stringtranslate.com

Аннексин А1

Аннексин А1 , также известный как липокортин I , представляет собой белок , который кодируется геном ANXA1 у людей. [5]

Функция

Аннексин А1 принадлежит к семейству аннексинов , зависимых от Ca 2+ фосфолипид- связывающих белков, которые имеют молекулярную массу приблизительно от 35 000 до 40 000 дальтон и преимущественно расположены на цитозольной стороне плазматической мембраны. Белок аннексина А1 имеет кажущуюся относительную молекулярную массу 40 кДа с ингибирующей активностью фосфолипазы А2 . [6]

Клиническое значение

Влияние на врожденный и адаптивный иммунитет

Глюкокортикоиды (такие как будесонид , кортизол и беклометазон ) представляют собой класс эндогенных или синтетических противовоспалительных стероидных гормонов , которые связываются с глюкокортикоидным рецептором (ГР), который присутствует почти в каждой клетке позвоночных животных. Они используются в медицине для лечения заболеваний, вызванных сверхактивной иммунной системой, включая аллергии , астму , аутоиммунные заболевания и сепсис . [7] Поскольку они подавляют воспалительные пути, длительное применение глюкокортикоидных препаратов может привести к побочным эффектам, таким как иммунодефицит и недостаточность надпочечников .

Основным механизмом противовоспалительного действия глюкокортикоидов является увеличение синтеза и функции аннексина А1. [8] Аннексин А1 подавляет фосфолипазу А2 , тем самым блокируя выработку эйкозаноидов , и ингибирует различные лейкоцитарно- воспалительные события ( эпителиальная адгезия , эмиграция , хемотаксис , фагоцитоз , респираторный взрыв и т. д.). Другими словами, глюкокортикоиды не только подавляют иммунный ответ, но и ингибируют два основных продукта воспаления, простагландины и лейкотриены . Они ингибируют синтез простагландинов на уровне фосфолипазы А2, а также на уровне циклооксигеназы /ПГЕ-изомеразы (ЦОГ-1 и ЦОГ-2), [9] последний эффект во многом похож на эффект НПВП , потенцируя противовоспалительный эффект.

В состоянии покоя иммунные клетки человека и мыши, такие как нейтрофилы , моноциты и макрофаги , содержат высокие уровни аннексина А1 в своей цитоплазме . После активации клеток (например, путем адгезии нейтрофилов к монослоям эндотелиальных клеток) аннексин А1 быстро мобилизуется на поверхность клетки и секретируется. Аннексин А1 способствует отсоединению нейтрофилов и апоптозу, а также фагоцитозу апоптотических нейтрофилов макрофагами. С другой стороны, он снижает тенденцию нейтрофилов проникать в эндотелий кровеносных сосудов. Анализы in vitro и in vivo показывают, что экзогенный и эндогенный аннексин А1 контррегулируют активность врожденных иммунных клеток, в частности экстравазацию и генерацию провоспалительных медиаторов, что гарантирует достижение достаточного уровня активации, но не его превышение. [8]

Аннексин А1 обладает важными противоположными свойствами во время врожденных и адаптивных иммунных реакций: он подавляет врожденные иммунные клетки и способствует активации Т-клеток. Активация Т-клеток приводит к высвобождению аннексина А1 и экспрессии его рецептора. Этот путь, по-видимому, тонко настраивает силу сигнализации TCR. Более высокая экспрессия аннексина А1 во время патологических состояний может увеличить силу сигнализации TCR через сигнальный путь митоген-активируемой протеинкиназы, тем самым вызывая состояние гиперактивации Т-клеток. [8]

Воспаление

Поскольку фосфолипаза А2 необходима для биосинтеза мощных медиаторов воспаления , простагландинов и лейкотриенов , аннексин А1 может обладать потенциальной противовоспалительной активностью. [6]

Глюкокортикоиды стимулируют выработку липокортина. [10] Таким образом, подавляется синтез эйкозаноидов .

Рак

Аннексин А1 представляет интерес для использования в качестве потенциального противоракового препарата. При индукции модифицированными НПВП и другими мощными противовоспалительными препаратами аннексин А1 ингибирует путь передачи сигнала NF-κB , который используется раковыми клетками для пролиферации и избегания апоптоза . ANXA1 ингибирует активацию NF-κB, связываясь с субъединицей p65 . [11]

Лейкемия

Ген аннексина A1 (ANXA1) активируется при волосатоклеточном лейкозе . Экспрессия белка ANXA1 специфична для волосатоклеточного лейкоза. Обнаружение ANXA1 (иммуногистохимическим способом), как сообщается, обеспечивает простой, высокочувствительный и специфичный анализ для диагностики волосатоклеточного лейкоза. [12]

Рак молочной железы

Измененные уровни экспрессии аннексина А1 посредством модуляции иммунной системы влияют на возникновение и распространение рака молочной железы, но эта связь сложна, и выводы опубликованных исследований часто противоречивы. [13]

Воздействие высоких физиологических уровней (до 100 нМ) эстрогена на клетки рака молочной железы MCF-7 приводит к повышению экспрессии аннексина А1 частично через активацию CREB и в зависимости от активации рецептора эстрогена альфа . Обработка клеток MCF-7 физиологическими уровнями эстрогена (1 нМ) индуцировала пролиферацию, в то время как высокие уровни эстрогена во время беременности (100 нМ) индуцировали остановку роста клеток MCF-7. Подавление ANXA1 с помощью специфической siRNA обращает вспять эстроген-зависимую пролиферацию, а также остановку роста. ANXA1 теряется при клиническом раке молочной железы, что указывает на то, что антипролиферативная защитная функция ANXA1 против высоких уровней эстрогена может быть потеряна при раке молочной железы. Эти данные свидетельствуют о том, что ANXA1 может действовать как ген-супрессор опухоли и модулировать пролиферативные функции эстрогенов. [14]

Аннексин А1 защищает от повреждения ДНК, вызванного теплом в клетках рака молочной железы, что является дополнительным доказательством того, что он обладает противоопухолевой и защитной активностью. Когда ANXA1 подавляется или теряется при раке, клетки становятся более склонными к повреждению ДНК, что указывает на его неопознанную разнообразную роль в поддержании или целостности генома. [15] Также было показано, что аннексин А1 связан с резистентностью к лечению. Потеря ARID1A активирует экспрессию аннексина А1, которая необходима для лекарственной резистентности (ингибитор mTOR или трастузумаб) посредством активации AKT. [16]

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000135046 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000024659 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Wallner BP, Mattaliano RJ, Hession C, Cate RL, Tizard R, Sinclair LK и др. (1986). «Клонирование и экспрессия человеческого липокортина, ингибитора фосфолипазы A2 с потенциальной противовоспалительной активностью». Nature . 320 (6057): 77–81. Bibcode :1986Natur.320...77W. doi :10.1038/320077a0. PMID  2936963. S2CID  4332606.
  6. ^ ab "Ген Энтреза: аннексин А1 ANXA1".
  7. ^ Rhen T, Cidlowski JA (октябрь 2005 г.). «Противовоспалительное действие глюкокортикоидов — новые механизмы для старых лекарств». The New England Journal of Medicine . 353 (16): 1711–1723. doi :10.1056/NEJMra050541. PMID  16236742. S2CID  5744727.
  8. ^ abc Perretti M, D'Acquisto F (январь 2009). «Аннексин А1 и глюкокортикоиды как эффекторы разрешения воспаления». Nature Reviews. Иммунология . 9 (1): 62–70. doi :10.1038/nri2470. PMID  19104500. S2CID  29352038.
  9. ^ Goppelt-Struebe M, Wolter D, Resch K (декабрь 1989). «Глюкокортикоиды ингибируют синтез простагландина не только на уровне фосфолипазы A2, но и на уровне циклооксигеназы/PGE-изомеразы». British Journal of Pharmacology . 98 (4): 1287–1295. doi :10.1111/j.1476-5381.1989.tb12676.x. PMC 1854794 . PMID  2514948. 
  10. ^ Peers SH, Smillie F, Elderfield AJ, Flower RJ (январь 1993 г.). «Глюкокортикоидная и неглюкокортикоидная индукция липокортинов (аннексинов) 1 и 2 в перитонеальных лейкоцитах крыс in vivo». British Journal of Pharmacology . 108 (1): 66–72. doi :10.1111/j.1476-5381.1993.tb13441.x. PMC 1907693. PMID 8428216  . 
  11. ^ Zhang Z, Huang L, Zhao W, Rigas B (март 2010 г.). «Аннексин 1, индуцированный противовоспалительными препаратами, связывается с NF-kappaB и подавляет его активацию: противораковые эффекты in vitro и in vivo». Cancer Research . 70 (6): 2379–2388. doi :10.1158/0008-5472.CAN-09-4204. PMC 2953961 . PMID  20215502. 
  12. ^ Фалини Б., Тьяччи Е., Лисо А., Бассо К., Сабаттини Е., Пачини Р. и др. (июнь 2004 г.). «Простой диагностический анализ волосатоклеточного лейкоза путем иммуноцитохимического обнаружения аннексина А1 (ANXA1)». Ланцет . 363 (9424): 1869–1870. дои : 10.1016/S0140-6736(04)16356-3. PMID  15183626. S2CID  25641077.
  13. ^ Tu Y, Johnstone CN, Stewart AG (май 2017 г.). «Влияние аннексина А1 на рак молочной железы: споры о вкладе в процессы опухоли, хозяина и иммуноредактирования». Pharmacological Research . 119 : 278–288. doi :10.1016/j.phrs.2017.02.011. PMID  28212890.
  14. ^ Ang EZ, Nguyen HT, Sim HL, Putti TC, Lim LH (февраль 2009 г.). «Аннексин-1 регулирует остановку роста, вызванную высоким уровнем эстрогена в клетках рака груди MCF-7». Molecular Cancer Research . 7 (2): 266–274. doi : 10.1158/1541-7786.MCR-08-0147 . PMID  19208747.
  15. ^ Nair S, Hande MP, Lim LH (август 2010 г.). «Аннексин-1 защищает клетки рака груди MCF7 от остановки роста, вызванной нагреванием, и повреждения ДНК». Cancer Letters . 294 (1): 111–117. doi :10.1016/j.canlet.2010.01.026. PMID  20163912.
  16. ^ Бернс К, Зонненблик А, Генниссен А, Брохе С, Хайманс ЭМ, Эверс Б и др. (Ноябрь 2016 г.). «Потеря ARID1A активирует ANXA1, который служит предиктивным биомаркером резистентности к трастузумабу». Клинические исследования рака . 22 (21): 5238–5248. doi : 10.1158/1078-0432.CCR-15-2996 . PMID  27172896.

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки

В данной статье использован текст из Национальной медицинской библиотеки США , являющийся общественным достоянием .