Зилеутон (торговое название Zyflo) является перорально активным ингибитором 5-липоксигеназы и, таким образом, ингибирует образование лейкотриенов (LTB 4 , LTC 4 , LTD 4 и LTE 4 ), используемых для поддерживающего лечения астмы . Зилеутон был представлен в 1996 году компанией Abbott Laboratories и в настоящее время продается в двух формах компанией Cornerstone Therapeutics Inc. под торговыми марками Zyflo и Zyflo CR. Оригинальный препарат с немедленным высвобождением, Зифло, принимается четыре раза в день. Препарат пролонгированного действия Zyflo CR принимается два раза в день.
Хотя таблетка с немедленным высвобождением 600 мг (Zyflo) и форма зилеутона пролонгированного действия все еще доступны (Zyflo CR), таблетка с немедленным высвобождением 300 мг была снята с рынка США 12 февраля 2008 г. [1] [2]
Зилеутон показан для профилактики и хронического лечения астмы у взрослых и детей от 12 лет и старше. Зилеутон не показан для купирования бронхоспазма при острых приступах астмы. Терапию зилеутоном можно продолжать при обострениях бронхиальной астмы.
Рекомендуемая доза Зифло — одна таблетка 600 мг четыре раза в день. Таблетки можно разделить пополам, чтобы их было легче проглотить. Рекомендуемая доза Zyflo CR — две таблетки пролонгированного действия по 600 мг два раза в день в течение часа после утреннего и вечернего приема пищи, суточная доза составляет 2400 мг. Не разделяйте таблетки Zyflo CR пополам.
Родственные соединения включают монтелукаст (Сингуляр) и зафирлукаст (Аколат). Эти два соединения являются антагонистами лейкотриеновых рецепторов, которые блокируют действие специфических лейкотриенов, тогда как зилеутон ингибирует образование лейкотриенов.
Исследования на мышах показывают, что Зилеутон, используемый отдельно или в сочетании с иматинибом , может ингибировать хронический миелолейкоз (ХМЛ). [3] Это также было исследовано на мышиной модели деменции . [4]
Наиболее серьезным побочным эффектом Zyflo и Zyflo CR является потенциальное повышение уровня ферментов печени (у 2% пациентов). Таким образом, зилеутон противопоказан пациентам с активным заболеванием печени или стойким повышением функции печеночных ферментов, превышающим верхнюю границу нормы более чем в три раза. Функцию печени следует оценивать до начала приема Зифло CR, ежемесячно в течение первых 3 месяцев, каждые 2–3 месяца в течение оставшейся части первого года и периодически в дальнейшем.
При применении Зифло и Зифло CR могут возникать нейропсихиатрические явления, включая нарушения сна и изменения поведения. Пациентов следует проинструктировать о необходимости уведомлять своего лечащего врача о возникновении нейропсихиатрических явлений при использовании Zyflo или Zyflo CR.
Зилеутон является слабым ингибитором CYP1A2 [5] и, таким образом, имеет три клинически важных лекарственных взаимодействия, которые включают повышение уровней теофиллина и пропранолола . Было показано, что он значительно снижает клиренс теофиллина, удваивая AUC и продлевая период полувыведения почти на 25%. Из-за родства теофиллина с кофеином (оба являются метилксантином , а теофиллин является метаболитом кофеина), метаболизм и клиренс кофеина также могут снижаться, но исследований лекарственного взаимодействия между зилеутоном и кофеином не проводилось. [6] R - изомер метаболизма и клиренса варфарина в основном зависит от зилеутона, а S -изомер - нет (из-за метаболизма с помощью различных ферментов). Это может привести к увеличению протромбинового времени. [7]
Зилеутон является активным пероральным ингибитором фермента 5-липоксигеназы , который образует лейкотриены , 5-гидроксиэйкозатетраеновую кислоту и 5-оксо-эйкозатетраеновую кислоту из арахидоновой кислоты . Химическое название зилейтона: (±)-1-(1-бензо[b]тиен-2-илэтил)-1-гидроксимочевина. [8]
Молекулярная формула зилейтона C 11 H 12 N 2 O 2 S с молекулярной массой 236,29. Рецептура от производителя представляет собой рацемическую смесь R ( +) и S (-)-энантиомеров. [9]
После перорального приема зилеутон быстро всасывается, среднее время достижения максимальной концентрации в сыворотке крови составляет 1,7 часа, а средний период полувыведения - 2,5 часа. Концентрации в плазме крови пропорциональны дозе, тогда как абсолютная биодоступность неизвестна.
Кажущийся объем распределения зилейтона составляет примерно 1,2 л/кг. Зилеутон на 93% связывается с белками плазмы, преимущественно с альбумином , незначительное связывание с альфа-1-кислым гликопротеином .
Выведение зилеутона происходит в основном через метаболиты с мочой (~95%), следующее по величине количество приходится на фекалии (~2%). Препарат метаболизируется ферментами цитохрома Р450: CYP1A2, 2C9 и 3A4. [9]
Наиболее частыми побочными реакциями, о которых сообщали пациенты, принимавшие Zyflo CR, были синусит (6,5%), тошнота (5%) и глоточно-гортанная боль (5%) по сравнению с плацебо, 4%, 1,5% и 4% соответственно.
Зилеутон является минорным субстратом CYP1A2, 2C8/9, 3A4 и слабым ингибитором CYP 1A2. Было показано, что препарат увеличивает концентрацию в сыворотке крови или действие теофиллина , пропранолола и варфарина , хотя значительное увеличение протромбинового времени не очевидно. Рекомендуется контролировать дозы каждого лекарства и/или соответственно снижать их.
Рекомендуется избегать употребления алкоголя из-за повышенного риска депрессии ЦНС, а также повышенного риска токсичности для печени. Кроме того, травяная добавка зверобоя может снизить уровень зилеутона в сыворотке крови. [10]
Человеческий опыт острой передозировки зилеутоном ограничен. В ходе клинического исследования пациент принял от 6,6 до 9,0 граммов таблеток немедленного высвобождения зилеутона за одну дозу. Была вызвана рвота, и пациент выздоровел без последствий . Зилеутон не выводится при диализе.
Минимальные летальные дозы при пероральном приеме у мышей и крыс составляли 500–4000 и 300–1000 мг/кг соответственно (что обеспечивает более чем в 3 и 9 раз большее системное воздействие (AUC), достигаемое при максимальной рекомендуемой суточной дозе для человека соответственно). У собак при пероральном приеме 1000 мг/кг (что в 12 раз превышает системное воздействие (AUC), достигаемое при максимальной рекомендованной суточной пероральной дозе для человека) летальных исходов не наблюдалось, но сообщалось о нефрите.
В случае передозировки пациенту следует назначить симптоматическое лечение и при необходимости назначить поддерживающие меры. При наличии показаний выведение неабсорбированного препарата следует проводить путем рвоты или промывания желудка ; следует соблюдать обычные меры предосторожности для поддержания проходимости дыхательных путей. Для получения актуальной информации о лечении передозировки Zyflo CR следует обратиться в сертифицированный токсикологический центр.