 4748000 . ПМИД  25398514. 
  23. ^ Петерсен Д.Д., МакКинни CE, Икея К., Смит Х.Х., Бэйл А.Е., Макбрайд О.В., Неберт Д.В. (апрель 1991 г.). «Ген CYP1A1 человека: косегрегация фенотипа индуцируемости фермента и RFLP». Американский журнал генетики человека . 48 (4): 720–5. ПМК 1682951 . ПМИД  1707592. 
  24. ^ Косма Г., Крофтс Ф., Тайоли Э., Тониоло П., Гарте С. (1993). «Связь между генотипом и функцией гена CYP1A1 человека». Журнал токсикологии и гигиены окружающей среды . 40 (2–3): 309–16. Бибкод : 1993JTEH...40..309C. дои : 10.1080/15287399309531796. ПМИД  7901425.
  25. ^ Крофтс Ф., Тайоли Э., Трахман Дж., Косма Г.Н., Карри Д., Тониоло П., Гарте С.Дж. (декабрь 1994 г.). «Функциональное значение различных генотипов CYP1A1 человека». Канцерогенез . 15 (12): 2961–3. дои : 10.1093/carcin/15.12.2961. ПМИД  8001264.
  26. ^ Киёхара С., Хирохата Т., Инуцука С. (январь 1996 г.). «Взаимосвязь между арилкарбонгидроксилазой и полиморфизмом гена CYP1A1». Японский журнал исследований рака . 87 (1): 18–24. doi :10.1111/j.1349-7006.1996.tb00194.x. ПМК 5920980 . ПМИД  8609043. 

дальнейшее чтение