Антитиреоидный агент – это ингибитор гормонов , действующий на гормоны щитовидной железы .
Основными антитиреоидными препаратами являются карбимазол (в Великобритании), метимазол (в США) и пропилтиоурацил (ПТУ). Менее распространенным антитиреоидным средством является перхлорат калия .
Механизмы действия антитиреоидных препаратов до конца не изучены. В зависимости от механизма действия препараты подразделяются на следующие шесть классов.
Эти препараты, вероятно, ингибируют фермент пероксидазу щитовидной железы ( также известный как тиропероксидаза), уменьшая окисление йода, йодирование тирозильных остатков в тиреоглобулине и связывание йодтирозильных и йодтиронильных остатков. [1] Считается, что они ингибируют реакции окисления, катализируемые тиреопероксидазой, действуя в качестве субстратов для предполагаемого комплекса пероксидаза-йод, тем самым конкурентно ингибируя взаимодействие с аминокислотой тирозином . Наиболее распространенными препаратами этого класса являются тиоамиды , к которым относятся пропилтиоурацил, метимазол и его пролекарство карбимазол.
Кроме того, пропилтиоурацил может снижать дейодирование тироксина (тетрайодтиронина; Т4) в трийодтиронин (Т3) в периферических тканях. [2]
Йод Люголя используется для временной блокировки синтеза гормонов щитовидной железы перед операцией. [3] Его также используют для лечения пациентов с тироидным кризом или, чаще, для уменьшения васкуляризации щитовидной железы перед тиреоидэктомией (хирургическим удалением щитовидной железы ). [4]
Они уменьшают поступление ионов йода (I - ) в фолликулярные клетки щитовидной железы. Поскольку их молекулы имеют структурное сходство с йодид-ионом, они конкурируют с йодидом за транспортировку симпортером натрия/йодида, который представляет собой белок-переносчик , который совместно переносит ионы Na + и I - . Транспорт йодида является ключевым этапом биосинтеза гормонов щитовидной железы Т4 и Т3. [5] [6] Например, перхлорат калия конкурентно ингибирует активный механизм транспорта йодида в щитовидной железе, которая обладает способностью избирательно концентрировать йодид в условиях большого градиента концентрации. [5] [6]
Помимо перхлоратов , другие примеры ингибиторов поглощения йодида включают пертехнетаты , тиоцианаты , нитраты . [7]
Эти препараты больше не используются из-за высокой токсичности и побочных эффектов. [8] [9]
Они подавляют высвобождение ( секрецию ) гормонов щитовидной железы щитовидной железой. Наиболее изученным препаратом этого класса является литий , который ингибирует секрецию гормонов щитовидной железы путем ингибирования связывания йодтирозина, поглощения йодида щитовидной железой и изменения структуры тиреоглобулина , [10] белка, который действует как субстрат для синтеза гормонов щитовидной железы и хранения неактивные формы Т3, Т4 и йода в просвете фолликулярных клеток щитовидной железы. [11] Поскольку литий не метаболизируется и не связывается с белками, его биодоступность обычно близка к 100%. [12] Следовательно, существует риск серьезных побочных эффектов, таких как токсичность лития , гипотиреоз и несахарный диабет . [13]
Чрезмерное потребление йода может временно подавлять выработку гормонов щитовидной железы. Это происходит из-за эффекта Вольфа-Чайкова , который представляет собой явление отторжения большого количества йода щитовидной железой, что препятствует синтезу большого количества тиреоидных гормонов. [14]
Это радиоизотопы йода. В небольших дозах, когда они поглощаются сверхактивными фолликулярными клетками щитовидной железы, они испускают небольшое количество бета-излучения , которое разрушает не все, но многие фолликулярные клетки щитовидной железы, тем самым снижая выработку гормонов щитовидной железы. [15] Это форма таргетной терапии гипертиреоза. Поскольку даже низкие уровни ионизирующего излучения обладают высокой мутагенностью и могут вызвать рак, [16] менее токсичные изотопы йода, такие как йод-123 [17], чаще используются в ядерной визуализации , тогда как йод-131 используется для его цитолитического (клеточного) разрушающие) эффекты при гипертиреозе и опухолях щитовидной железы . [15]
Также называемые антагонистами TR, они ингибируют действие гормонов щитовидной железы, блокируя рецепторы TR (рецепторы гормонов щитовидной железы). Было обнаружено, что антагонист 1-850 и его производные являются ингибиторами взаимодействия коактиваторов , которые мешают взаимодействию между рецепторами TR и белками-коактиваторами, такими как корегулятор рецептора ядерного гормона (NRC). В результате рецепторы не могут рекрутировать коактиваторы, вызывая остановку транскрипции генов-мишеней, тем самым предотвращая активацию рецепторов TR, что в конечном итоге приводит к ингибированию эффектов гормонов щитовидной железы, поскольку они могут связываться только с неактивными рецепторами TR, а эти рецепторы могут Не активируется в присутствии антагонистов TR. [18] Также было обнаружено, что антагонист 1-850 ингибирует связывание [ 125 I]T3 [a] с TR в интактных клетках GH4. [18]
Наиболее опасным побочным эффектом является агранулоцитоз (1/250 и больше в ПТУ); это идиосинкразическая реакция , которая обычно проходит после прекращения приема препарата. Это происходит примерно в 0,2–0,3% случаев лечения антитиреоидными препаратами. [19] Другие побочные эффекты включают гранулоцитопению (зависимую от дозы, которая улучшается после прекращения приема препарата) и апластическую анемию , а в случае пропилтиоурацила - тяжелую молниеносную печеночную недостаточность. [20] Пациенты, принимающие эти лекарства, должны обратиться к врачу, если у них появится боль в горле или лихорадка.
Наиболее распространенными побочными эффектами являются сыпь и периферический неврит . [21] Эти препараты также проникают через плаценту и выделяются в грудное молоко . [22]
Для того чтобы лечение болезни Грейвса было эффективным, лечение антитиреоидными препаратами должно проводиться от шести месяцев до двух лет. Даже тогда, при прекращении приема препаратов, гипертиреоидное состояние может рецидивировать. Побочные эффекты антитиреоидных препаратов включают потенциально фатальное снижение уровня лейкоцитов.
Рандомизированное контрольное исследование по тестированию лечения однократной дозой Грейвса показало, что метимазол достигал эутиреоза (нормальная функция щитовидной железы, которая возникает при нормальных уровнях ТТГ и Т4 в сыворотке [23] ) более эффективно через 12 недель, чем пропилтиоурацил (77,1% при приеме метимазола в дозе 15 мг против 19,4). % в группах пропилтиоурацила 150 мг). [24] Но в целом оба препарата считаются эквивалентными.
Исследование не выявило различий в результатах при добавлении тироксина к антитиреоидным препаратам и продолжении приема тироксина по сравнению с плацебо после отмены антитиреоидных препаратов. Однако были обнаружены два маркера, которые могут помочь предсказать риск рецидива. Этими двумя маркерами являются повышенный уровень антител к рецепторам тиреотропного гормона (TSHR-Ab) и курение. Положительный уровень TSHR-Ab в конце лечения антитиреоидными препаратами увеличивает риск рецидива до 90% ( чувствительность 39%, специфичность 98%), отрицательный уровень TSHR-Ab в конце лечения антитиреоидными препаратами связан с 78% вероятностью остающийся в стадии ремиссии. Было показано, что курение оказывает влияние, независимое от положительного уровня TSHR-Ab. [25]
Конкурентные антагонисты рецепторов тиреотропного гормона в настоящее время исследуются как возможное средство лечения болезни Грейвса.