Антифолаты представляют собой класс антиметаболитов , которые противодействуют (то есть блокируют) действие фолиевой кислоты (витамина B9 ) . [1] Основная функция фолиевой кислоты в организме – это кофактор различных метилтрансфераз, участвующих в биосинтезе серина, метионина, тимидина и пуринов. Следовательно, антифолаты ингибируют деление клеток, синтез и репарацию ДНК/РНК, а также синтез белка. Некоторые из них, такие как прогуанил, пириметамин и триметоприм, избирательно подавляют действие фолата на микробные организмы, такие как бактерии, простейшие и грибы. Большинство антифолатов действуют путем ингибирования дигидрофолатредуктазы (DHFR). [2]
Многие из них являются в первую очередь ингибиторами DHFR, но ралтитрекседа является ингибитором тимидилатсинтазы, а пеметрексед ингибирует оба фермента и третий фермент.
Антифолаты действуют специфически во время синтеза ДНК и РНК и, таким образом, цитотоксичны во время S-фазы клеточного цикла. Таким образом, они оказывают более сильное токсическое воздействие на быстро делящиеся клетки (такие как злокачественные и миелоидные клетки, желудочно-кишечный тракт и слизистую оболочку полости рта), которые чаще реплицируют свою ДНК и, таким образом, подавляют рост и пролиферацию этих нераковых клеток, а также вызывающие перечисленные побочные эффекты.
Антифолатное действие направлено конкретно на быстроделящиеся клетки и имеет тенденцию оказывать неблагоприятное воздействие на костный мозг , кожу и волосы . Поскольку фолат жизненно важен в первом триместре беременности для здорового развития плода, использование антифолатов категорически противопоказано во время беременности и несет в себе значительный тератогенный риск.
Низкие дозы метотрексата могут истощать запасы фолата и вызывать побочные эффекты, аналогичные дефициту фолата . Как диета с высоким содержанием фолиевой кислоты, так и дополнительная фолиевая кислота могут помочь уменьшить токсические побочные эффекты метотрексата в низких дозах, не снижая его эффективности. [8] [9] Любой, кто принимает низкие дозы метотрексата для лечения перечисленных выше проблем со здоровьем, должен проконсультироваться с врачом о необходимости приема добавок фолиевой кислоты.
Хотя роль фолата в лечении рака хорошо известна, его долгосрочная эффективность снижается из-за клеточной реакции. В ответ на снижение содержания тетрагидрофолата (ТГФ) клетка начинает транскрибировать больше ДГФ-редуктазы — фермента, который восстанавливает ДГФ до ТГФ. Поскольку метотрексат является конкурентным ингибитором ДГФ-редуктазы, повышенные концентрации ДГФ-редуктазы могут преодолеть ингибирование препарата.
Многие новые препараты находятся в стадии разработки для снижения устойчивости к антифолатам . [10] [11]
Название антифолат обычно относится к препаратам, антагонизм которых к фолатам является преднамеренным. Напротив, существуют некоторые другие препараты из нескольких классов лекарств , которые случайно противодействуют фолату в результате побочных эффектов , легких или тяжелых. Этот эффект часто незаметен, за исключением случаев, когда он вызывает дефект нервной трубки плода, переносимый женщиной, принимающей лекарство. К таким препаратам относятся некоторые противосудорожные средства ( вальпроевая кислота , карбамазепин , фенобарбитал , фенитоин и примидон ) и триметоприм . Ламотриджин также является противосудорожным средством с известным (по результатам испытаний in vitro ) слабым антифолатным действием. [12]