Макролиды представляют собой класс преимущественно натуральных продуктов с большим макроциклическим лактонным кольцом, к которому может быть присоединен один или несколько дезоксисахаров , обычно кладиноза и дезозамин . Лактонные кольца обычно 14-, 15- или 16-членные. Макролиды относятся к классу поликетидных натуральных продуктов. Некоторые макролиды обладают антибиотической или противогрибковой активностью и используются в качестве фармацевтических препаратов . Рапамицин также является макролидом и первоначально был разработан как противогрибковое средство, но в настоящее время используется в качестве иммунодепрессанта и исследуется как потенциальное средство для продления жизни . [1]
Макролиды обладают бактериостатическим действием , поскольку подавляют или ингибируют рост бактерий, а не полностью убивают бактерии.
В общем, кандидатами в этот класс являются любые макроциклические лактоны, имеющие более 8-членных колец. Макроцикл может содержать аминный азот, амидный азот (но его следует отличать от циклопептидов ), оксазольное кольцо или тиазольное кольцо. Бензольные кольца исключены, чтобы отличить их от танинов . Также исключены лактамы вместо лактонов (как в семействе ансамицинов ). Включены не только 12-16-членные макроциклы, но и более крупные кольца, как у такролимуса . [2]
Первым обнаруженным макролидом был эритромицин , который впервые был использован в 1952 году. Эритромицин широко использовался в качестве заменителя пенициллина в случаях, когда у пациентов была аллергия на пенициллин или были заболевания, устойчивые к пенициллину. Позже были разработаны макролиды, в том числе азитромицин и кларитромицин , основанные на химической модификации эритромицина; эти соединения были разработаны так, чтобы легче усваиваться и иметь меньше побочных эффектов (эритромицин вызывал побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта у значительной части пользователей). [3]
Антибиотики-макролиды используются для лечения инфекций, вызванных грамположительными бактериями (например, Streptococcus pneumoniae ) и ограниченным числом грамотрицательных бактерий (например, Bordetella pertussis , Haemophilus influenzae ), а также некоторых инфекций дыхательных путей и мягких тканей. [4] Антимикробный спектр макролидов немного шире, чем у пенициллина , и, следовательно, макролиды являются частой заменой для пациентов с аллергией на пенициллин. Бета-гемолитические стрептококки , пневмококки , стафилококки и энтерококки обычно чувствительны к макролидам. В отличие от пенициллина, макролиды показали свою эффективность против Legionella pneumophila , микоплазмы , микобактерий , некоторых риккетсий и хламидий .
Макролиды не следует применять у нежвачных травоядных животных, таких как лошади и кролики. Они быстро вызывают реакцию, вызывающую фатальное расстройство пищеварения. [5] Его можно использовать у лошадей в возрасте до одного года, но необходимо соблюдать осторожность, чтобы другие лошади (например, кобыла жеребенка) не контактировали с препаратом макролидом.
Макролиды можно назначать различными способами, включая таблетки, капсулы, суспензии, инъекции и местно. [6]
Макролиды – ингибиторы синтеза белка . Механизм действия макролидов заключается в ингибировании биосинтеза бактериального белка , и, как полагают, они делают это, не позволяя пептидилтрансферазе присоединять растущий пептид, прикрепленный к тРНК , к следующей аминокислоте [7] (аналогично хлорамфениколу [8] ), а также ингибирование трансляции бактериальных рибосом . [7] Другим потенциальным механизмом является преждевременная диссоциация пептидил -тРНК от рибосомы. [9]
Макролидные антибиотики обратимо связываются с участком P на субъединице 50S бактериальной рибосомы . Это действие считается бактериостатическим . Макролиды активно концентрируются в лейкоцитах и таким образом транспортируются в очаг инфекции. [10]
Макролидные антибиотики эритромицин, кларитромицин и рокситромицин доказали свою эффективность в долгосрочном лечении идиопатического , распространенного в Азии заболевания легких, диффузного панбронхиолита (ДПБ). [11] [12] Успешные результаты применения макролидов при ДПБ обусловлены контролем симптомов посредством иммуномодуляции (регулирования иммунного ответа) [12] с дополнительным преимуществом применения низких доз . [11]
При терапии макролидами при ДПБ значительное уменьшение воспаления и повреждения бронхиол достигается за счет подавления не только пролиферации нейтрофильных гранулоцитов , но также активности лимфоцитов и обструктивного секрета в дыхательных путях. [11] Однако считается, что противомикробное и антибиотическое действие макролидов не влияет на их благоприятное воздействие на лечение ДПБ. [13] Это очевидно, поскольку лечебная дозировка слишком мала для борьбы с инфекцией, а в случаях ДПБ с появлением устойчивой к макролидам бактерии Pseudomonas aeruginosa терапия макролидами по-прежнему дает существенные противовоспалительные результаты. [11]
Одобрено FDA США:
Не одобрено FDA в США, но одобрено в других странах соответствующими национальными органами:
Не одобрены в качестве препарата для медицинского применения:
Кетолиды представляют собой класс антибиотиков, структурно родственных макролидам. Их применяют для лечения инфекций дыхательных путей, вызванных бактериями, устойчивыми к макролидам. Кетолиды особенно эффективны, поскольку имеют два сайта связывания с рибосомами.
Кетолиды включают:
Фторокетолиды представляют собой класс антибиотиков, структурно родственных кетолидам. Фторкетолиды имеют три сайта рибосомального взаимодействия.
К фторокетолидам относятся:
Макролидами также являются препараты такролимус , пимекролимус и сиролимус , которые используются в качестве иммунодепрессантов или иммуномодуляторов. Они имеют схожую с циклоспорином активность .
Полиеновые антимикотики , такие как амфотерицин В , нистатин и др., относятся к подгруппе макролидов. [17] Круентарен – еще один пример противогрибкового макролида. [18]
Были выделены и охарактеризованы различные токсичные макролиды, продуцируемые бактериями, такие как миколактоны .
Основным способом устойчивости бактерий к макролидам является посттранскрипционное метилирование 23S бактериальной рибосомальной РНК. Эта приобретенная устойчивость может быть либо плазмидно -опосредованной, либо хромосомной, т.е. посредством мутации, и приводит к перекрестной устойчивости к макролидам, линкозамидам и стрептограминам (фенотип устойчивости к MLS). [19]
Две другие формы приобретенной устойчивости включают выработку ферментов, инактивирующих лекарство (эстераз [20] [21] или киназ [22] ), а также выработку активных АТФ-зависимых белков оттока, которые транспортируют лекарство за пределы клетки. [23]
Азитромицин использовался для лечения фарингита ( стрептококковой инфекции группы А (GAS), вызванной Streptococcus pyogenes ) у пациентов, чувствительных к пенициллину; однако штаммы GAS, устойчивые к макролидам, встречаются с умеренной частотой. Цефалоспорин является еще одним вариантом для этих пациентов. [24]
В статье Британского медицинского журнала 2008 года подчеркивается, что комбинация некоторых макролидов и статинов (используемых для снижения уровня холестерина) нежелательна и может привести к изнурительной миопатии . [25] Это связано с тем, что некоторые макролиды (кларитромицин и эритромицин, но не азитромицин) являются мощными ингибиторами системы цитохрома P450 , особенно CYP3A4 . Макролиды, главным образом эритромицин и кларитромицин, также обладают классовым эффектом удлинения интервала QT , что может привести к тахикардии типа «пируэт» . Макролиды демонстрируют энтерогепатическую рециркуляцию ; то есть лекарство всасывается в кишечнике и отправляется в печень только для того, чтобы выводится из печени в двенадцатиперстную кишку с желчью. Это может привести к накоплению продукта в организме, вызывая тем самым тошноту. У младенцев применение эритромицина было связано со стенозом привратника. [26] [27]
Также известно, что некоторые макролиды вызывают холестаз — состояние, при котором желчь не может течь из печени в двенадцатиперстную кишку. [28] Новое исследование выявило связь между использованием эритромицина в младенчестве и развитием IHPS (инфантильный гипертрофический пилоростеноз) у младенцев. [29] Однако значимой связи между применением макролидов во время беременности и грудного вскармливания обнаружено не было. [29]
Кокрейновский обзор показал, что желудочно-кишечные симптомы являются наиболее частыми нежелательными явлениями, о которых сообщается в литературе. [30]
CYP3A4 — это фермент, который метаболизирует многие лекарства в печени. Макролиды ингибируют CYP3A4, то есть снижают его активность и повышают уровень в крови препаратов, выведение которых зависит от него. Это может привести к побочным эффектам или лекарственному взаимодействию. [31]
Макролиды имеют циклическую структуру с лактонным кольцом и сахарными фрагментами. Они могут ингибировать CYP3A4 с помощью механизма, называемого ингибированием на основе механизма (MBI), который включает образование реактивных метаболитов, которые ковалентно и необратимо связываются с ферментом, делая его неактивным. MBI является более серьезным и длительным явлением, чем обратимое ингибирование, поскольку для восстановления активности требуется синтез новых молекул фермента. [14]
Степень МБИ макролидами зависит от размера и структуры их лактонного кольца. Кларитромицин и эритромицин имеют 14-членное лактонное кольцо, которое более склонно к деметилированию с помощью CYP3A4 и последующему образованию нитрозоалкенов, реактивных метаболитов, вызывающих MBI. Азитромицин , напротив, имеет 15-членное лактонное кольцо, которое менее подвержено деметилированию и образованию нитрозоалкенов. Таким образом, азитромицин является слабым ингибитором CYP3A4, тогда как кларитромицин и эритромицин являются сильными ингибиторами, которые увеличивают значение площади под кривой (AUC) одновременно принимаемых препаратов более чем в пять раз. [14] AUC – это мера воздействия препарата в организме с течением времени. Ингибируя CYP3A4, макролидные антибиотики, такие как эритромицин и кларитромицин , но не азитромицин, могут значительно увеличивать AUC препаратов, клиренс которых зависит от него, что может привести к более высокому риску побочных эффектов или лекарственного взаимодействия. Азитромицин выделяется среди других антибиотиков-макролидов, поскольку является слабым ингибитором CYP3A4 и незначительно увеличивает значение AUC одновременно принимаемых препаратов. [32]
Разница в ингибировании CYP3A4 макролидами имеет клиническое значение, например, для пациентов, принимающих статины , которые представляют собой препараты, снижающие уровень холестерина, которые в основном метаболизируются CYP3A4. Совместное применение кларитромицина или эритромицина со статинами может увеличить риск статин-индуцированной миопатии — состояния, которое вызывает мышечную боль и повреждение. Однако азитромицин существенно не влияет на фармакокинетику статинов и считается более безопасной альтернативой. Другой вариант — использовать флувастатин, статин, который метаболизируется CYP2C9, ферментом, который не ингибируется кларитромицином. [14]
Макролиды, включая азитромицин, не следует принимать вместе с колхицином , поскольку это может привести к токсичности колхицина. Симптомы токсичности колхицина включают желудочно-кишечные расстройства, лихорадку, миалгию, панцитопению и органную недостаточность. [33] [34]