stringtranslate.com

Человеческий лейкоцитарный антиген

HLA-регион хромосомы 6

Система человеческих лейкоцитарных антигенов ( HLA ) представляет собой комплекс генов на хромосоме 6 у людей, которые кодируют белки клеточной поверхности , ответственные за регуляцию иммунной системы . [1] Система HLA также известна как человеческая версия главного комплекса гистосовместимости (MHC), обнаруженного у многих животных. [2]

Мутации в генах HLA могут быть связаны с аутоиммунными заболеваниями , такими как диабет I типа и целиакия . Комплекс генов HLA находится на участке длиной 3 Мбн в хромосоме 6, p-плечо на 21,3. Гены HLA высокополиморфны , что означает, что они имеют много различных аллелей , что позволяет им тонко настраивать адаптивную иммунную систему . Белки, кодируемые определенными генами, также известны как антигены , в результате их исторического открытия в качестве факторов при трансплантации органов . [3]

HLA, соответствующие MHC класса I ( A , B и C ), все из которых являются группой HLA класса 1, представляют пептиды изнутри клетки. Например, если клетка инфицирована вирусом, система HLA переносит фрагменты вируса на поверхность клетки, чтобы клетка могла быть уничтожена иммунной системой. Эти пептиды производятся из переваренных белков, которые расщепляются в протеасомах . В целом, эти конкретные пептиды представляют собой небольшие полимеры , длиной около 8-10 аминокислот . [4] Чужеродные антигены, представленные MHC класса I, привлекают Т-лимфоциты, называемые Т-клетками-киллерами (также называемыми CD8 -позитивными или цитотоксическими Т-клетками), которые разрушают клетки. Некоторые новые работы предполагают, что антигены длиной более 10 аминокислот, 11-14 аминокислот, могут быть представлены на MHC I, вызывая цитотоксический ответ Т-клеток. [5] Белки MHC класса I ассоциируются с β2-микроглобулином , который, в отличие от белков HLA, кодируется геном на хромосоме 15 .

HLA, соответствующие MHC II класса ( DP , DM , DO , DQ и DR ), представляют антигены извне клетки Т-лимфоцитам. Эти конкретные антигены стимулируют размножение Т-хелперных клеток (также называемых CD4 -позитивными Т-клетками), которые в свою очередь стимулируют антителопродуцирующие В-клетки для выработки антител к этому специфическому антигену. Собственные антигены подавляются регуляторными Т-клетками . Предсказать , какие (фрагменты) антигенов будут представлены иммунной системе определенным типом HLA, сложно, но задействованная технология совершенствуется. [6]

HLA, соответствующие MHC класса III, кодируют компоненты системы комплемента .

HLA выполняют и другие функции. Они важны для защиты от болезней. Они являются основной причиной отторжения трансплантата . Они могут защищать от рака или не защищать (если их уровень подавлен инфекцией). [7] HLA также может быть связан с восприятием людьми запаха других людей и может участвовать в выборе партнера, поскольку по крайней мере одно исследование обнаружило более низкий, чем ожидалось, уровень сходства HLA между супругами в изолированном сообществе. [8]

Помимо генов, кодирующих шесть основных антиген-представляющих белков, многие другие гены, многие из которых участвуют в иммунной функции, расположены в комплексе HLA. Разнообразие HLA в популяции людей является одним из аспектов защиты от болезней, и, как следствие, вероятность того, что два неродственных человека будут иметь идентичные молекулы HLA во всех локусах , крайне мала. Гены HLA исторически были идентифицированы в результате возможности успешной трансплантации органов между HLA-подобными людьми. [9]

Функции

Белки , кодируемые HLA, находятся на внешней части клеток тела, которые (по сути) уникальны для этого человека. Иммунная система использует HLA для дифференциации своих и чужих клеток. Любая клетка, демонстрирующая тип HLA этого человека, принадлежит этому человеку и, следовательно, не является захватчиком.

Белок DR (продукты гена DRA:DRB1*0101) со связанным лигандом стафилококкового энтеротоксина (субъединица IC), вид сверху вниз, показывающий все аминокислотные остатки DR в пределах 5 ангстрем от пептида SEI. PDB : 2G9H

При инфекционных заболеваниях

Когда чужеродный патоген попадает в организм, особые клетки , называемые антигенпрезентирующими клетками (АПК), поглощают патоген посредством процесса, называемого фагоцитозом . Белки патогена расщепляются на мелкие кусочки ( пептиды ) и загружаются на антигены HLA (конкретнее, MHC класса II ). Затем они отображаются антигенпрезентирующими клетками на CD4+ хелперных Т-клетках , [10] которые затем производят различные эффекты и межклеточные взаимодействия для устранения патогена.

Подобным же образом белки (как собственные, так и чужеродные, например, белки вирусов), вырабатываемые внутри большинства клеток, отображаются на HLA (точнее, MHC класса I ) на поверхности клетки. Инфицированные клетки могут быть распознаны и уничтожены CD8+ T-клетками . [10]

Изображение сбоку показывает часть ядовитого бактериального белка (пептид SEI), связанного внутри связывающей щели молекулы HLA-DR1. На иллюстрации ниже, другой вид, можно увидеть целый DQ со связанным пептидом в похожей щели, если смотреть сбоку. Пептиды, связанные с болезнями, помещаются в эти «слоты» так же, как рука помещается в перчатку.

При связывании пептиды представляются Т-клеткам. Т-клеткам требуется презентация через молекулы MHC для распознавания чужеродных антигенов — требование, известное как ограничение MHC . Т-клетки имеют рецепторы, которые похожи на рецепторы В-клеток, и каждая Т-клетка распознает только несколько комбинаций пептидов MHC класса II. Как только Т-клетка распознает пептид в молекуле MHC класса II, она может стимулировать В-клетки, которые также распознают ту же молекулу в своих рецепторах В-клеток. Таким образом, Т-клетки помогают В-клеткам вырабатывать антитела к тем же чужеродным антигенам. Каждый HLA может связывать много пептидов, и у каждого человека есть 3 типа HLA и может быть 4 изоформы DP, 4 изоформы DQ и 4 изоформы DR (2 из DRB1 и 2 из DRB3, DRB4 или DRB5), что в общей сложности составляет 12 изоформ. У таких гетерозигот белкам, связанным с заболеванием, трудно избежать обнаружения.

При отторжении трансплантата

Любая клетка, демонстрирующая какой-либо другой тип HLA, является «чужой» и рассматривается иммунной системой организма как захватчик, что приводит к отторжению ткани, несущей эти клетки. Это особенно важно в случае пересаженной ткани, поскольку это может привести к отторжению трансплантата . Из-за важности HLA в трансплантации локусы HLA являются одними из наиболее часто типируемых с помощью серологии и ПЦР. Было показано, что типирование HLA высокого разрешения (HLA-A, HLA-B, HLA-C, HLA-DRB1, HLA-DQB1 и HLA-DPB1) может быть актуальным при трансплантации для определения полного соответствия, даже если донор является родственником. [11]

При аутоиммунитете

Типы HLA наследуются, и некоторые из них связаны с аутоиммунными расстройствами и другими заболеваниями. Люди с определенными антигенами HLA более склонны к развитию определенных аутоиммунных заболеваний, таких как диабет I типа , анкилозирующий спондилит , ревматоидный артрит , [15] целиакия , СКВ (системная красная волчанка), миастения , миозит с тельцами включения , синдром Шегрена и нарколепсия . [16]

HLA-типирование привело к некоторому улучшению и ускорению диагностики целиакии и диабета 1 типа; однако для того, чтобы типирование DQ2 было полезным, требуется либо высокоразрешающее типирование B1* (разрешение *02:01 из *02:02), типирование DQA1* или серотипирование DR . Текущее серотипирование может разрешить DQ8 за один шаг. HLA-типирование при аутоиммунитете все чаще используется в качестве инструмента диагностики. При целиакии это единственный эффективный способ отличить родственников первой степени родства, которые находятся в группе риска, от тех, которые не находятся в группе риска, до появления иногда необратимых симптомов, таких как аллергии и вторичные аутоиммунные заболевания.

При раке

Некоторые заболевания, опосредованные HLA, напрямую связаны с развитием рака. Глютен-чувствительная энтеропатия связана с повышенной распространенностью Т-клеточной лимфомы, связанной с энтеропатией, а гомозиготы DR3-DQ2 входят в группу самого высокого риска, составляя около 80% случаев Т-клеточной лимфомы, связанной с глютен-чувствительной энтеропатией. Однако чаще молекулы HLA играют защитную роль, распознавая увеличение антигенов, которые не переносятся из-за низких уровней в нормальном состоянии. Аномальные клетки могут быть нацелены на апоптоз, который, как считается, опосредует многие виды рака до постановки диагноза.

В выборе партнера

Существуют доказательства неслучайного выбора партнера в отношении определенных генетических характеристик. [17] [18] Это привело к появлению области, известной как генетическое сватовство .

Классификация

Белки MHC класса I образуют функциональный рецептор на большинстве ядросодержащих клеток организма. [1]

В HLA имеется три основных и три второстепенных гена MHC I класса.

МНЦ I класса

Второстепенные гены — HLA-E , HLA-F и HLA-G . β2 - микроглобулин связывается с основными и второстепенными субъединицами генов, образуя гетеродимер.

Иллюстрация молекулы HLA-DQ (пурпурный и синий) со связанным лигандом (желтый), плавающей на плазматической мембране клетки.

Существует три основных и два второстепенных белка MHC класса II, кодируемых HLA. Гены класса II объединяются, образуя гетеродимерные (αβ) белковые рецепторы, которые обычно экспрессируются на поверхности антигенпрезентирующих клеток .

Основные белки MHC класса II встречаются только на антигенпрезентирующих клетках , В-клетках и Т-клетках . [1]

Другие белки MHC класса II, DM и DO, используются во внутренней обработке антигенов, загружая антигенные пептиды, полученные из патогенов, на молекулы HLA антигенпрезентирующей клетки .

Номенклатура

Современные аллели HLA обычно отмечаются с различными уровнями детализации. Большинство обозначений начинаются с HLA- и имени локуса, затем * и некоторого (четного) количества цифр, указывающих аллель. Первые две цифры указывают группу аллелей, также известных как супертипы. Старые методологии типирования часто не могли полностью различать аллели и поэтому останавливались на этом уровне. Третья-четвертая цифры указывают несинонимичный аллель. Цифры с пятой по шестую обозначают любые синонимичные мутации в кодирующей рамке гена. Седьмая и восьмая цифры различают мутации за пределами кодирующей области. Буквы, такие как L, N, Q или S, могут следовать за обозначением аллеля, чтобы указать уровень экспрессии или другие негеномные данные, известные о нем. Таким образом, полностью описанный аллель может иметь длину до 9 цифр, не включая префикс HLA и обозначение локуса. [19]

Изменчивость

Кодоминантная экспрессия генов HLA

Локусы MHC являются одними из наиболее генетически изменчивых кодирующих локусов у млекопитающих, и человеческие локусы HLA не являются исключением. Несмотря на то, что человеческая популяция несколько раз в течение своей истории переживала ограничение, которое было способно зафиксировать многие локусы, локусы HLA, по-видимому, пережили такое ограничение с большой долей вариаций. [20] Из 9 упомянутых выше локусов большинство сохранило дюжину или более аллельных групп для каждого локуса, что намного больше сохраненной вариации, чем подавляющее большинство человеческих локусов. Это согласуется с гетерозиготным или балансирующим коэффициентом отбора для этих локусов. Кроме того, некоторые локусы HLA являются одними из самых быстро эволюционирующих кодирующих областей в геноме человека. Один механизм диверсификации был отмечен при изучении амазонских племен Южной Америки, которые, по-видимому, претерпели интенсивную генную конверсию между изменчивыми аллелями и локусами в пределах каждого класса генов HLA. [21] Реже были отмечены более долгосрочные продуктивные рекомбинации через гены HLA, приводящие к образованию химерных генов.

Шесть локусов имеют более 100 аллелей, которые были обнаружены в популяции человека. Из них наиболее изменчивыми являются HLA B и HLA DRB1. По состоянию на 2012 год количество определенных аллелей приведено в таблице ниже. Для интерпретации этой таблицы необходимо учитывать, что аллель представляет собой вариант последовательности нуклеотидов (ДНК) в локусе, так что каждый аллель отличается от всех других аллелей по крайней мере в одной позиции (полиморфизм одного нуклеотида, SNP). Большинство этих изменений приводят к изменению аминокислотных последовательностей, что приводит к незначительным или значительным функциональным различиям в белке.

Существуют проблемы, которые ограничивают эту вариацию. Некоторые аллели, такие как DQA1*05:01 и DQA1*05:05, кодируют белки с идентичными обработанными продуктами. Другие аллели, такие как DQB1*0201 и DQB1*0202, производят белки, которые функционально схожи. Для класса II (DR, DP и DQ) варианты аминокислот в пептидсвязывающей щели рецептора, как правило, производят молекулы с различной связывающей способностью.

Однако частоты генов наиболее распространенных аллелей (>5%) HLA-A, -B, -C и HLA-DPA1, -DPB1, -DQA1, -DQB1 и -DRB1 из Южной Америки были зарегистрированы в результате типирования и секвенирования, проведенных в исследованиях генетического разнообразия, а также случаев и контролей. [22] Кроме того, была собрана информация о частотах аллелей генов HLA-I и HLA-II для европейской популяции. [23] [24] В обоих случаях распределение частот аллелей показывает региональную вариацию, связанную с историей популяций.

Таблицы вариантных аллелей

Количество вариантных аллелей в локусах класса I согласно базе данных IMGT-HLA, последнее обновление октябрь 2018 г.:

Количество вариантных аллелей в локусах класса II (DM, DO, DP, DQ и DR):

Тип варианта признака последовательности (SFVT)

Большая степень изменчивости генов HLA создает значительные проблемы при изучении роли генетических вариаций HLA в заболеваниях. Исследования ассоциаций с заболеваниями обычно рассматривают каждый аллель HLA как отдельную законченную единицу, что не освещает части молекулы, связанные с заболеванием. Карп Д.Р. и др. описывают новый подход типа варианта последовательности признаков (SFVT) для генетического анализа HLA, который классифицирует белки HLA на биологически значимые более мелкие признаки последовательности (SF) и их типы вариантов (VT). [27] Признаки последовательности представляют собой комбинации участков аминокислот, определенных на основе структурной информации (например, бета-лист 1), функциональной информации (например, связывание пептидного антигена) и полиморфизма. Эти признаки последовательности могут перекрываться и быть непрерывными или прерывистыми в линейной последовательности. Типы вариантов для каждого признака последовательности определяются на основе всех известных полиморфизмов в описываемом локусе HLA. Категоризация HLA по SFVT применяется в генетическом ассоциативном анализе, чтобы можно было идентифицировать эффекты и роли эпитопов, общих для нескольких аллелей HLA. Характеристики последовательностей и их варианты типов были описаны для всех классических белков HLA; международный репозиторий HLA SFVT будет поддерживаться в базе данных IMGT/HLA. [28] Инструмент для преобразования аллелей HLA в их компоненты SFVT можно найти на веб-сайте Immunology Database and Analysis Portal (ImmPort). [29]

Распространенные, хорошо документированные и редкие аллели

Хотя число отдельных аллелей HLA, которые были идентифицированы, велико, приблизительно 40% этих аллелей, по-видимому, являются уникальными, поскольку были идентифицированы только у отдельных людей. [30] [31] Примерно треть аллелей были зарегистрированы более трех раз у неродственных людей. [31] [32] Из-за этой вариации в скорости, с которой обнаруживаются отдельные аллели HLA, были предприняты попытки классифицировать аллели в каждом выраженном локусе HLA с точки зрения их распространенности. Результатом является каталог общих и хорошо документированных (CWD) аллелей HLA, [32] [33] и каталог редких и очень редких аллелей HLA. [30] [31]

Распространенные аллели HLA определяются как наблюдаемые с частотой не менее 0,001 в контрольных популяциях численностью не менее 1500 человек. [32] [33] Хорошо документированные аллели HLA изначально определялись как зарегистрированные не менее трех раз у неродственных людей, [32] а теперь определяются как обнаруженные не менее пяти раз у неродственных людей с помощью метода типирования на основе последовательностей (SBT) или не менее трех раз с помощью метода SBT и в определенном гаплотипе у неродственных людей. [33] Редкие аллели определяются как те, которые были зарегистрированы от одного до четырех раз, а очень редкие аллели — как те, которые были зарегистрированы только один раз. [30] [31]

Таблица аллелей HLA в каждой категории распространенности

Хотя текущие обозначения CWD и редких или очень редких заболеваний были разработаны с использованием различных наборов данных и различных версий базы данных IMGT/HLA , [31] [33] примерная доля аллелей в каждом локусе HLA в каждой категории показана ниже.

Изучение типов HLA

Названия серотипов и аллелей

Существуют две параллельные системы номенклатуры, применяемые к HLA. Первая и самая старая система основана на серологическом (на основе антител) распознавании. В этой системе антигенам в конечном итоге были присвоены буквы и цифры (например, HLA-B27 или, сокращенно, B27). Была разработана параллельная система, которая позволила более точно определить аллели. В этой системе «HLA» используется в сочетании с буквой, *, и четырех- или более-значным числом (например, HLA-B*08:01, A*68:01, A*24:02:01N N=Null) для обозначения определенного аллеля в данном локусе HLA . Локусы HLA можно дополнительно классифицировать на MHC класса I и MHC класса II (или редко, локус D). Каждые два года выдвигается номенклатура, чтобы помочь исследователям в интерпретации серотипов аллелей. [25]

Серотипирование

Для создания реагента для типирования брали кровь у животных или людей, клетки крови отделяли от сыворотки, а сыворотку разбавляли до оптимальной чувствительности и использовали для типирования клеток других людей или животных. Таким образом, серотипирование стало способом грубой идентификации рецепторов HLA и изоформ рецепторов. С годами серотипирующие антитела стали более совершенными, поскольку методы повышения чувствительности совершенствовались, и продолжали появляться новые серотипирующие антитела. Одной из целей анализа серотипов является заполнение пробелов в анализе. Можно делать прогнозы на основе «квадратного корня», метода «максимального правдоподобия» или анализа семейных гаплотипов для учета адекватно типированных аллелей. Эти исследования с использованием методов серотипирования часто выявляли, в частности, для неевропейских или северо-восточноазиатских популяций, множество нулевых или пустых серотипов. До недавнего времени это представляло особую проблему для локуса Cw, и почти половина серотипов Cw осталась нетипированной в обследовании человеческой популяции в 1991 году.

Существует несколько типов серотипов. Широкий антигенный серотип является грубой мерой идентичности клеток. Например, серотип HLA A9 распознает клетки индивидуумов, имеющих A23 и A24. Он также может распознавать клетки, которые A23 и A24 пропускают из-за небольших вариаций. A23 и A24 являются разделенными антигенами, но антитела, специфичные к любому из них, обычно используются чаще, чем антитела к широким антигенам.

Клеточная типизация

Представительным клеточным анализом является смешанная культура лимфоцитов (MLC), используемая для определения типов HLA класса II. [34] Клеточный анализ более чувствителен при обнаружении различий HLA, чем серотипирование. Это связано с тем, что незначительные различия, не распознаваемые аллоантисывороткой, могут стимулировать Т-клетки. Такое типирование обозначается как типы Dw. Серотипированный DR1 имеет клеточное определение либо как Dw1, либо как Dw20 и так далее для других серотипированных DR. Таблица [35] показывает ассоциированные клеточные специфичности для аллелей DR. Однако клеточное типирование имеет непоследовательность в реакции между индивидуумами клеточного типа, иногда приводя к результатам, отличным от прогнозируемых. Вместе с трудностями клеточного анализа в создании и поддержании реагентов для клеточного типирования, клеточный анализ заменяется методом типирования на основе ДНК. [34]

Секвенирование генов

Незначительные реакции на субрегионы, которые показывают сходство с другими типами, могут наблюдаться для генных продуктов аллелей группы серотипов. Последовательность антигенов определяет реактивность антител, и поэтому наличие хорошей возможности секвенирования (или типирования на основе последовательностей) устраняет необходимость в серологических реакциях. Таким образом, различные реакции серотипов могут указывать на необходимость секвенирования HLA человека для определения новой последовательности гена.

Широкие антигенные типы все еще полезны, например, для типирования очень разнообразных популяций со множеством неопознанных аллелей HLA (Африка, Аравия, [36] Юго-Восточный Иран [37] и Пакистан, Индия [38] ). Африка, Южный Иран и Аравия демонстрируют трудности в типировании территорий, которые были заселены ранее. Аллельное разнообразие делает необходимым использование широкого антигенного типирования с последующим секвенированием генов, поскольку существует повышенный риск неправильной идентификации методами серотипирования.

В конце концов, семинар, основанный на последовательности, решает, какой новый аллель входит в какую серогруппу либо по последовательности, либо по реактивности. После проверки последовательности ей присваивается номер. Например, новый аллель B44 может получить серотип (т. е. B44) и идентификатор аллеля, т. е. B*44:65, поскольку это 65-й обнаруженный аллель B44. Marsh et al. (2005) [25] можно считать книгой кодов для серотипов и генотипов HLA, а также новой книгой дважды в год с ежемесячными обновлениями в Tissue Antigens .

Фенотипирование

Типирование генов отличается от секвенирования генов и серотипирования. При этой стратегии используются праймеры ПЦР, специфичные для варианта участка ДНК (называемые праймерами, специфичными для последовательности). Если найден продукт нужного размера, предполагается, что аллель HLA идентифицирован. Новые последовательности генов часто приводят к увеличению видимости неоднозначности. Поскольку типирование генов основано на SSP-PCR, возможно, что новые варианты, в частности в локусах класса I и DRB1, могут быть пропущены.

Например, SSP-PCR в клинической ситуации часто используется для определения фенотипов HLA. Примером расширенного фенотипа для человека может быть:

А *01:01 / *03:01 , С *07:01 / *07:02 , В *07:02 / *08:01 , DRB1 *03:01 / *15:01 , DQA1 *05:01 / *01:02 , DQB1 *02:01 / *06:02

В целом это идентично расширенному серотипу: A1,A3,B7,B8,DR3,DR15(2), DQ2,DQ6(1)

Для многих популяций, таких как японская или европейская, так много пациентов были типированы, что новые аллели относительно редки, и, таким образом, SSP-PCR более чем достаточен для разрешения аллелей. Гаплотипы могут быть получены путем типирования членов семьи в регионах мира, где SSP-PCR не может распознать аллели, и типирование требует секвенирования новых аллелей. Регионы мира, где SSP-PCR или серотипирование могут быть неадекватными, включают Центральную Африку, Восточную Африку, части Южной Африки, Аравию, Южный Иран, Пакистан и Индию.

Гаплотипы

Гаплотип HLA представляет собой ряд «генов» HLA (локусов-аллелей) на хромосоме, один из которых передается от матери, а другой — от отца.

Приведенный выше фенотип является одним из наиболее распространенных в Ирландии и является результатом двух распространенных генетических гаплотипов :

A *01:01  ; C *07:01  ; B *08:01  ; DRB1 *03:01  ; DQA1 *05:01  ; DQB1 *02:01 (по серотипированию A1-Cw7-B8-DR3-DQ2 )

который называется «супер B8» или «предковый гаплотип» и

A *03:01  ; C *07:02  ; B *07:02  ; DRB1 *15:01  ; DQA1 *01:02  ; DQB1 *06:02 (по серотипированию A3-Cw7-B7-DR15-DQ6 или более старой версии "A3-B7-DR2-DQ1")

Эти гаплотипы можно использовать для отслеживания миграций в человеческой популяции, поскольку они часто очень похожи на отпечатки пальцев события, произошедшего в ходе эволюции. Гаплотип Super-B8 обогащен в западной Ирландии, снижается по градиентам от этого региона и встречается только в тех областях мира, куда мигрировали западные европейцы. Гаплотип «A3-B7-DR2-DQ1» более широко распространен, от Восточной Азии до Иберии. Гаплотип Super-B8 связан с рядом аутоиммунных заболеваний, связанных с диетой. Существует 100 000 расширенных гаплотипов, но лишь немногие из них демонстрируют видимый и узловой характер в человеческой популяции.

Роль аллельной изменчивости

Исследования людей и животных предполагают гетерозиготный механизм отбора, работающий на этих локусах, как объяснение этой изменчивости. [39] Одним из предложенных механизмов является половой отбор, при котором самки способны обнаруживать самцов с другим HLA относительно их собственного типа. [40] Хотя локусы, кодирующие DQ и DP, имеют меньше аллелей, комбинации A1:B1 могут производить теоретический потенциал в 7755 DQ и 5270 DP αβ гетеродимеров соответственно. Хотя в человеческой популяции и близко нет такого количества изоформ, каждый человек может нести 4 вариабельных изоформы DQ и DP, увеличивая потенциальное количество антигенов, которые эти рецепторы могут представлять иммунной системе.

Исследования вариабельных положений DP, DR и DQ показывают, что остатки контакта пептидного антигена на молекулах класса II чаще всего являются местом вариации в первичной структуре белка. Таким образом, посредством комбинации интенсивной аллельной вариации и/или спаривания субъединиц рецепторы пептидов класса II способны связывать почти бесконечное количество вариаций пептидов длиной 9 аминокислот или больше, защищая скрещивающиеся субпопуляции от зарождающихся или эпидемических заболеваний. Индивиды в популяции часто имеют разные гаплотипы, и это приводит к множеству комбинаций, даже в небольших группах. Это разнообразие повышает выживаемость таких групп и препятствует эволюции эпитопов у патогенов, которые в противном случае могли бы быть защищены от иммунной системы.

Антитела

Антитела HLA, как правило, не встречаются в природе и, за редкими исключениями, образуются в результате иммунологического воздействия чужеродного материала, содержащего чужеродные HLA, при переливании крови, беременности (антигены, унаследованные по отцовской линии) или трансплантации органов или тканей.

Антитела против гаплотипов HLA, связанных с заболеванием, были предложены в качестве лечения тяжелых аутоиммунных заболеваний. [41]

Было обнаружено, что специфические для донора антитела HLA связаны с отторжением трансплантата при трансплантации почек, сердца, легких и печени. Эти специфические для донора антитела HLA могут существовать до трансплантации как следствие сенсибилизации к предыдущим трансплантациям или через беременность, но также могут возникать de novo после трансплантации. Существует четкая связь между риском сенсибилизации антител HLA и несоответствием HLA (молекулярным) донора и реципиента. [42]

HLA-соответствие для больных братьев и сестер

При некоторых заболеваниях, требующих трансплантации гемопоэтических стволовых клеток , может использоваться предимплантационная генетическая диагностика для рождения брата или сестры с соответствующим HLA, хотя существуют этические соображения. [43]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abc Choo SY (февраль 2007 г.). «Система HLA: генетика, иммунология, клиническое тестирование и клинические последствия». Yonsei Medical Journal . 48 (1): 11–23. doi :10.3349/ymj.2007.48.1.11. PMC 2628004.  PMID 17326240  .
  2. ^ "Человеческий лейкоцитарный антиген (HLA)". MS Trust . Декабрь 2020 г. Получено 7 июня 2021 г.
  3. ^ Nakamura T, Shirouzu T, Nakata K, Yoshimura N, Ushigome H (сентябрь 2019 г.). «Роль главного комплекса гистосовместимости в трансплантации органов — анализ специфических для донора антител к главному комплексу гистосовместимости выходит на новый этап». International Journal of Molecular Sciences . 20 (18): 4544. doi : 10.3390/ijms20184544 . PMC 6769817 . PMID  31540289. 
  4. ^ Matsumura M, Fremont DH, Peterson PA, Wilson IA (август 1992 г.). «Развивающиеся принципы распознавания пептидных антигенов молекулами MHC класса I». Science . 257 (5072): 927–34. Bibcode :1992Sci...257..927M. doi :10.1126/science.1323878. PMID  1323878.
  5. ^ Burrows SR, Rossjohn J, McCluskey J (январь 2006 г.). «Не слишком ли мы ограничились картированием эпитопов CTL?». Trends in Immunology . 27 (1): 11–6. doi :10.1016/j.it.2005.11.001. PMID  16297661.
  6. ^ Bouzid R, de Beijer MT, Luijten RJ, Bezstarosti K, Kessler AL, Bruno MJ, Peppelenbosch MP, Demmers JA, Buschow SI (май 2021 г.). «Эмпирическая оценка использования вычислительного связывания HLA в качестве раннего фильтра для рабочего процесса обнаружения эпитопов на основе масс-спектрометрии». Cancers . 13 (10): 2307. doi : 10.3390/cancers13102307 . PMC 8150281 . PMID  34065814. 
  7. ^ Galbraith W, Wagner MC, Chao J, Abaza M, Ernst LA, Nederlof MA и др. (1991). «Визуализация цитометрии с помощью многопараметрической флуоресценции». Cytometry . 12 (7): 579–96. doi :10.1002/cyto.990120702. PMID  1782829.
  8. ^ Brennan PA, Kendrick KM (декабрь 2006 г.). «Социальные запахи млекопитающих: притяжение и индивидуальное распознавание». Philosophical Transactions of the Royal Society of London. Series B, Biological Sciences . 361 (1476): 2061–78. doi :10.1098/rstb.2006.1931. PMC 1764843. PMID  17118924 . 
  9. ^ Singal DP, Mickey MR, Mittal KK, Terasaki PI (ноябрь 1968 г.). «Серотипирование для гомотрансплантации. XVII. Предварительные исследования субъединиц и аллелей HL-A». Трансплантация . 6 (8): 904–912. doi : 10.1097/00007890-196811000-00005 . PMID  5696819. S2CID  32428268.
  10. ^ ab Taylor CJ, Bolton EM, Bradley JA (август 2011 г.). «Иммунологические соображения относительно банка эмбриональных и индуцированных плюрипотентных стволовых клеток». Philosophical Transactions of the Royal Society of London. Series B, Biological Sciences . 366 (1575): 2312–22. doi :10.1098/rstb.2011.0030. PMC 3130422. PMID  21727137 . 
  11. ^ Агарвал РК, Кумари А, Седай А, Пармар Л, Дханья Р, Фолкнер Л (сентябрь 2017 г.). «Дело в пользу расширенного 6-локусного HLA-типирования с высоким разрешением для идентификации родственных доноров на Индийском субконтиненте». Биология трансплантации крови и костного мозга . 23 (9): 1592–1596. doi : 10.1016/j.bbmt.2017.05.030 . PMID  28603069.
  12. ^ abcdefghij Таблица 5-7 в: Mitchell RS, Kumar V, Abbas AK, Fausto N (2007). Robbins Basic Pathology . Филадельфия: Saunders. ISBN 978-1-4160-2973-1.8-е издание.
  13. ^ ab Значения даны для европеоидов, согласно странице 61 (правая колонка) в: Salmon J, Wallace DJ, Dubois EL, Kirou KA, Hahn B, Lehman TA (2007). Красная волчанка Дюбуа . Филадельфия: Lippincott Williams & Wilkins. ISBN 978-0-7817-9394-0.
  14. ^ Margaritte-Jeannin P, Babron MC, Bourgey M, Louka AS, Clot F, Percopo S и др. (июнь 2004 г.). «Относительные риски целиакии по HLA-DQ в европейских популяциях: исследование Европейского генетического кластера по целиакии». Tissue Antigens . 63 (6): 562–7. doi :10.1111/j.0001-2815.2004.00237.x. PMID  15140032.
  15. ^ Kurkó J, Besenyei T, Laki J, Glant TT, Mikecz K, Szekanecz Z (октябрь 2013 г.). «Генетика ревматоидного артрита — всеобъемлющий обзор». Clinical Reviews in Allergy & Immunology . 45 (2): 170–9. doi :10.1007/s12016-012-8346-7. PMC 3655138. PMID  23288628 . 
  16. ^ Mignot E, Lin L, Rogers W, Honda Y, Qiu X, Lin X и др. (март 2001 г.). «Сложные взаимодействия HLA-DR и -DQ создают риск нарколепсии-катаплексии в трех этнических группах». American Journal of Human Genetics . 68 (3): 686–99. doi :10.1086/318799. PMC 1274481 . PMID  11179016. 
  17. ^ Йокиниеми А., Магрис М., Ритари Дж., Куусипало Л., Лундгрен Т., Партанен Дж., Кекяляйнен Дж. (август 2020 г.). «Посткопулятивное генетическое спаривание: HLA-зависимое влияние цервикальной слизи на функцию спермы человека». Слушания. Биологические науки . 287 (1933): 20201682. doi :10.1098/rspb.2020.1682. ПМЦ 7482290 . ПМИД  32811307. 
  18. ^ Йокиниеми А., Куусипало Л., Ритари Дж., Коскела С., Партанен Дж., Кекяляйнен Дж. (ноябрь 2020 г.). «Иммуногенетическая несовместимость на уровне гамет у человека - к более глубокому пониманию оплодотворения и бесплодия?». Наследственность . 125 (5): 281–289. дои : 10.1038/s41437-020-0350-8. ПМЦ 7553942 . PMID  32747723. S2CID  220947699. 
  19. ^ "HLA Nomenclature @ hla.alleles.org". hla.alleles.org . Архивировано из оригинала 2 мая 2018 года . Получено 2 мая 2018 года .
  20. ^ Шеннан Д. Х. (2006). Эволюция и спираль технологий . Trafford Publishing. ISBN 978-1-55212-518-2.
  21. ^ Parham P, Ohta T (апрель 1996). "Популяционная биология презентации антигена молекулами MHC класса I". Science . 272 ​​(5258): 67–74. Bibcode :1996Sci...272...67P. doi :10.1126/science.272.5258.67. PMID  8600539. S2CID  22209086..
  22. ^ Requena D, Médico A, Chacón RD, Ramírez M, Marín-Sánchez O (2020). «Идентификация новых эпитопов-кандидатов на белках SARS-CoV-2 для Южной Америки: обзор частот HLA по странам». Frontiers in Immunology . 11 : 2008. doi : 10.3389/fimmu.2020.02008 . PMC 7494848. PMID  33013857 . 
  23. ^ Nunes JM, Buhler S, Roessli D, Sanchez-Mazas A (май 2014 г.). «Конвейер HLA-net GENE[RATE] для эффективного анализа данных HLA и его применение к 145 образцам населения из Европы и соседних регионов». Tissue Antigens . 83 (5): 307–23. doi :10.1111/tan.12356. PMID  24738646.
  24. ^ Санчес-Мазас А., Бюлер С., Нунес Дж. М. (2013). «Новая карта HLA Европы: региональная генетическая изменчивость и ее значение для истории заселения, исследований ассоциаций с заболеваниями и трансплантации тканей». Human Heredity . 76 (3–4): 162–77. doi : 10.1159/000360855 . PMID  24861861.
  25. ^ abc Marsh SG, Albert ED, Bodmer WF, Bontrop RE, Dupont B, Erlich HA и др. (апрель 2010 г.). «Номенклатура факторов системы HLA, 2010 г.». Tissue Antigens . 75 (4): 291–455. doi :10.1111/j.1399-0039.2010.01466.x. PMC 2848993 . PMID  20356336. 
  26. ^ abcd EBI Web Services. "Статистика < IMGT/HLA < IPD < EMBL-EBI". www.ebi.ac.uk . Архивировано из оригинала 20 сентября 2012 г. Получено 2 мая 2018 г.
  27. ^ Karp DR, Marthandan N, Marsh SG, Ahn C, Arnett FC, Deluca DS и др. (февраль 2010 г.). «Новый анализ типа варианта признака последовательности генетической ассоциации HLA при системной склеродермии». Human Molecular Genetics . 19 (4): 707–19. doi :10.1093/hmg/ddp521. PMC 2807365 . PMID  19933168. 
  28. ^ "База данных IMGT/HLA". Архивировано из оригинала 24 сентября 2006 г.
  29. ^ "База данных и анализ иммунологии Портал (ImmPort)". Архивировано из оригинала 26 июля 2011 г.
  30. ^ abc Middleton D, Gonzalez F, Fernandez-Vina M, Tiercy JM, Marsh SG, Aubrey M и др. (декабрь 2009 г.). «Биоинформатический подход к установлению редкости аллелей HLA». Tissue Antigens . 74 (6): 480–5. doi :10.1111/j.1399-0039.2009.01361.x. PMID  19793314.
  31. ^ abcdefghi Гонсалес-Галарза Ф.Ф., Мак С.Дж., Холленбах Дж., Фернандес-Вина М., Сеттерхольм М., Кемпених Дж. и др. (февраль 2013 г.). «16-й IHIW: расширение количества ресурсов и биоинформатического анализа для исследования редких аллелей HLA». Международный журнал иммуногенетики . 40 (1): 60–5. дои : 10.1111/iji.12030. PMID  23198982. S2CID  205192491.
  32. ^ abcd Cano P, Klitz W, Mack SJ, Maiers M, Marsh SG, Noreen H, et al. (май 2007 г.). «Распространенные и хорошо документированные аллели HLA: отчет специального комитета американского общества гистосовместимости и иммуногенетики». Иммунология человека . 68 (5): 392–417. doi :10.1016/j.humimm.2007.01.014. PMID  17462507.
  33. ^ abcdefgh Mack SJ, Cano P, Hollenbach JA, He J, Hurley CK, Middleton D и др. (апрель 2013 г.). «Распространенные и хорошо документированные аллели HLA: обновление каталога CWD в 2012 г.». Tissue Antigens . 81 (4): 194–203. doi :10.1111/tan.12093. PMC 3634360 . PMID  23510415. 
  34. ^ ab Hurley CK (1997). «ДНК-основанное типирование HLA для трансплантации». В Leffell MS, Donnenberg AD, Rose NR, ред. (1997) Handbook of Human Immunology. стр. 521–55, Boca Raton: CRC Press , ISBN 0-8493-0134-3 . 
  35. ^ Bodmer JG, Marsh SG, Albert ED, Bodmer WF, Dupont B, Erlich HA и др. (май 1992 г.). «Номенклатура факторов системы HLA, 1991 г.». Иммунология человека . 34 (1): 4–18. doi :10.1016/0198-8859(92)90079-3. PMID  1399721.
  36. ^ Валлури В., Валлуэй В., Мустафа М., Сантош А., Миддлтон Д., Альварес М. и др. (август 2005 г.). «Частоты фенотипов HLA-A, HLA-B, HLA-DR и HLA-DQ в населении Объединенных Арабских Эмиратов». Тканевые антигены . 66 (2): 107–13. дои : 10.1111/j.1399-0039.2005.00441.x. ПМИД  16029430.
  37. ^ Farjadian S, Naruse T, Kawata H, Ghaderi A, Bahram S, Inoko H (ноябрь 2004 г.). «Молекулярный анализ частот аллелей HLA и гаплотипов у белуджей Ирана в сравнении с родственными популяциями Пакистана». Tissue Antigens . 64 (5): 581–7. doi :10.1111/j.1399-0039.2004.00302.x. PMID  15496201.
  38. ^ Шанкаркумар У, Прасанавар Д, Гош К, Моханти Д (май 2003 г.). «Частоты аллелей HLA A*02 и ассоциации гаплотипа B у западных индийцев». Иммунология человека . 64 (5): 562–6. doi :10.1016/S0198-8859(03)00032-6. PMID  12691707.
  39. ^ Apanius V, Penn D, Slev PR, Ruff LR, Potts WK (1997). «Природа отбора по главному комплексу гистосовместимости». Critical Reviews in Immunology . 17 (2): 179–224. doi :10.1615/critrevimmunol.v17.i2.40. PMID  9094452..
  40. ^ Wedekind C, Seebeck T, Bettens F, Paepke AJ (июнь 1995 г.). «MHC-зависимые предпочтения в выборе партнера у людей». Труды. Биологические науки . 260 (1359): 245–9. Bibcode : 1995RSPSB.260..245W. doi : 10.1098/rspb.1995.0087. PMID  7630893. S2CID  34971350.
  41. ^ Ошима М., Дейтикер П., Ашизава Т., Атасси М.З. (май 2002 г.). «Вакцинация пептидом MHC класса II ослабляет клеточные и гуморальные ответы против tAChR и подавляет клинический EAMG». Аутоиммунитет . 35 (3): 183–90. doi :10.1080/08916930290022270. PMID  12389643. S2CID  5690960.
  42. ^ Сенев А, Куманс М, Лерут Э, Ван Сандт В, Керкхофс Дж, Даниэльс Л, Дрише М.В., Компернолле В, Спрангерс Б, Ван Лун Е, Каллемейн Дж, Клаас Ф, Тамбур А.Р., Вербеке Г., Кайперс Д., Эмондс М.П. , Нэсенс М (сентябрь 2020 г.). «Нагрузка несоответствия эплетов и возникновение de Novo донор-специфичных анти-HLA-антител, отторжение и отторжение трансплантата после трансплантации почки: наблюдательное когортное исследование». J Am Soc Нефрол . 31 (9): 2193–204. дои : 10.1681/ASN.2020010019. ПМЦ 7461684 . ПМИД  32764139. 
  43. ^ Верлинский Y, Речицкий S, Скулкрафт W, Стром C, Кулиев A (июнь 2001 г.). «Предимплантационная диагностика анемии Фанкони в сочетании с соответствием HLA». JAMA . 285 (24): 3130–3. doi : 10.1001/jama.285.24.3130 . PMID  11427142.

Библиография

Внешние ссылки