stringtranslate.com

антифолат

Антифолаты представляют собой класс антиметаболитов , которые противодействуют (то есть блокируют) действие фолиевой кислоты (витамина B9 ) . [1] Основная функция фолиевой кислоты в организме – это кофактор различных метилтрансфераз, участвующих в биосинтезе серина, метионина, тимидина и пуринов. Следовательно, антифолаты ингибируют деление клеток, синтез и репарацию ДНК/РНК, а также синтез белка. Некоторые из них, такие как прогуанил, пириметамин и триметоприм, избирательно подавляют действие фолата на микробные организмы, такие как бактерии, простейшие и грибы. Большинство антифолатов действуют путем ингибирования дигидрофолатредуктазы (DHFR). [2]

Сравнение доступных агентов

Механизм

Многие из них являются в первую очередь ингибиторами DHFR, но ралтитрекседа является ингибитором тимидилатсинтазы, а пеметрексед ингибирует оба фермента и третий фермент.

Антифолаты действуют специфически во время синтеза ДНК и РНК и, таким образом, цитотоксичны во время S-фазы клеточного цикла. Таким образом, они оказывают более сильное токсическое воздействие на быстро делящиеся клетки (такие как злокачественные и миелоидные клетки, желудочно-кишечный тракт и слизистую оболочку полости рта), которые чаще реплицируют свою ДНК и, таким образом, подавляют рост и пролиферацию этих нераковых клеток, а также вызывающие перечисленные побочные эффекты.

Ограничения

Побочные эффекты

Антифолатное действие направлено конкретно на быстроделящиеся клетки и имеет тенденцию оказывать неблагоприятное воздействие на костный мозг , кожу и волосы . Поскольку фолат жизненно важен в первом триместре беременности для здорового развития плода, использование антифолатов категорически противопоказано во время беременности и несет в себе значительный тератогенный риск.

Низкие дозы метотрексата могут истощать запасы фолата и вызывать побочные эффекты, аналогичные дефициту фолата . Как диета с высоким содержанием фолиевой кислоты, так и дополнительная фолиевая кислота могут помочь уменьшить токсические побочные эффекты метотрексата в низких дозах, не снижая его эффективности. [8] [9] Любой, кто принимает низкие дозы метотрексата для лечения перечисленных выше проблем со здоровьем, должен проконсультироваться с врачом о необходимости приема добавок фолиевой кислоты.

Сопротивление

Хотя роль фолата в лечении рака хорошо известна, его долгосрочная эффективность снижается из-за клеточной реакции. В ответ на снижение содержания тетрагидрофолата (ТГФ) клетка начинает транскрибировать больше ДГФ-редуктазы — фермента, который восстанавливает ДГФ до ТГФ. Поскольку метотрексат является конкурентным ингибитором ДГФ-редуктазы, повышенные концентрации ДГФ-редуктазы могут преодолеть ингибирование препарата.

Многие новые препараты находятся в стадии разработки для снижения устойчивости к антифолатам . [10] [11]

Препараты, которые случайно противодействуют фолату

Название антифолат обычно относится к препаратам, антагонизм которых к фолатам является преднамеренным. Напротив, существуют некоторые другие препараты из нескольких классов лекарств , которые случайно противодействуют фолату в результате побочных эффектов , легких или тяжелых. Этот эффект часто незаметен, за исключением случаев, когда он вызывает дефект нервной трубки плода, переносимый женщиной, принимающей лекарство. К таким препаратам относятся некоторые противосудорожные средства ( вальпроевая кислота , карбамазепин , фенобарбитал , фенитоин и примидон ) и триметоприм . Ламотриджин также является противосудорожным средством с известным (по результатам испытаний in vitro ) слабым антифолатным действием. [12]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ «NCI: антифолат».
  2. ^ Иван М. Компис; Халид Ислам; Рудольф Л. Тогда (2005). «Синтез ДНК и РНК: антифолаты». хим. Откр. 105 (2): 593–620. дои : 10.1021/cr0301144. ПМИД  15700958.
  3. ^ «Дозирование Trexall, Rheumatrex (метотрексата), показания, взаимодействие, побочные эффекты и многое другое» . Справочник Медскейп . ВебМД . Проверено 10 января 2014 г.
  4. ^ «Дозировка Алимты (пеметрекседа), показания, взаимодействие, побочные эффекты и многое другое» . Справочник Медскейп . ВебМД. 10 января 2014 г.
  5. ^ «Дозировка палюдрина (прогуанила), показания, взаимодействие, побочные эффекты и многое другое» . Справочник Медскейп . ВебМД . Проверено 10 января 2014 г.
  6. ^ «Дозировка дараприма (пириметамина), показания, взаимодействие, побочные эффекты и многое другое» . Справочник Медскейп . ВебМД . Проверено 12 января 2014 г.
  7. ^ «Дозировка примсола, пролоприма (триметоприма), показания, взаимодействие, побочные эффекты и многое другое» . Справочник Медскейп . ВебМД . Проверено 10 января 2014 г.
  8. ^ Морган С.Л., Бэгготт Дж.Э., Аларкон Г.С. (1997). «Метотрексат при ревматоидном артрите: всегда следует назначать добавки с фолиевой кислотой». Биопрепараты . 8 (1): 164–75. дои : 10.2165/00063030-199708030-00002. PMID  18020507. S2CID  26003509.
  9. ^ Морган С.Л., Бэгготт Дж.Э., Ли Дж.Ю., Аларкон Г.С. (1998). «Добавка фолиевой кислоты предотвращает дефицит фолиевой кислоты в крови и гипергомоцистеинемию во время долгосрочной терапии метотрексатом в низких дозах при ревматоидном артрите: значение для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний». Журнал ревматологии . 25 (3): 441–6. ПМИД  9517760.
  10. ^ Такимото CH (1996). «Новые антифолаты: фармакология и клиническое применение». Онколог . 1 (1 и 2): 68–81. doi : 10.1634/теонколог.1-1-68 . ПМИД  10387971.
  11. ^ Ганджи А., Джайн Х.Д., Куруп С. (сентябрь 2007 г.). «Последние достижения в области классических и неклассических антифолатов как противоопухолевых и противооппортунистических инфекционных агентов: часть I». Противораковые агенты Med Chem . 7 (5): 524–42. дои : 10.2174/187152007781668724. PMID  17896913. Архивировано из оригинала 14 апреля 2013 г.
  12. ^ Брантон, Лоуренс (2011). Фармакологические основы терапии Гудмана и Гилмана (12-е изд.). Нью-Йорк: МакГроу-Хилл. ISBN 978-0-07-162442-8.

Внешние ссылки