Антилейкотриен , также известный как модификатор лейкотриенов и антагонист лейкотриеновых рецепторов , представляет собой лекарственное средство, которое действует как ингибитор фермента, связанного с лейкотриенами ( арахидонат -5-липоксигеназа ) или антагонист лейкотриеновых рецепторов ( цистеиниллейкотриеновые рецепторы ) и, следовательно, препятствует функции этих воспалительных медиаторов; лейкотриены вырабатываются иммунной системой и способствуют бронхоспазму , воспалению , проницаемости микрососудов и секреции слизи при астме и ХОБЛ . [1] Антагонисты лейкотриеновых рецепторов иногда в разговорной речи называют лейкастами .
Антагонисты лейкотриеновых рецепторов, такие как монтелукаст , зафирлукаст и пранлукаст , [2] [3] и ингибиторы 5-липоксигеназы, такие как зилеутон и зверобой продырявленный , [4] [5] [6] [7] могут использоваться для лечения этих заболеваний. [1] Они менее эффективны, чем кортикостероиды , для лечения астмы, [8] но более эффективны для лечения некоторых заболеваний тучных клеток . [9]
Существует два основных подхода к блокированию действия лейкотриенов. [1]
Препараты, которые ингибируют фермент 5-липоксигеназу, будут ингибировать синтетический путь метаболизма лейкотриенов; [4] [5] такие препараты, как MK-886 , которые блокируют белок, активирующий 5-липоксигеназу (FLAP), ингибируют функционирование 5-липоксигеназы и могут помочь в лечении атеросклероза . [10]
Примерами ингибиторов 5-LOX являются такие препараты, как меклофенамат натрия [11] и зилеутон . [11] [4]
Некоторые химические вещества, обнаруженные в следовых количествах в пище и некоторых пищевых добавках, также, как было показано, ингибируют 5-LOX, такие как байкалеин , [11] кофейная кислота , [11] куркумин , [11] гиперфорин [5] [6] [7] и зверобой . [5] [6] [7]
Такие агенты, как монтелукаст и зафирлукаст, блокируют действие цистеиниловых лейкотриенов на рецептор CysLT1 на целевых клетках, таких как гладкие мышцы бронхов, посредством антагонизма рецепторов .
Было показано, что эти модификаторы улучшают симптомы астмы, уменьшают обострения астмы и ограничивают маркеры воспаления, такие как количество эозинофилов в периферической крови и бронхоальвеолярной лаважной жидкости. Это показывает, что они обладают противовоспалительными свойствами.
Антилейкотриены, такие как монтелукаст, могут применяться у пациентов с астмой, связанной с аллергическим ринитом.
Зилеутон является специфическим ингибитором 5-липоксигеназы и, таким образом, ингибирует образование лейкотриенов (LTB4, LTC4, LTD4 и LTE4). Как R(+), так и S(-) энантиомеры фармакологически активны в качестве ингибиторов 5-липоксигеназы в системах in vitro. Лейкотриены — это вещества, которые вызывают многочисленные биологические эффекты, включая усиление миграции нейтрофилов и эозинофилов, агрегацию нейтрофилов и моноцитов, адгезию лейкоцитов, повышенную проницаемость капилляров и сокращение гладких мышц. Эти эффекты способствуют воспалению, отеку, секреции слизи и бронхоконстрикции в дыхательных путях пациентов с астмой. Сульфидо-пептидные лейкотриены (LTC4, LTD4, LTE4, также известные как медленно высвобождающиеся вещества анафилаксии) и LTB4, хемоаттрактант для нейтрофилов и эозинофилов, можно измерить в ряде биологических жидкостей, включая жидкость бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ) пациентов с астмой.
Эти исследования основаны на исследовании влияния H. perforatum на фактор воспаления NF-κB, проведенном Bork et al. (1999), в котором гиперфорин обеспечил мощное ингибирование TNFα-индуцированной активации NF-κB [58]. Другая важная активность гиперфорина — двойной ингибитор циклооксигеназы-1 и 5-липоксигеназы [59]. Более того, этот вид ослабил экспрессия iNOS в пародонтальной ткани, что может способствовать ослаблению образования нитротирозина, что является признаком нитрозативного стресса [26]. В этом контексте сочетание нескольких активных компонентов видов Hypericum является носителем их противовоспалительного активность.
Противовоспалительные механизмы гиперфорина были описаны как ингибирование циклооксигеназы-1 (но не ЦОГ-2) и 5-липоксигеназы при низких концентрациях 0,3 мкмоль/л и 1,2 мкмоль/л соответственно [52], а также продукции PGE2 in vitro [53] и in vivo с более высокой эффективностью (ED50 = 1 мг/кг) по сравнению с индометацином (5 мг/кг) [54]. Гиперфорин оказался новым типом ингибитора 5-липоксигеназы с высокой эффективностью in vivo [55] и подавлял окислительные всплески в полиморфноядерных клетках при 1,8 мкмоль/л in vitro [56]. Ингибирование продукции IFN-γ, сильное снижение экспрессии CXCR3 на активированных Т-клетках и снижение экспрессии матриксной металлопротеиназы 9 побудили Cabrelle et al. [57] проверить эффективность гиперфорина на модели экспериментального аллергического энцефаломиелита (EAE) у крыс. Гиперфорин значительно ослабил симптомы, и авторы обсуждали гиперфорин как предполагаемую терапевтическую молекулу для лечения аутоиммунных воспалительных заболеваний, поддерживаемых клетками Th1.