stringtranslate.com

Антигенпредставляющая клетка

Презентация антигена стимулирует незрелые Т-клетки становиться либо зрелыми «цитотоксическими» клетками CD8+, либо зрелыми «хелперными» клетками CD4 +.

Антигенпрезентирующая клетка ( APC ) или вспомогательная клетка — это клетка , которая отображает на своей поверхности антиген, связанный белками главного комплекса гистосовместимости (MHC); этот процесс известен как презентация антигена . Т-клетки могут распознавать эти комплексы с помощью своих Т-клеточных рецепторов (TCR). АПК обрабатывают антигены и представляют их Т-клеткам.

Почти все типы клеток могут тем или иным образом презентировать антигены. Они встречаются в различных типах тканей. Специализированные антигенпрезентирующие клетки, включая макрофаги , В-клетки и дендритные клетки , презентируют чужеродные антигены Т-хелперам , в то время как инфицированные вирусом клетки (или раковые клетки) могут презентировать антигены, происходящие внутри клетки, цитотоксическим Т-клеткам . Помимо белков семейства MHC, презентация антигена зависит от других специализированных сигнальных молекул на поверхности как APC, так и Т-клеток.

Антигенпрезентирующие клетки жизненно важны для эффективного адаптивного иммунного ответа , поскольку функционирование как цитотоксических, так и хелперных Т-клеток зависит от АПК. Презентация антигена обеспечивает специфичность адаптивного иммунитета и может способствовать иммунным ответам как против внутриклеточных, так и внеклеточных патогенов. Он также участвует в защите от опухолей. Некоторые методы лечения рака включают создание искусственных АПК , чтобы заставить адаптивную иммунную систему нацеливаться на злокачественные клетки.

Типы и функции

Антигенпрезентирующие клетки делятся на две категории: профессиональные и непрофессиональные. Те, которые экспрессируют молекулы MHC класса II вместе с костимулирующими молекулами и рецепторами распознавания образов, часто называют профессиональными антигенпрезентирующими клетками . [1] Непрофессиональные APC экспрессируют молекулы MHC класса I.

Т-клетки должны быть активированы, прежде чем они смогут делиться и выполнять свои функции. Это достигается путем взаимодействия с профессиональным APC, который представляет антиген, распознаваемый его рецептором Т-клеток. APC, участвующий в активации Т-клеток, обычно представляет собой дендритную клетку. Т-клетки не могут распознавать (и, следовательно, не могут реагировать на) «свободные» или растворимые антигены. Они могут распознавать и реагировать только на антиген, который был процессирован и представлен клетками через молекулы-носители, такие как молекулы MHC. Т-хелперы могут распознавать экзогенный антиген, представленный MHC класса II; цитотоксические Т-клетки могут распознавать эндогенный антиген, представленный MHC класса I. Большинство клеток в организме могут презентировать антиген цитотоксическим Т-клеткам CD8+ через MHC класса I; однако термин «антигенпрезентирующая клетка» часто используется специально для описания профессиональных АПК. Такие клетки экспрессируют молекулы MHC класса I и MHC класса II и могут стимулировать CD4 + хелперные Т-клетки, а также цитотоксические Т-клетки. [2] [3]

APC также могут представлять чужеродные и собственные липиды Т-клеткам и естественным клеткам-киллерам , используя семейство белков CD1 , которые структурно сходны с семейством MHC класса I. [4]

Профессиональные БТР

Профессиональные APC специализируются на презентации антигенов Т-клеткам. [5] Они очень эффективны при интернализации антигенов либо путем фагоцитоза (например, макрофагов), либо путем рецептор-опосредованного эндоцитоза (В-клетки), превращая антиген в пептидные фрагменты и затем отображая эти пептиды (связанные с молекулой MHC класса II). на их мембране. [1] Т-клетка распознает и взаимодействует с комплексом молекул MHC антигена класса II на мембране антигенпредставляющей клетки. Затем антигенпрезентирующая клетка производит дополнительный костимулирующий сигнал, что приводит к активации Т-клетки. Экспрессия костимулирующих молекул и MHC класса II являются определяющими особенностями профессиональных APC. [1] Все профессиональные APC также экспрессируют молекулы MHC класса I. [2]

Основными типами профессиональных антигенпрезентирующих клеток являются дендритные клетки, макрофаги и В-клетки. [1]

Дендритные клетки (ДК)

Дендритные клетки имеют самый широкий спектр презентации антигенов и необходимы для активации наивных Т-клеток. [1] ДК представляют антиген как хелперным, так и цитотоксическим Т-клеткам. Они также могут выполнять перекрестную презентацию — процесс, посредством которого они представляют экзогенный антиген на молекулах MHC класса I цитотоксическим Т-клеткам. Перекрестная презентация позволяет активировать эти Т-клетки. [2] Дендритные клетки также играют роль в периферической толерантности , что способствует предотвращению аутоиммунных заболеваний . [6]

До встречи с чужеродным антигеном дендритные клетки экспрессируют очень низкие уровни MHC класса II и костимулирующих молекул на своей клеточной поверхности. Эти незрелые дендритные клетки неэффективны при презентации антигена Т-хелперным клеткам. Как только рецепторы дендритной клетки, распознающие образы, распознают молекулярный образец, связанный с патогеном, антиген фагоцитируется, и дендритная клетка активируется, повышая экспрессию молекул MHC класса II. Он также активирует несколько костимулирующих молекул, необходимых для активации Т-клеток, включая CD40 и B7. Последний может взаимодействовать с CD28 на поверхности CD4 + Т-клетки. [2] [7] [8] Тогда дендритная клетка становится полностью зрелой профессиональной АПК. Он перемещается из ткани в лимфатические узлы, где встречает Т-клетки и активирует их. [1]

Макрофаги

Макрофаги могут стимулироваться секрецией интерферона Т-клетками . [9] После этой активации макрофаги способны экспрессировать MHC класса II и костимулирующие молекулы, включая комплекс B7, и могут представлять фагоцитированные пептидные фрагменты Т-хелперам. [7] [8] Активация может помочь инфицированным патогеном макрофагам избавиться от инфекции. [10] Производные из моноцитов , типа лейкоцитов , они будут циркулировать в крови, проникать в пораженные участки и дифференцироваться из моноцитов в макрофаги. На пораженном участке макрофаг окружает место инфекции или повреждения ткани своей мембраной в рамках механизма, называемого фагоцитозом . [11]

В-клетки

В-клетки могут усваивать антиген, который связывается с их рецептором В-клеток, и представлять его Т-хелперам. [1] В отличие от Т-клеток, В-клетки могут распознавать растворимый антиген, для которого специфичен их В-клеточный рецептор. Затем они могут обрабатывать антиген и представлять пептиды, используя молекулы MHC класса II. Когда Т-хелперная клетка с TCR, специфичным для этого пептида, связывается, маркер В-клеток CD40 связывается с CD40L на поверхности Т-клеток. При активации Т-клеткой В-клетка может подвергаться переключению изотипа антитела, созреванию аффинности, а также образованию клеток памяти. [2]

Непрофессиональные БТР

Непрофессиональные антигенпредставляющие клетки включают все типы ядросодержащих клеток организма. Они используют молекулу MHC класса I в сочетании с бета-2-микроглобулином для отображения эндогенных пептидов на клеточной мембране. Эти пептиды возникают внутри самой клетки, в отличие от экзогенного антигена, который демонстрируют профессиональные АПК с использованием молекул MHC класса II. Цитотоксические Т-клетки способны взаимодействовать с эндогенным антигеном, представленным с помощью молекулы MHC класса I. [2] Непрофессиональные APC обычно не экспрессируют молекулы MHC класса II. Однако было замечено, что презентация антигена клеткам CD4 + через MHC класса II не ограничивается классическими профессиональными APC. К этому можно побуждать и другие лейкоциты, включая гранулоциты, такие как тучные клетки и нейтрофилы, а также эндотелиальные и эпителиальные клетки при определенных обстоятельствах. Несмотря на это, имеется мало доказательств того, что эти атипичные АПК способны активировать наивные CD4 + Т-клетки. [1]

Взаимодействие с Т-клетками

После того как дендритные клетки фагоцитируют патогены, они обычно мигрируют в обширную сеть лимфатических сосудов и переносятся током лимфы в дренирующие лимфатические узлы . Каждый лимфатический узел является точкой сбора, где АПК могут взаимодействовать с Т-клетками. [1] Во время миграции DC подвергаются процессу созревания: они теряют большую часть своей способности к дальнейшему поглощению патогенов и созревают за счет изменения поверхностной экспрессии MHC и костимулирующих молекул, а также увеличения продукции цитокинов. Интернализованный антиген расщепляется на более мелкие пептиды, содержащие эпитопы , которые затем презентируются Т-клеткам с помощью MHC. [2] [12]

В-клетки находятся в лимфатическом узле. Как только их В-клеточный рецептор связывается с антигеном, они могут взаимодействовать с активированными Т-хелперами, как описано выше.

Дендритная клетка, которая взаимодействует с уже активированной Т-хелперной клеткой, может получить лицензию. [13] Это происходит за счет взаимодействия костимулирующих молекул, включая B7 и CD40, на дендритной клетке, с лигандом CD28 и CD40 на Т-клетке. Только лицензированные дендритные клетки способны активировать цитотоксические Т-клетки. Лицензирование Т-клеток дендритных клеток является ключом к активации цитотоксических Т-клеток для многих патогенов, хотя степень, в которой необходима помощь Т-клеток, может варьироваться. [14]

В молекулах MHC класса I и класса II могут быть представлены только определенные эпитопы интернализованного пептида. Эти эпитопы называются иммунодоминантными. [15]

В терапии рака

АПК естественным образом играют роль в борьбе с опухолями посредством стимуляции В- и цитотоксических Т-клеток, которые соответственно производят антитела против опухолевого антигена и убивают злокачественные клетки. Дендритные клетки, представляющие опухолеспецифический антиген Т-клеткам, играют ключевую роль в этом процессе. Терапия рака включает лечение пациента с повышенным количеством дендритных клеток или ракоспецифичных Т-клеток. Однако новые методы лечения обратились к генетически модифицированным искусственным антигенпрезентирующим клеткам, предназначенным для того, чтобы заставить иммунную систему атаковать злокачественные клетки. Некоторые искусственные APC получены из клеток человека; другие являются бесклеточными и содержат белки MHC, костимулирующие молекулы и необходимые пептиды. [16] [17]

Активатор APC IMP321 проходит клинические испытания для ускорения иммунной реакции с целью устранения метастатического рака молочной железы или меланомы. [18] [19]

Рекомендации

  1. ^ abcdefghi Камбаяши Т., Лауфер Т.М. (ноябрь 2014 г.). «Атипичные антигенпрезентирующие клетки, экспрессирующие MHC класса II: может ли что-нибудь заменить дендритную клетку?». Обзоры природы. Иммунология . 14 (11): 719–30. дои : 10.1038/nri3754. PMID  25324123. S2CID  22184839.
  2. ^ abcdefg den Haan JM, Аренс Р., ван Зельм MC (декабрь 2014 г.). «Активация адаптивной иммунной системы: перекрестные контакты между антигенпрезентирующими клетками, Т-клетками и В-клетками». Письма по иммунологии . 162 (2 части Б): 103–12. doi :10.1016/j.imlet.2014.10.011. ПМИД  25455596.
  3. ^ Хивроз С., Шемин К., Туррет М., Богинест А. (2012). «Перекресток между Т-лимфоцитами и дендритными клетками». Критические обзоры по иммунологии . 32 (2): 139–55. doi : 10.1615/critrevimmunol.v32.i2.30. ПМИД  23216612.
  4. ^ Баррал, округ Колумбия, Бреннер М.Б. (декабрь 2007 г.). «Презентация антигена CD1: как это работает». Обзоры природы. Иммунология . 7 (12): 929–41. дои : 10.1038/nri2191. PMID  18037897. S2CID  21290096.
  5. ^ Манн Э.Р., Ли Икс (август 2014 г.). «Кишечные антигенпрезентирующие клетки в иммунном гомеостазе слизистой оболочки: перекрестные помехи между дендритными клетками, макрофагами и B-клетками». Всемирный журнал гастроэнтерологии . 20 (29): 9653–64. дои : 10.3748/wjg.v20.i29.9653 . ПМЦ 4123356 . ПМИД  25110405. 
  6. ^ Мбонге Дж., Николас Д., Фирек А., Лэнгридж В. (30 апреля 2014 г.). «Роль дендритных клеток в тканеспецифическом аутоиммунитете». Журнал иммунологических исследований . 2014 : 857143. doi : 10.1155/2014/857143 . ПМК 4022068 . ПМИД  24877157. 
  7. ^ ab Mittal SK, Roche PA (июнь 2015 г.). «Подавление презентации антигена IL-10». Современное мнение в иммунологии . 34 : 22–7. дои : 10.1016/j.coi.2014.12.009. ПМЦ 4444374 . ПМИД  25597442. 
  8. ^ аб Бжостек Дж., Гаскойн Н.Р., Рыбакин В. (01.01.2016). «Тип-специфическая регуляция динамики иммунологических синапсов путем распознавания лиганда B7». Границы в иммунологии . 7:24 . дои : 10.3389/fimmu.2016.00024 . ПМК 4740375 . ПМИД  26870040. 
  9. ^ Суджа С.М., Чандрабос С., Якоб Э., Винстра М., Паллисер Д., Лаувау Г. (июнь 2014 г.). «Интерферон-γ, полученный из Т-клеток памяти, стимулирует мощную активацию врожденных клеток для защитного иммунитета». Иммунитет . 40 (6): 974–88. doi :10.1016/j.immuni.2014.05.005. ПМК 4105986 . ПМИД  24931122. 
  10. ^ Harding CV, Boom WH (апрель 2010 г.). «Регуляция презентации антигена микобактерией туберкулеза: роль Toll-подобных рецепторов». Обзоры природы. Микробиология . 8 (4): 296–307. doi : 10.1038/nrmicro2321. ПМК 3037727 . ПМИД  20234378. 
  11. ^ «Макрофаги». Доступ к науке . 2015. doi : 10.1036/1097-8542.BR1109151.
  12. ^ Далод М., Челби Р., Малиссен Б., Лоуренс Т. (май 2014 г.). «Созревание дендритных клеток: функциональная специализация посредством специфичности передачи сигналов и транскрипционного программирования». Журнал ЭМБО . 33 (10): 1104–16. дои : 10.1002/embj.201488027. ПМК 4193918 . ПМИД  24737868. 
  13. ^ Ланзавеккья А (июнь 1998 г.). «Иммунология. Лицензия на убийство». Природа . 393 (6684): 413–4. Бибкод : 1998Natur.393..413L. дои : 10.1038/30845 . ПМИД  9623994.
  14. ^ Крисп И.Н. (1 января 2014 г.). «Лицензирование APC и CD4+ Т-клетки помогают при малярии на печеночной стадии». Границы микробиологии . 5 : 617. дои : 10.3389/fmicb.2014.00617 . ПМК 4227505 . ПМИД  25426113. 
  15. ^ Садег-Насери С., Чоу CL, Хартман И.З., Ким А., Нараян К. (июнь 2012 г.). «Как работает HLA-DM: признание конформационной гетерогенности MHC II». Границы бионауки . 4 (4): 1325–32. дои : 10.2741/s334 . ПМИД  22652874.
  16. ^ Батлер М.О., Хирано Н. (январь 2014 г.). «Искусственные антигенпрезентирующие клетки на основе клеток человека для иммунотерапии рака». Иммунологические обзоры . 257 (1): 191–209. дои : 10.1111/imr.12129. ПМК 3869003 . ПМИД  24329798. 
  17. ^ Эггермонт Л.Дж., Паулис Л.Е., Тел Дж., Фигдор К.Г. (сентябрь 2014 г.). «На пути к эффективной иммунотерапии рака: достижения в разработке искусственных антигенпрезентирующих клеток». Тенденции в биотехнологии . 32 (9): 456–65. doi :10.1016/j.tibtech.2014.06.007. ПМК 4154451 . ПМИД  24998519. 
  18. ^ Номер клинического исследования NCT02676869 «Исследование фазы 1 адъюванта IMP321 к терапии анти-PD-1 при неоперабельной или метастатической меланоме» на сайте ClinicalTrials.gov.
  19. ^ Номер клинического исследования NCT02614833 «IMP321 в качестве дополнения к стандартной химиотерапии при метастатическом раке молочной железы с паклитакселом» на сайте ClinicalTrials.gov.

дальнейшее чтение

Внешние ссылки

Викискладе есть медиафайлы, связанные с антигенпрезентирующими клетками .