Антигенпрезентирующая клетка ( APC ) или вспомогательная клетка — это клетка , которая представляет антиген, связанный с белками главного комплекса гистосовместимости (MHC) на своей поверхности; этот процесс известен как презентация антигена . Т-клетки могут распознавать эти комплексы с помощью своих Т-клеточных рецепторов (TCR). АПК обрабатывают антигены и представляют их Т-клеткам.
Почти все типы клеток могут представлять антигены тем или иным образом. Они встречаются в различных типах тканей. Специализированные антигенпрезентирующие клетки, включая макрофаги , В-клетки и дендритные клетки , представляют чужеродные антигены Т-хелперным клеткам , в то время как инфицированные вирусом клетки (или раковые клетки) могут представлять антигены, возникающие внутри клетки, цитотоксическим Т-клеткам . В дополнение к семейству белков MHC, представление антигенов зависит от других специализированных сигнальных молекул на поверхности как АПК, так и Т-клеток.
Антиген-презентирующие клетки жизненно важны для эффективного адаптивного иммунного ответа , поскольку функционирование как цитотоксических, так и хелперных Т-клеток зависит от АПК. Презентация антигена обеспечивает специфичность адаптивного иммунитета и может способствовать иммунным реакциям как против внутриклеточных, так и против внеклеточных патогенов. Она также участвует в защите от опухолей. Некоторые методы лечения рака включают создание искусственных АПК для подготовки адаптивной иммунной системы к нацеливанию на злокачественные клетки.
Антиген-презентирующие клетки делятся на две категории: профессиональные и непрофессиональные. Те, которые экспрессируют молекулы MHC класса II вместе с костимулирующими молекулами и рецепторами распознавания образов, часто называются профессиональными антиген-презентирующими клетками . [1] Непрофессиональные АПК экспрессируют молекулы MHC класса I.
Т-клетки должны быть активированы, прежде чем они смогут делиться и выполнять свою функцию. Это достигается путем взаимодействия с профессиональным АПК, который представляет антиген, распознаваемый их рецептором Т-клеток. АПК, участвующая в активации Т-клеток, обычно является дендритной клеткой. Т-клетки не могут распознавать (и, следовательно, не могут реагировать на) «свободные» или растворимые антигены. Они могут распознавать и реагировать только на антиген, который был обработан и представлен клетками через молекулы-носители, такие как молекулы MHC. Хелперные Т-клетки могут распознавать экзогенный антиген, представленный на MHC класса II; цитотоксические Т-клетки могут распознавать эндогенный антиген, представленный на MHC класса I. Большинство клеток в организме могут представлять антиген цитотоксическим Т-клеткам CD8+ через MHC класса I; однако термин «антигенпрезентирующая клетка» часто используется специально для описания профессиональных АПК. Такие клетки экспрессируют молекулы MHC класса I и MHC класса II и могут стимулировать хелперные Т-клетки CD4 +, а также цитотоксические Т-клетки. [2] [3]
АПК также могут представлять чужеродные и собственные липиды Т-клеткам и естественным клеткам-киллерам , используя семейство белков CD1 , которые структурно похожи на семейство MHC класса I. [4]
Профессиональные АПК специализируются на представлении антигенов Т-клеткам. [5] Они очень эффективны при интернализации антигенов либо путем фагоцитоза (например, макрофаги), либо путем рецептор-опосредованного эндоцитоза (В-клетки), перерабатывая антиген в пептидные фрагменты и затем отображая эти пептиды (связанные с молекулой MHC класса II) на своей мембране. [1] Т-клетка распознает и взаимодействует с комплексом молекул антиген-класс II MHC на мембране антигенпрезентирующей клетки. Затем антигенпрезентирующая клетка производит дополнительный костимулирующий сигнал, что приводит к активации Т-клетки. Экспрессия костимулирующих молекул и MHC класса II являются определяющими характеристиками профессиональных АПК. [1] Все профессиональные АПК также экспрессируют молекулы MHC класса I. [2]
Основными типами профессиональных антигенпрезентирующих клеток являются дендритные клетки, макрофаги и В-клетки. [1]
Дендритные клетки имеют самый широкий спектр презентации антигена и необходимы для активации наивных Т-клеток. [1] ДК представляют антиген как хелперным, так и цитотоксическим Т-клеткам. Они также могут осуществлять кросс-презентацию , процесс, посредством которого они представляют экзогенный антиген на молекулах MHC класса I цитотоксическим Т-клеткам. Кросс-презентация позволяет активировать эти Т-клетки. [2] Дендритные клетки также играют роль в периферической толерантности , что способствует профилактике аутоиммунных заболеваний . [6]
До встречи с чужеродным антигеном дендритные клетки экспрессируют очень низкие уровни MHC класса II и костимулирующих молекул на своей клеточной поверхности. Эти незрелые дендритные клетки неэффективны в представлении антигена Т-хелперным клеткам. Как только рецепторы распознавания образов дендритной клетки распознают молекулярный образ, связанный с патогеном, антиген фагоцитируется, и дендритная клетка активируется, повышая экспрессию молекул MHC класса II. Она также повышает несколько костимулирующих молекул, необходимых для активации Т-клеток, включая CD40 и B7. Последний может взаимодействовать с CD28 на поверхности Т-клетки CD4 + . [2] [7] [8] Затем дендритная клетка становится полностью зрелой профессиональной АПК. Она перемещается из ткани в лимфатические узлы, где она встречает и активирует Т-клетки. [1]
Макрофаги могут стимулироваться секрецией интерферона Т-клетками . [9] После этой активации макрофаги способны экспрессировать молекулы MHC II класса и костимулирующие молекулы, включая комплекс B7, и могут представлять фагоцитированные пептидные фрагменты хелперным Т-клеткам. [7] [8] Активация может помочь макрофагам, инфицированным патогеном, избавиться от инфекции. [10] Происходя из моноцитов , типа белых кровяных клеток , они будут циркулировать в крови и попадать в пораженные участки и дифференцироваться из моноцитов в макрофаги. В пораженном участке макрофаг окружает участок инфекции или повреждения ткани своей мембраной в механизме, называемом фагоцитозом . [11]
В-клетки могут интернализовать антиген, который связывается с их рецептором В-клеток, и представлять его Т-хелперным клеткам. [1] В отличие от Т-клеток, В-клетки могут распознавать растворимый антиген, для которого их рецептор В-клеток является специфическим. Затем они могут обрабатывать антиген и представлять пептиды, используя молекулы MHC класса II. Когда Т-хелперная клетка с Т-клеточным рецептором, специфичным для этого пептида, связывается, маркер В-клеток CD40 связывается с CD40L на поверхности Т-клеток. При активации Т-клеткой В-клетка может подвергаться переключению изотипа антител, созреванию аффинности, а также формированию клеток памяти. [2]
Непрофессиональные антигенпрезентирующие клетки включают все типы ядросодержащих клеток в организме. Они используют молекулу MHC класса I, связанную с бета-2-микроглобулином, для отображения эндогенных пептидов на клеточной мембране. Эти пептиды возникают внутри самой клетки, в отличие от экзогенного антигена, отображаемого профессиональными АПК, использующими молекулы MHC класса II. Цитотоксические Т-клетки способны взаимодействовать с эндогенным антигеном, представленным с помощью молекулы MHC класса I. [2] Непрофессиональные АПК обычно не экспрессируют молекулы MHC класса II. Однако было замечено, что представление антигена клеткам CD4 + через MHC класса II не ограничивается классически профессиональными АПК. Другие лейкоциты, включая гранулоциты, такие как тучные клетки и нейтрофилы, могут быть вызваны для этого, как и эндотелиальные и эпителиальные клетки при определенных обстоятельствах. Тем не менее, существует мало доказательств того, что эти атипичные АПК способны активировать наивные CD4 + Т-клетки. [1]
После того, как дендритные клетки фагоцитируют патогены, они обычно мигрируют в обширную сеть лимфатических сосудов и переносятся лимфотоком в дренирующие лимфатические узлы . Каждый лимфатический узел является точкой сбора, где АПК могут взаимодействовать с Т-клетками. [1] Во время миграции ДК проходят процесс созревания: они теряют большую часть своей способности к дальнейшему поглощению патогенов и созревают за счет изменения поверхностной экспрессии МНС и костимулирующих молекул, а также увеличения продукции цитокинов. Интернализованный антиген расщепляется на более мелкие пептиды, содержащие эпитопы , которые затем представляются Т-клеткам МНС. [2] [12]
В-клетки находятся в лимфатическом узле. Как только их рецептор В-клеток связывается с антигеном, они могут взаимодействовать с активированными хелперными Т-клетками, как описано выше.
Дендритная клетка, которая взаимодействует с уже активированной хелперной Т-клеткой, может стать лицензированной. [13] Это происходит посредством взаимодействия костимулирующих молекул, включая B7 и CD40 на дендритной клетке, с лигандом CD28 и CD40 на Т-клетке. Только лицензированные дендритные клетки способны активировать цитотоксические Т-клетки. Лицензирование Т-клеток дендритных клеток является ключевым фактором для активации цитотоксических Т-клеток для многих патогенов, хотя степень, в которой необходима помощь Т-клеток, может различаться. [14]
В молекулах MHC класса I и класса II могут быть представлены только определенные эпитопы интернализованного пептида. Эти эпитопы называются иммунодоминантными. [15]
APC естественным образом играют роль в борьбе с опухолями, стимулируя B- и цитотоксические T-клетки для соответственной выработки антител против антигена, связанного с опухолью, и уничтожения злокачественных клеток. Дендритные клетки, представляющие опухолеспецифический антиген T-клеткам, играют ключевую роль в этом процессе. Терапия рака включала лечение пациента увеличенным количеством дендритных клеток или раковоспецифических T-клеток. Однако более новые методы лечения обратились к генетически сконструированным искусственным антигенпрезентирующим клеткам, предназначенным для подготовки иммунной системы к атаке злокачественных клеток. Некоторые искусственные APC получены из человеческих клеток; другие являются бесклеточными, содержащими белки MHC, костимулирующие молекулы и необходимые пептиды. [16] [17]
Активатор APC IMP321 проходит клинические испытания с целью ускорения иммунной реакции для устранения метастатического рака молочной железы или меланомы. [18] [19]
