stringtranslate.com

Анталармин

Анталармин (CP-156,181) — препарат, действующий как антагонист CRH1 .

Кортикотропин-рилизинг-гормон (КРГ), также известный как кортикотропин-рилизинг-фактор , является эндогенным пептидным гормоном, высвобождаемым в ответ на различные триггеры, такие как хронический стресс и наркотическая зависимость. Такие триггеры приводят к высвобождению кортикотропина (АКТГ), другого гормона, участвующего в физиологической реакции на стресс. Считается, что хроническое высвобождение КРГ и АКТГ напрямую или косвенно участвует во многих вредных физиологических эффектах хронического стресса, таких как чрезмерное высвобождение глюкокортикоидов , язва желудка , тревожность , сахарный диабет , остеопороз , депрессия и развитие высокого кровяного давления и последующих сердечно-сосудистых проблем. [1]

Анталармин — это непептидный препарат, который блокирует рецептор CRH1 и, как следствие, снижает высвобождение АКТГ в ответ на хронический стресс. [2] Было продемонстрировано, что на животных снижается поведенческая реакция на стрессовые ситуации, [3] и предполагается, что сам Анталармин или, что более вероятно, новые препараты-антагонисты CRH1, которые все еще находятся в стадии разработки, [4] могут быть полезны для снижения неблагоприятных последствий для здоровья хронического стресса у людей, а также могут использоваться при лечении таких состояний, как тревожность, депрессия и наркотическая зависимость. [5]

Химическая структура

Синтез CP-154,526, непептидного антагониста рецептора CRH1, был впервые описан в 1997 году. [6] Анталармин, или CP-156,181, является близким аналогом, который имеет высокую структурную схожесть и, как было показано, его легче синтезировать. [2] Результаты нескольких химических, фармакокинетических и фармакологических исследований указывают на то, что эти два соединения обладают очень похожими свойствами.

Химическая структура рецептора CRH1 Непептидный антагонист CP-154,526 и его близкий аналог, Анталармин (CP-156,181)

Механизм действия

Связывание с рецептором

Как показано в таблице 1, анализы аденилатциклазы и цАМФ использовались в различных функциональных исследованиях для определения степени ингибирования цАМФ двумя антагонистами рецептора CRH1: Анталармином и CP-154,526.

Несколько исследований связывания рецепторов показали, что Анталармин и CP-154,526 имеют высокое сродство к рецепторам CRH1 с очень похожими профилями. Таблица 2 показывает сродство связывания каждого соединения в различных клеточных линиях.

Фармакокинетика (АДМЭ)

Фармакокинетика CP-154,526 , близкого аналога Анталармина, была исследована на самцах крыс Sprauge-Dawley с помощью внутривенного (iv) и перорального (po) путей. [6] После дозы 5 мг/кг (iv) CP-154,526 концентрации препарата следовали двухфазному снижению с течением времени. CP-154,526 также продемонстрировал большой объем распределения (Vd) на уровне 6,7 л/кг, что указывает на обширное связывание препарата с тканями у крыс Sprauge-Dawley. Наблюдался плазменный клиренс 82 мл/мин/кг с предполагаемым периодом полувыведения 1,5 часа. После перорального введения в дозе 10 мг/кг средняя пиковая концентрация в плазме ( Cmax ) 367 нг/мл была определена в течение 0,5-1 часа после введения. Биодоступность при приеме внутрь составила 37%, что соответствует предполагаемому печеночному клиренсу в 63% [6] .

У самцов крыс Wistar, которым вводили дозу 5 мг/кг (перорально) CP-154,526, была определена пероральная биодоступность 27% и высокий объем распределения при 105 л/кг с предполагаемым общим клиренсом ( CLt ) 36 мл/мин/кг. Также наблюдалось, что CP-154,526 пересекает гематоэнцефалический барьер с хорошей пенетрантностью при соотношении мозг:плазма 2,5 через 8 часов после перорального приема. [12] Обширное фармакокинетическое исследование Анталармина, проведенное на макаках, сообщило о пероральной биодоступности 19%, общем клиренсе 4,5 л/ч/кг и периоде полувыведения 7,8 часов после введения 20 мг/кг (перорально). Эта же доза также привела к средним уровням Анталармина в плазме 76 нг/мл и уровням в спинномозговой жидкости 9,8 нг/мл через 3 часа после введения. [13]

В пробиркеиВ естественных условияхИсследовать

Результаты до сих пор имели ограниченный успех, при этом были протестированы различные антагонисты CRF, которые показали некоторые антидепрессивные эффекты, но не дали эффекта, сопоставимого с обычными антидепрессантами. [14] Однако более положительные результаты были получены при сочетании Анталармина с антидепрессантом СИОЗС, что предполагает потенциальный синергический эффект. [15] Обнадеживающие результаты также были получены при использовании Анталармина в качестве потенциального средства лечения тревожности [16] [13] и гипертонии, вызванной стрессом. [17]

Первоначальные исследования, изучающие CP-154,526, показали, что соединение связывается с высокой аффинностью с корковыми и гипофизарными рецепторами CRH у нескольких видов. Кроме того, системное введение CP-154,526 полностью противодействует эффектам экзогенного CRH на уровни АКТГ, клеточную активность в голубом пятне и потенцирование страха у животных моделей. [9] Однако это мощное и селективное соединение продемонстрировало низкую пероральную биодоступность, а исследования in vitro с использованием микросом печени человека предсказывали высокий печеночный клиренс, что делает соединение непригодным для клинической разработки. Тем не менее, многие исследователи продолжают изучать CP-154,526 и его близкие аналоги (например, Анталармин), используя их в качестве инструментов для изучения физиологии CRH и рецепторов CRH, а также для определения потенциальной терапевтической ценности антагонистов CRH1 при нескольких расстройствах ЦНС и периферических расстройствах. [18]

Стресс и беспокойство

Исследования in vitro, изучающие эффекты антагонистов CRH1 на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую (HPA) ось, показали, что Анталармин ингибировал высвобождение АКТГ в клетках передней доли гипофиза крыс [5] , а также ингибировал синтез и высвобождение кортизола в клетках надпочечников человека. [19] Исследования in vivo показали, что предварительное лечение крыс Анталармином ингибировало повышение уровня АКТГ в плазме после инъекции CRH (внутривенно), не влияя на исходные уровни. [2] Однако другое исследование показало, что 8 недель Анталармина, вводимого дважды в день ( внутрибрюшинно ) крысам, значительно снизили базальные уровни АКТГ и кортикостерона, что привело к снижению адренокортикальной чувствительности к АКТГ. [20] Когда Анталармин вводили приматам, он также ингибировал повышение уровня АКТГ в плазме, а также предотвращал реакцию тревоги, вызванную социальным стрессором (например, представлением другого самца в незнакомой обстановке). [13]

Что касается нейрохимических эффектов, было показано, что Анталармин подавляет увеличение внеклеточного кортикального норадреналина, вызванное ущемлением хвоста крысы , [21] что позволяет предположить, что рецепторы CHR1 могут быть вовлечены в вызванное стрессом высвобождение норадреналина в коре. Было также показано, что Анталармин оказывает электрофизиологическое действие, частично обращая вспять ингибирование нейронной активности в дорсальном ядре шва , которое происходит после интрацеребровентрикулярного (ICV) введения CRH . [22]

Исследования с использованием антагонистов рецепторов CRH, таких как Анталармин, в моделях тревоги показали, что эти агенты производят эффекты, аналогичные клинически эффективным анксиолитикам. [23] [24] В моделях условного страха Анталармин снижал условное замирание, что позволяет предположить, что он блокировал развитие и проявление условного страха, и вовлекал рецепторы CRH1 в оба процесса . [3] Пероральное введение Анталармина (3–30 мг/кг) также значительно снижало неподвижность в модели поведенческого отчаяния у крыс, с эффектами, аналогичными эффекту СИОЗС флуоксетина . [23] [25]

Нейродегенерация

Также было показано, что CRH способствует нейродегенерации , что позволяет предположить, что антагонисты CRH1 могут оказывать нейропротекторное действие. Клетки PC12 получены из мозгового вещества надпочечников крыс и широко используются для изучения нейронной дифференциации. Клетки PC12, обработанные CRH (1-10 нМ), показали увеличение числа апоптотических клеток и повышение регуляции лиганда Fas посредством активации p38 , что демонстрирует проапоптотические эффекты CRH. Введение анталармина (10 нМ) полностью блокировало апоптотический ответ, вызванный CRH, и подавляло экспрессию лиганда Fas . [26]

Воспаление

Анталармин также широко использовался для изучения роли CRH в воспалении. Внутрибрюшинное (ip) введение Анталармина крысам значительно подавляло воспаление, вызванное подкожным введением каррагинана (известная воспалительная пищевая добавка), что измерялось по концентрации лейкоцитов . [2] В модели активации тучных клеток кожи крыс предварительная обработка Анталармином (10 мг/кг, внутривенно) подавляла стимулированную CRH индукцию дегрануляции тучных клеток , [27] что свидетельствует о провоспалительных свойствах CRH. Анталармин также блокировал сосудистую проницаемость и реакцию дегрануляции тучных клеток, вызванную внутрикожным урокортином (10 нМ) . [27] В совокупности эти результаты указывают на то, что во время стресса CRH приводит к активации тучных клеток кожи через рецептор CRH1, который вызывает вазодилатацию и повышенную проницаемость сосудов.

Хроническое лечение Анталармином также показало противовоспалительное действие и было предложено в качестве потенциального средства для лечения воспалительных заболеваний, таких как артрит , [28] , а также желудочно-кишечных язв, вызванных стрессом [29] и синдрома раздраженного кишечника . [30] [31]

Зависимость

Смешанные результаты были получены в исследованиях по использованию Анталармина и других антагонистов CRF-1 при лечении наркозависимости. Тесты Анталармина на употребление кокаина у обезьян, зависимых от кокаина, показали лишь небольшое снижение употребления, которое не было статистически значимым, [32] однако в тестах на крысах, зависимых от кокаина, Анталармин предотвратил эскалацию дозы при длительном использовании, что позволяет предположить, что он может стабилизировать употребление кокаина и предотвратить его рост с течением времени, хотя и не снижая его последовательно. [33]

Анталармин также продемонстрировал положительные эффекты в снижении синдрома отмены при хроническом употреблении опиоидов [34] и значительно снизил самостоятельное употребление этанола у грызунов, страдающих зависимостью от этанола. [35] [36] [37]

В целом, необходимы дополнительные исследования для определения терапевтической эффективности Анталармина и других непептидных антагонистов КРГ при тревожности, депрессии, воспалении, нейродегенеративных заболеваниях и зависимости. [18]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Zoumakis E, Rice KC, Gold PW, Chrousos GP (ноябрь 2006 г.). «Потенциальное использование антагонистов кортикотропин-рилизинг-гормона». Annals of the New York Academy of Sciences . 1083 (1): 239–51. Bibcode : 2006NYASA1083..239Z. doi : 10.1196/annals.1367.021. PMID  17148743. S2CID  7731338.
  2. ^ abcdef Webster EL, Lewis DB, Torpy DJ, Zachman EK, Rice KC, Chrousos GP (декабрь 1996 г.). «Характеристика анталармина, непептидного антагониста рецепторов кортиколиберина (CRH), in vivo и in vitro: подавление высвобождения гипофизарного АКТГ и периферического воспаления». Эндокринология . 137 (12): 5747–50. doi : 10.1210/endo.137.12.8940412 . PMID  8940412.
  3. ^ ab Deak T, Nguyen KT, Ehrlich AL, Watkins LR, Spencer RL, Maier SF и др. (январь 1999 г.). «Влияние непептидного антагониста кортиколиберина анталармина на поведенческие и эндокринные реакции на стресс». Эндокринология . 140 (1): 79–86. doi : 10.1210/endo.140.1.6415 . PMID  9886810.
  4. ^ Nielsen DM, Carey GJ, Gold LH (сентябрь 2004 г.). «Антидепрессантоподобная активность антагонистов рецепторов кортикотропин-рилизинг-фактора типа 1 у мышей». European Journal of Pharmacology . 499 (1–2): 135–46. doi :10.1016/j.ejphar.2004.07.091. PMID  15363960.
  5. ^ ab McCarthy JR, Heinrichs SC, Grigoriadis DE (май 1999). «Последние достижения с рецептором CRF1: разработка ингибиторов малых молекул, подтипов рецепторов и клинических показаний». Current Pharmaceutical Design . 5 (5): 289–315. doi :10.2174/138161280505230110095255. PMID  10213797.
  6. ^ abc Chen YL, Mansbach RS, Winter SM, Brooks E, Collins J, Corman ML и др. (май 1997 г.). «Синтез и пероральная эффективность 4-(бутилэтиламино)пирроло[2,3-d]пиримидина: антагониста рецептора кортикотропин-рилизинг-фактора 1 центрального действия». Журнал медицинской химии . 40 (11): 1749–54. doi :10.1021/jm960861b. PMID  9171885.
  7. ^ ab Schoeffter P, Feuerbach D, Bobirnac I, Gazi L, Longato R (1999). "Функциональный, эндогенно экспрессируемый рецептор кортикотропин-рилизинг-фактора типа 1 (CRF1) и экспрессия мРНК рецептора CRF1 в клетках нейробластомы человека SH-SY5Y". Fundamental & Clinical Pharmacology . 13 (4): 484–9. doi :10.1111/j.1472-8206.1999.tb00007.x. PMID  10456290. S2CID  31280442.
  8. ^ ab Gully D, Geslin M, Serva L, Fontaine E, Roger P, Lair C, et al. (апрель 2002 г.). "4-(2-хлоро-4-метокси-5-метилфенил)-N-[(1S)-2-циклопропил-1-(3-фторо-4-метилфенил)этил]5-метил-N-(2-пропинил)-1,3-тиазол-2-амин гидрохлорид (SSR125543A): мощный и селективный антагонист рецептора кортикотропин-рилизинг-фактора(1). I. Биохимическая и фармакологическая характеристика". Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 301 (1): 322–32. doi :10.1124/jpet.301.1.322. PMID  11907190.
  9. ^ abcd Schulz DW, Mansbach RS, Sprouse J, Braselton JP, Collins J, Corman M, et al. (сентябрь 1996 г.). "CP-154,526: мощный и селективный непептидный антагонист рецепторов рилизинг-фактора кортикотропина". Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 93 (19): 10477–82. Bibcode : 1996PNAS...9310477S. doi : 10.1073/pnas.93.19.10477 . PMC 38410. PMID  8816826. 
  10. ^ ab Lundkvist J, Chai Z, Teheranian R, Hasanvan H, Bartfai T, Jenck F, et al. (август 1996 г.). «Непептидный антагонист рецептора рилизинг-фактора кортикотропина ослабляет лихорадку и проявляет анксиолитическую активность». European Journal of Pharmacology . 309 (2): 195–200. doi :10.1016/0014-2999(96)00337-8. PMID  8874139.
  11. ^ Gottowik J, Goetschy V, Henriot S, Kitas E, Fluhman B, Clerc RG и др. (октябрь 1997 г.). «Маркировка рецепторов CRF1 и CRF2 с использованием нового радиолиганда, [3H]-урокортина». Neuropharmacology . 36 (10): 1439–46. doi :10.1016/S0028-3908(97)00098-1. PMID  9423932. S2CID  6235036.
  12. ^ Келлер С, Брюлизауэр А, Лемэр М, Энц А (февраль 2002 г.). «Мозговая фармакокинетика непептидного антагониста рецептора кортикотропин-рилизинг-фактора». Метаболизм и распределение лекарств . 30 (2): 173–6. doi :10.1124/dmd.30.2.173. PMID  11792687. S2CID  26144504.
  13. ^ abc Habib KE, Weld KP, Rice KC, Pushkas J, Champoux M, Listwak S и др. (май 2000 г.). «Пероральное введение антагониста рецептора кортикотропин-рилизинг-гормона значительно ослабляет поведенческие, нейроэндокринные и автономные реакции на стресс у приматов». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 97 (11): 6079–84. Bibcode : 2000PNAS...97.6079H. doi : 10.1073/pnas.97.11.6079 . PMC 18561. PMID  10823952. 
  14. ^ Jutkiewicz EM, Wood SK, Houshyar H, Hsin LW, Rice KC, Woods JH (июль 2005 г.). «Влияние антагонистов CRF, анталармина, CP154,526, LWH234 и R121919 на тест принудительного плавания и на вызванное плаванием увеличение адренокортикотропина у крыс». Психофармакология . 180 (2): 215–23. doi :10.1007/s00213-005-2164-z. PMC 1315297. PMID  15696320 . 
  15. ^ Ducottet C, Griebel G, Belzung C (июнь 2003 г.). «Эффекты селективного непептидного антагониста рецептора 1 кортикотропин-рилизинг-фактора анталармина в модели хронического легкого стресса депрессии у мышей». Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry . 27 (4): 625–31. doi :10.1016/S0278-5846(03)00051-4. PMID  12787849. S2CID  32290500.
  16. ^ Zorrilla EP, Valdez GR, Nozulak J, Koob GF, Markou A (октябрь 2002 г.). «Влияние анталармина, антагониста рецепторов CRF типа 1, на тревожное поведение и двигательную активацию у крыс». Brain Research . 952 (2): 188–99. doi :10.1016/S0006-8993(02)03189-X. PMID  12376179. S2CID  6797766.
  17. ^ Briscoe RJ, Cabrera CL, Baird TJ, Rice KC, Woods JH (октябрь 2000 г.). «Блокада анталармином гипертензии, вызванной кортиколиберином у крыс». Brain Research . 881 (2): 204–7. doi :10.1016/S0006-8993(00)02742-6. PMID  11036160. S2CID  12152273.
  18. ^ ab Seymour PA, Schmidt AW, Schulz DW (2003). «Фармакология CP-154,526, непептидного антагониста рецептора CRH1: обзор». CNS Drug Reviews . 9 (1): 57–96. doi :10.1111/j.1527-3458.2003.tb00244.x. PMC 6741649. PMID  12595912 . 
  19. ^ Вилленберг Х.С., Борнштейн С.Р., Хирой Н., Пат Г., Горецки П.Е., Шербаум В.А., Хрусос Г.П. (март 2000 г.). «Влияние нового антагониста рецептора кортикотропин-рилизинг-гормона типа I на функцию надпочечников человека». Молекулярная психиатрия . 5 (2): 137–41. дои : 10.1038/sj.mp.4000720 . ПМИД  10822340.
  20. ^ Wong ML, Webster EL, Spokes H, Phu P, Ehrhart-Bornstein M, Bornstein S и др. (1999). «Хроническое введение непептидного антагониста рецепторов CRH типа 1 анталармина не притупляет реакции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси на острый стресс иммобилизации». Life Sciences . 65 (4): PL53-8. doi :10.1016/s0024-3205(99)00268-4. PMID  10421433.
  21. ^ Griebel G, Simiand J, Steinberg R, Jung M, Gully D, Roger P, et al. (Апрель 2002). "4-(2-Хлор-4-метокси-5-метилфенил)-N-[(1S)-2-циклопропил-1-(3-фтор-4-метилфенил)этил]5-метил-N-(2-пропинил)-1, 3-тиазол-2-амин гидрохлорид (SSR125543A), мощный и селективный антагонист рецептора фактора высвобождения кортикотропина(1). II. Характеристика в моделях грызунов расстройств, связанных со стрессом". Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 301 (1): 333–45. doi :10.1124/jpet.301.1.333. PMID  11907191. S2CID  24106723.
  22. ^ Кирби LG, Райс KC, Валентино RJ (февраль 2000 г.). «Влияние кортиколиберина на нейрональную активность в серотонинергическом дорсальном ядре шва». Нейропсихофармакология . 22 (2): 148–62. doi : 10.1016/S0893-133X(99)00093-7 . PMID  10649828.
  23. ^ ab Griebel G (апрель 1999). «Есть ли будущее у лигандов нейропептидных рецепторов в лечении тревожных расстройств?». Фармакология и терапия . 82 (1): 1–61. doi :10.1016/S0163-7258(98)00041-2. PMID  10341356.
  24. ^ Britton KT, Lee G, Vale W, Rivier J, Koob GF (март 1986). «Антагонист рецептора рилизинг-фактора кортикотропина (CRF) блокирует активирующее и «анксиогенное» действие CRF у крыс». Brain Research . 369 (1–2): 303–6. doi :10.1016/0006-8993(86)90539-1. PMID  3008937. S2CID  6290497.
  25. ^ Porsolt RD, Bertin A, Jalfre M (октябрь 1977 г.). «Поведенческое отчаяние у мышей: первичный скрининговый тест на антидепрессанты». Archives Internationales de Pharmacodynamie et de Therapie . 229 (2): 327–36. PMID  596982.
  26. ^ Dermitzaki E, Tsatsanis C, Gravanis A, Margioris AN (апрель 2002 г.). «Кортикотропин-рилизинг-гормон индуцирует продукцию лиганда Fas и апоптоз в клетках PC12 посредством активации митоген-активируемой протеинкиназы p38». Журнал биологической химии . 277 (14): 12280–7. doi : 10.1074/jbc.M111236200 . PMID  11790788.
  27. ^ ab Theoharides TC, Singh LK, Boucher W, Pang X, Letourneau R, Webster E, Chrousos G (январь 1998 г.). «Кортикотропин-рилизинг-гормон вызывает дегрануляцию тучных клеток кожи и повышенную проницаемость сосудов, что является возможным объяснением его провоспалительных эффектов». Эндокринология . 139 (1): 403–13. doi : 10.1210/endo.139.1.5660 . PMID  9421440.
  28. ^ Webster EL, Barrientos RM, Contoreggi C, Isaac MG, Ligier S, Gabry KE и др. (июнь 2002 г.). «Антагонист кортиколиберина (CRH) ослабляет адъювантный артрит: роль CRH в периферическом воспалении». Журнал ревматологии . 29 (6): 1252–61. PMID  12064844.
  29. ^ Gabry KE, Chrousos GP, Rice KC, Mostafa RM, Sternberg E, Negrao AB и др. (2002). «Значительное подавление язвообразования желудка и кишечных реакций на стресс новым классом препаратов». Молекулярная психиатрия . 7 (5): 474–83, 433. doi : 10.1038/sj.mp.4001031 . PMID  12082565.
  30. ^ Гринвуд-Ван Мирвелд Б., Джонсон А.С., Кокрейн С., Шулкин Дж., Майерс Д.А. (июнь 2005 г.). «Механизмы, опосредованные рецептором кортикотропин-рилизинг-фактора 1, подавляют гиперчувствительность толстой кишки у крыс». Нейрогастроэнтерология и моторика . 17 (3): 415–22. doi :10.1111/j.1365-2982.2005.00648.x. PMID  15916629. S2CID  25379651.
  31. ^ Мартинес В., Таче И. (2006). «CRF1-рецепторы как терапевтическая цель при синдроме раздраженного кишечника». Current Pharmaceutical Design . 12 (31): 4071–88. doi :10.2174/138161206778743637. PMID  17100612.
  32. ^ Mello NK, Negus SS, Rice KC, Mendelson JH (декабрь 2006 г.). «Влияние антагониста CRF1 анталармина на самостоятельное введение кокаина и его различение у макак-резусов». Фармакология, биохимия и поведение . 85 (4): 744–51. doi :10.1016/j.pbb.2006.11.008. PMID  17182090. S2CID  8186943.
  33. ^ Specio SE, Wee S, O'Dell LE, Boutrel B, Zorrilla EP, Koob GF (февраль 2008 г.). «Антагонисты рецепторов CRF(1) ослабляют усиленное самостоятельное употребление кокаина у крыс». Психофармакология . 196 (3): 473–82. doi :10.1007/s00213-007-0983-9. PMC 2769571. PMID  17965976 . 
  34. ^ Stinus L, Cador M, Zorrilla EP, Koob GF (январь 2005 г.). «Бупренорфин и антагонист CRF1 блокируют приобретение условного отвращения к месту, вызванного отменой опиатов, у крыс». Neuropsychopharmacology . 30 (1): 90–8. doi : 10.1038/sj.npp.1300487 . PMID  15138444.
  35. ^ Funk CK, Zorrilla EP, Lee MJ, Rice KC, Koob GF (январь 2007 г.). «Антагонисты фактора рилизинг-фактора кортикотропина 1 селективно снижают самостоятельное употребление этанола у крыс, зависимых от этанола». Biological Psychiatry . 61 (1): 78–86. doi :10.1016/j.biopsych.2006.03.063. PMC 2741496 . PMID  16876134. 
  36. ^ Chu K, Koob GF, Cole M, Zorrilla EP, Roberts AJ (апрель 2007 г.). «Вызванное зависимостью увеличение самостоятельного приема этанола у мышей блокируется антагонистом рецептора CRF1 анталармином и нокаутом рецептора CRF1». Фармакология, биохимия и поведение . 86 (4): 813–21. doi :10.1016/j.pbb.2007.03.009. PMC 2170886. PMID 17482248  . 
  37. ^ Marinelli PW, Funk D, Juzytsch W, Harding S, Rice KC, Shaham Y, Lê AD (декабрь 2007 г.). «Антагонист рецептора CRF1 анталармин ослабляет вызванное йохимбином увеличение оперантного самостоятельного употребления алкоголя и возобновление поиска алкоголя у крыс». Психофармакология . 195 (3): 345–55. doi :10.1007/s00213-007-0905-x. PMID  17705061. S2CID  25629995.