stringtranslate.com

Аркетамин

Аркетамин (кодовые названия разработки PCN-101 , HR-071603 ), также известный как ( R )-кетамин или ( R )-(−)-кетамин , является ( R )-(−) энантиомером кетамина . [1] [2] [3] Подобно рацемическому кетамину и эскетамину , S (+) энантиомеру кетамина, аркетамин биологически активен ; однако он менее эффективен как антагонист рецепторов NMDA и анестетик и, таким образом, никогда не был одобрен или продавался для клинического использования в качестве энантиочистого препарата . [1] [3] В настоящее время аркетамин находится в стадии клинической разработки как новый антидепрессант . [4] [5]

По сравнению с эскетамином, аркетамин обладает в 4–5 раз более низким сродством к участку PCP рецептора NMDA . [2] [6] Соответственно, аркетамин значительно менее эффективен, чем рацемический кетамин и особенно эскетамин, с точки зрения анестезирующего , анальгезирующего и седативно-снотворного эффектов. [6] Рацемический кетамин имеет слабое сродство к сигма-рецептору , где он действует как агонист , тогда как эскетамин незначительно связывается с этим рецептором, и поэтому сигма-рецепторная активность рацемического кетамина лежит в аркетамине. [7] Было высказано предположение, что это действие аркетамина может играть роль в галлюциногенных эффектах рацемического кетамина и что оно может быть ответственно за снижение порога судорог, наблюдаемое при использовании рацемического кетамина. [7] Однако несколько последующих исследований показали, что эскетамин с большей вероятностью вызывает диссоциативные события, [8] [9] в то время как исследования пациентов, проходящих электросудорожную терапию, показали, что эскетамин является мощным индуктором судорог. [10] Эскетамин ингибирует транспортер дофамина примерно в 8 раз сильнее, чем аркетамин, и поэтому он примерно в 8 раз более эффективен как ингибитор обратного захвата дофамина . [11] Аркетамин и эскетамин обладают схожей эффективностью взаимодействия с мускариновыми ацетилхолиновыми рецепторами . [12]

Новый антидепрессант

Аркетамин, по-видимому, более эффективен в качестве быстродействующего антидепрессанта, чем эскетамин в доклинических исследованиях . [13]

В исследованиях на грызунах эскетамин вызывал гиперлокомоцию , дефицит преимпульсного торможения и эффекты вознаграждения , в то время как аркетамин этого не делал, в соответствии с его более низкой эффективностью как антагониста рецепторов NMDA и ингибитора обратного захвата дофамина. [14] Таким образом, аркетамин может иметь меньшую склонность к созданию психотомиметических эффектов и меньший потенциал злоупотребления в дополнение к более высокой антидепрессивной эффективности. [14]

Исследование, проведенное на мышах, показало, что антидепрессантная активность кетамина вызвана не ингибированием кетамином NMDAR, а скорее устойчивой активацией другого рецептора глутамата, рецептора AMPA , метаболитом (2R,6R) -гидроксиноркетамином ; по состоянию на 2017 год было неизвестно, происходит ли это у людей. [15] [16] Аркетамин является агонистом рецептора AMPA . [17]

Парадоксально, но аркетамин демонстрирует более выраженные и продолжительные быстрые антидепрессивные эффекты в моделях депрессии на животных по сравнению с эскетамином. [13] [18] [14] Было высказано предположение, что это может быть связано с возможностью различной активности аркетамина и эскетамина и их соответствующих метаболитов на α7 - никотиновом рецепторе , поскольку норкетамин и гидроксиноркетамин являются мощными антагонистами этого рецептора, а маркеры потенциально быстрых антидепрессивных эффектов (в частности, повышенная целевая функция рапамицина у млекопитающих ) тесно коррелируют с их сродством к нему. [19] [20] [21] Однако картина неясна, и были также задействованы другие механизмы. [14]

Клиническая разработка

По состоянию на ноябрь 2019 года аркетамин находится в стадии разработки для лечения депрессии под кодовыми названиями PCN-101 компанией Perception Neuroscience в США и HR-071603 компанией Jiangsu Hengrui Medicine в Китае . [22] [4] [5] Аркетамин не продемонстрировал антидепрессивной эффективности в контролируемом клиническом исследовании фазы 2a . [23] [24]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ ab Ganellin CR, Triggle DJ (21 ноября 1996 г.). Словарь фармакологических средств. CRC Press. стр. 1188–. ISBN 978-0-412-46630-4.
  2. ^ ab Yew DT (6 марта 2015 г.). Кетамин: использование и злоупотребление. Тейлор и Фрэнсис. стр. 269–. ISBN 978-1-4665-8340-5.
  3. ^ ab Singh JB, Fedgchin M, Daly E, Xi L, Melman C, De Bruecker G и др. (сентябрь 2016 г.). «Внутривенный эскетамин при резистентной к лечению депрессии у взрослых: двойное слепое, двойное рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование». Биологическая психиатрия . 80 (6): 424–431. doi : 10.1016/j.biopsych.2015.10.018 . PMID  26707087.
  4. ^ ab Hashimoto K (октябрь 2019 г.). «Быстродействующий антидепрессант кетамин, его метаболиты и другие кандидаты: исторический обзор и перспективы на будущее». Psychiatry and Clinical Neurosciences . 73 (10): 613–627. doi :10.1111/pcn.12902. PMC 6851782 . PMID  31215725. 
  5. ^ ab "Аркетамин - медицина Цзянсу Хэнжуй". AdisInsight . Springer Nature Switzerland AG.
  6. ^ ab Barash P, Cullen BF, Stoelting RK, Cahalan M, Stock MC, Ortega R (28 марта 2012 г.). Клиническая анестезия. Lippincott Williams & Wilkins. стр. 456–. ISBN 978-1-4511-4795-7.
  7. ^ ab Verster JC, Brady K, Galanter M, Conrod P, ред. (6 июля 2012 г.). Злоупотребление наркотиками и наркомания при медицинских заболеваниях: причины, последствия и лечение. Springer Science & Business Media. стр. 205–. ISBN 978-1-4614-3375-0.
  8. ^ Vollenweider FX, Leenders KL, Oye I, Hell D, Angst J (февраль 1997 г.). «Дифференциальная психопатология и закономерности использования мозговой глюкозы, вызванные (S)- и (R)-кетамином у здоровых добровольцев с использованием позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ)». Европейская нейропсихофармакология . 7 (1): 25–38. doi :10.1016/S0924-977X(96)00042-9. PMID  9088882. S2CID  26861697.
  9. ^ Engelhardt W (март 1997). "[Восстановление и психомиметические реакции после S-(+)-кетамина]". Der Anaesthesist . 46 (Suppl 1): S38–S42. doi :10.1007/pl00002463. PMID  9163277. S2CID  24966884.
  10. ^ Заворотный М, Клюге И, Аренс К, Вольтманн Т, Кёнляйн Б, Дитше П и др. (декабрь 2017 г.). «S-кетамин в сравнении с этомидатом во время электросудорожной терапии при большой депрессии». Европейский архив психиатрии и клинической нейронауки . 267 (8): 803–813. doi :10.1007/s00406-017-0800-3. PMID  28424861. S2CID  22725552.
  11. ^ Нишимура М., Сато К. (октябрь 1999 г.). «Кетамин стереоселективно ингибирует транспортер дофамина у крыс». Neuroscience Letters . 274 (2): 131–134. doi :10.1016/s0304-3940(99)00688-6. PMID  10553955. S2CID  10307361.
  12. ^ Vuyk J, Schraag S (6 декабря 2012 г.). Достижения в моделировании и клиническом применении внутривенной анестезии. Springer Science & Business Media. стр. 270–. ISBN 978-1-4419-9192-8.
  13. ^ ab Zhang JC, Li SX, Hashimoto K (январь 2014 г.). «R (-)-кетамин проявляет большую силу и более продолжительные антидепрессивные эффекты, чем S (+)-кетамин». Фармакология, биохимия и поведение . 116 : 137–141. doi : 10.1016/j.pbb.2013.11.033. PMID  24316345. S2CID  140205448.
  14. ^ abcd Yang C, Shirayama Y, Zhang JC, Ren Q, Yao W, Ma M и др. (сентябрь 2015 г.). «R-кетамин: быстродействующий и устойчивый антидепрессант без психотомиметических побочных эффектов». Трансляционная психиатрия . 5 (9): e632. doi :10.1038/tp.2015.136. PMC 5068814. PMID  26327690 . 
  15. ^ Tyler MW, Yourish HB, Ionescu DF, Haggarty SJ (июнь 2017 г.). «Классика химической нейронауки: кетамин». ACS Chemical Neuroscience . 8 (6): 1122–1134. doi :10.1021/acschemneuro.7b00074. PMID  28418641.
  16. ^ Zanos P, Moaddel R, Morris PJ, Georgiou P, Fischell J, Elmer GI и др. (май 2016 г.). «Независимые от ингибирования NMDAR антидепрессантные действия метаболитов кетамина». Nature . 533 (7604): 481–486. Bibcode :2016Natur.533..481Z. doi :10.1038/nature17998. PMC 4922311 . PMID  27144355. 
  17. ^ Yang C, Zhou W, Li X, Yang J (май 2012 г.). «Яркое будущее исследований агонистов рецепторов AMPA для лечения депрессии». Мнение экспертов по исследуемым препаратам . 21 (5): 583–585. doi : 10.1517/13543784.2012.667399 . PMID  22375566. S2CID  19842307.
  18. ^ Хашимото К (апрель 2014 г.). «R-стереоизомер кетамина как альтернатива кетамину при лечении тяжелой депрессии». Клиническая психофармакология и нейронаука . 12 (1): 72–73. doi :10.9758/cpn.2014.12.1.72. PMC 4022771. PMID  24851126 . 
  19. ^ van Velzen M, Dahan A (июль 2014 г.). «Метаболомика кетамина в лечении большой депрессии». Анестезиология . 121 (1): 4–5. doi : 10.1097/ALN.00000000000000286 . PMID  24936919.
  20. ^ Пол РК, Сингх НС, Хадир М, Моаддел Р, Сангхви М, Грин CE и др. (Июль 2014 г.). «(R,S)-кетаминовые метаболиты (R,S)-норкетамин и (2S,6S)-гидроксиноркетамин увеличивают целевую функцию рапамицина у млекопитающих». Анестезиология . 121 ( 1): 149–159. doi :10.1097/ALN.00000000000000285. PMC 4061505. PMID  24936922. 
  21. ^ Singh NS, Zarate CA, Moaddel R, Bernier M, Wainer IW (ноябрь 2014 г.). «Что такое гидроксиноркетамин и что он может дать нейротерапевтам?». Expert Review of Neurotherapeutics . 14 (11): 1239–1242. doi :10.1586/14737175.2014.971760. PMC 5990010. PMID  25331415 . 
  22. ^ "Arketamine - ATAI Life Sciences". AdisInsight . 10 июня 2024 . Получено 23 октября 2024 .
  23. ^ Kim JW, Suzuki K, Kavalali ET, Monteggia LM (январь 2024 г.). «Кетамин: механизмы и значимость для лечения депрессии». Annu Rev Med . 75 : 129–143. doi :10.1146/annurev-med-051322-120608. PMID  37729028.
  24. ^ "atai Life Sciences объявляет результаты испытания фазы 2a PCN-101 (R-кетамина) при терапии резистентной депрессии". atai Life Sciences . 9 января 2023 г. . Получено 23 октября 2024 г. .