Обработка антигена , или цитозольный путь , представляет собой иммунологический процесс, который подготавливает антигены для презентации специальным клеткам иммунной системы , называемым Т-лимфоцитами . Считается, что это этап пути презентации антигена. Этот процесс включает два различных пути обработки антигенов из собственных (собственных) белков организма или внутриклеточных патогенов (например, вирусов ) или из фагоцитированных патогенов (например, бактерий ); последующая презентация этих антигенов на молекулах главного комплекса гистосовместимости (MHC) класса I или класса II зависит от того, какой путь используется. И MHC класса I, и II необходимы для связывания антигенов, прежде чем они стабильно экспрессируются на поверхности клетки. Презентация антигена MHC I обычно (с учетом перекрестной презентации ) включает эндогенный путь процессинга антигена, а презентация антигена MHC II включает экзогенный путь процессинга антигена. Перекрестная презентация включает части экзогенного и эндогенного путей, но в конечном итоге включает последнюю часть эндогенного пути (например, протеолиз антигенов для связывания с молекулами MHC I).
Хотя совместное различие между двумя путями полезно, существуют случаи, когда пептиды внеклеточного происхождения представлены в контексте MHC класса I, а цитозольные пептиды представлены в контексте MHC класса II (это часто происходит в дендритных клетках ).
Эндогенный путь используется для презентации фрагментов клеточных пептидов на поверхности клетки на молекулах MHC класса I. Если бы вирус заразил клетку, вирусные пептиды также были бы представлены, что позволило иммунной системе распознать и уничтожить инфицированную клетку. Изношенные белки внутри клетки становятся убиквитинированными , отмечая их деградацию в протеасомах . Протеасомы расщепляют белок на пептиды, длина которых составляет около девяти аминокислот (подходящих для размещения в пептидсвязывающей щели молекул MHC класса I). Транспортер, связанный с процессингом антигена (TAP), белок, который охватывает мембрану шероховатой эндоплазматической сети , транспортирует пептиды в просвет шероховатой эндоплазматической сети (ER). Также в шероховатом ЭР ряд белков-шаперонов , включая кальнексин , кальретикулин , ERp57 и белок связывающего иммуноглобулина (BiP), способствует правильному сворачиванию MHC класса I и его ассоциации с β2-микроглобулином . Частично свернутая молекула MHC класса I затем взаимодействует с TAP через тапасин (полный комплекс также содержит кальретикулин и Erp57, а у мышей - кальнексин). Как только пептид транспортируется в просвет ЭР, он связывается с щелью ожидающей молекулы MHC класса I, стабилизируя MHC и позволяя ему транспортироваться на поверхность клетки с помощью аппарата Гольджи .
Экзогенный путь используется специализированными антигенпрезентирующими клетками для презентации пептидов, полученных из белков, эндоцитозированных клеткой. Пептиды представлены на молекулах MHC класса II. Белки эндоцитозируются и разлагаются кислотозависимыми протеазами в эндосомах ; этот процесс занимает около часа. [1]
Зарождающийся белок MHC класса II в шероховатой ЭР имеет пептидсвязывающую щель, блокируемую Ii ( инвариантная цепь ; тример), чтобы предотвратить его связывание с клеточными пептидами или пептидами эндогенного пути. Инвариантная цепь также облегчает экспорт MHC класса II из ЭР в везикулу. Он сливается с поздней эндосомой, содержащей эндоцитированные деградированные белки. Затем инвариантная цепь поэтапно разрушается, оставляя только небольшой фрагмент, называемый «пептид инвариантной цепи, ассоциированный с классом II» ( CLIP ), который все еще блокирует щель, связывающую пептид. Структура, подобная MHC класса II, HLA-DM , удаляет CLIP и заменяет его пептидом из эндосомы. Стабильный MHC класса II затем появляется на поверхности клетки. [2]
При перекрестной презентации пептиды, полученные из внеклеточных белков, представлены в контексте MHC класса I. Клетка начинает с экзогенных путей, но перенаправляет антигены (цитозольное отвлечение) на эндогенный путь. Это может позволить клетке пропустить те части эндогенного пути, которые включают синтез антигенов из антигенных генов с помощью клеточных механизмов после заражения, поскольку эндогенный путь может включать инфекцию до того, как он сможет презентировать антигены с MHC I, и перекрестная презентация экономит Они прилагают необходимые для этого усилия и позволяют профессиональным антигенпредставляющим клеткам (дендритным клеткам) обрабатывать и представлять антигены без заражения, что обычно не случается с дендритными клетками и является довольно распространенным сценарием процессинга антигена с использованием эндогенного пути. [3] Не все антигенпрезентирующие клетки используют перекрестную презентацию.
Некоторые виды семейства цитоломегавирусов могут вызывать выработку инфицированной клеткой белков, таких как US2, 3, 6 и/или 11. US11 и US2 вводят MHC I в цитоплазму; US3 ингибирует транспортировку MHC I в ЭР (часть эндогенного пути и перекрестной презентации); US6 блокирует транспортировку пептидов с помощью TAP к MHC I.
Микобактерии туберкулеза ингибируют слияние фагосом с эндосомами, избегая таким образом разрушения в суровой среде фагосомы. [4]
ICP47 некоторых герпесвирусов блокирует транспорт пептида с помощью TAP. U21 из некоторых вирусов герпеса человека 7 связывается и нацеливается на определенные молекулы MHC I для лизосомальной деградации.
E19 некоторых аденовирусов блокирует движение MHC I в нужные места эндогенного пути.
Nef некоторых штаммов ВИЧ усиливает движение молекул MHC обратно в цитоплазму, не позволяя им представлять антигены.
Клетки Лангерганса представляют собой особый тип дендритных клеток, присутствующих в нелимфоидных тканях вместе с интерстициальными клетками. Когда эти клетки (в незрелом состоянии) вступают в контакт с антигенными клетками или болезнетворными вирусами и т. д., эти клетки производят воспалительный стимул, начинают обработку антигена и перемещаются к лимфатическим узлам, где эти АПК представляют антиген зрелым Т-лимфоцитам.
Т-зависимый антиген – антигены, которым требуется помощь Т-клеток для индукции образования специфических антител. Т-независимый антиген – антигены, которые непосредственно стимулируют В-клетки.
Лимфоциты — один из пяти видов лейкоцитов или лейкоцитов, циркулирующих в крови. Хотя все зрелые лимфоциты выглядят очень похоже, они различаются по своим функциям. Наиболее распространены лимфоциты:
В-клетки производятся в костном мозге. Предшественники Т-клеток также производятся в костном мозге, но покидают костный мозг и созревают в тимусе (что и объясняет их назначение). Каждая В-клетка и Т-клетка специфичны для определенного антигена, что просто означает, что каждая из этих клеток способна связываться с определенной молекулярной структурой (например, с антигеном). Специфичность связывания заключается в специфическом рецепторе антигена: рецепторе В-клеток (BCR) и рецепторе Т-клеток (TCR) для В- и Т-клеток соответственно. И BCR, и TCR обладают следующими свойствами:
Каждый рецептор имеет уникальный сайт связывания . Этот сайт связывается с частью антигена, называемой антигенной детерминантой или эпитопом . Связывание, как и между ферментом и его субстратом, зависит от комплементарности поверхности рецептора и поверхности эпитопа и происходит преимущественно за счет нековалентных сил. Успешное связывание антигенного рецептора с эпитопом, если оно сопровождается дополнительными сигналами, приводит к:
BCR связывают интактные антигены (например, дифтерийный анатоксин, белок, введенный в состав вакцины против дифтерии, столбняка и коклюша). Это могут быть растворимые молекулы, присутствующие во внеклеточной жидкости; или интактные молекулы, которые В-клетки отрывают от поверхности антигенпрезентирующих клеток, таких как макрофаги и дендритные клетки. Связанные молекулы антигена поглощаются В-клеткой посредством рецептор-опосредованного эндоцитоза. Антиген расщепляется на пептидные фрагменты различными протеасомами и затем отображается на поверхности клетки, прикрепляясь вместе с молекулой гистосовместимости класса II. Т-хелперы, специфичные для этой структуры (т.е. с комплементарными TCR), связываются с этой В-клеткой и секретируют лимфокины, которые:
Существует два типа Т-клеток, которые различаются по своему TCR:
Далее следует обсуждение, касающееся альфа/бета Т-клеток. TCR (αβ Т-клеток) связывает бимолекулярный комплекс, представленный на поверхности некоторых других клеток, называемый антигенпрезентирующей клеткой (APC). Этот комплекс состоит из: фрагмента антигена, лежащего в борозде молекулы гистосовместимости . Комплекс сравнивают с «хот-догом в булочке». [ нужна цитата ]