stringtranslate.com

Ароматаза

Ароматаза ( EC 1.14.14.14), также называемая эстрогенсинтетазой или эстрогенсинтазой , является ферментом, ответственным за ключевой этап в биосинтезе эстрогенов . Это CYP19A1 , член суперсемейства цитохромов P450 , которые являются монооксигеназами , катализирующими многие реакции, участвующие в стероидогенезе . В частности, ароматаза отвечает за ароматизацию андрогенов в эстрогены . Фермент ароматаза может быть обнаружен во многих тканях, включая гонады ( клетки гранулезы ), мозг , жировую ткань , плаценту , кровеносные сосуды , кожу и кости , а также в тканях эндометриоза , миомы матки , рака молочной железы и рака эндометрия . [ необходима ссылка ] Это важный фактор полового развития .

Функция

Ароматаза локализуется в эндоплазматическом ретикулуме , где она регулируется тканеспецифичными промоторами , которые в свою очередь контролируются гормонами , цитокинами и другими факторами. Она катализирует последние этапы биосинтеза эстрогенов из андрогенов (в частности, она трансформирует андростендион в эстрон и тестостерон в эстрадиол ). Эти этапы включают три последовательных гидроксилирования 19-метильной группы андрогенов с последующим одновременным удалением метильной группы в виде формиата и ароматизацией А-кольца.

Андростендион + 3О 2 + 3НАДФН + 3Н + Эстрон + Формиат + 4Н 2 О + 3НАДФ +
Тестостерон + 3O 2 + 3НАДФН + 3Н + 17β-эстрадиол + Формиат + 4Н 2 О + 3НАДФ +

Выражение

Ароматаза экспрессируется в гонадах , плаценте , мозге , жировой ткани , костях и других тканях . [ необходима ссылка ] Она практически не обнаруживается в печени взрослого человека . [6]

Геномика

Ген экспрессирует два варианта транскрипта. [7] У людей ген CYP19, расположенный на хромосоме 15q 21.1, кодирует ароматазу. [8] Ген имеет девять кодирующих экзонов и ряд альтернативных некодирующих первых экзонов, которые регулируют специфическую для тканей экспрессию. [9]

CYP19 присутствует у рано расходящегося хордового , головохордового amphioxus (флоридский ланцетник , Branchiostoma floridae ), но не у ранее расходящегося оболочника Ciona intestinalis . Таким образом, ген ароматазы появился на ранней стадии эволюции хордовых и, по-видимому, не присутствует у нехордовых беспозвоночных (например , насекомых , моллюсков , иглокожих , губок , кораллов ). Однако эстрогены могут синтезироваться у некоторых из этих организмов другими неизвестными путями.

Активность

Активность ароматазы увеличивается с возрастом , ожирением , инсулином , гонадотропинами и алкоголем . [10] Она также, по-видимому, увеличивается в определенных эстроген-зависимых местных тканях рядом с тканями молочной железы, раком эндометрия , эндометриозом и фибромиомой матки . [10]

Активность ароматазы снижается или подавляется пролактином , антимюллеровым гормоном и глифосатом . [10]

Роль в определении пола

Ароматаза, как правило, в высокой степени присутствует во время дифференциации яичников. [11] [12] Она также восприимчива к влиянию окружающей среды, в частности, к температуре. У видов с температурно-зависимым определением пола ароматаза экспрессируется в больших количествах при температурах, которые дают женское потомство. [11] Несмотря на то, что данные свидетельствуют о том, что температура контролирует количество ароматазы, другие исследования показали, что ароматаза может пересилить эффекты температуры: если организм подвергается большему воздействию ароматазы при температуре, продуцирующей самцов, он разовьет самку, и наоборот, если подвергается меньшему воздействию ароматазы при температуре, продуцирующей самок, он разовьет самца (см. изменение пола ). [11] У организмов, которые развиваются посредством генетического определения пола, температура не влияет на экспрессию и функцию ароматазы, что позволяет предположить, что ароматаза является целевой молекулой для температуры во время TSD [11] (для оспаривания этого аргумента см. температурно-зависимое определение пола ). У разных видов это зависит от того, является ли белок ароматазы, который проявляет различную активность при разных температурах, или же степень транскрипции, пройденная геном ароматазы, является фактором, чувствительным к температуре, но в любом случае при разных температурах наблюдается дифференциальное развитие. [13]

Роль в нейропротекции

Ароматаза в мозге обычно экспрессируется только в нейронах . Однако после проникающего повреждения мозга как у мышей, так и у зебровых амадинов было показано, что она экспрессируется в астроцитах . [14] Также было показано, что она снижает апоптоз после повреждения мозга у зебровых амадинов. [15] Считается, что это связано с нейропротекторным действием эстрогенов, включая эстрадиол. Исследования показали, что два провоспалительных цитокина , интерлейкин-1β (IL-1β) и интерлейкин-6 (IL-6), отвечают за индукцию экспрессии ароматазы в астроцитах после проникающего повреждения мозга у зебровых амадинов. [16]

Расстройства

Синдром избытка ароматазы

Ряд исследователей сообщили о довольно редком синдроме избыточной активности ароматазы. У мальчиков он вызывает гинекомастию , а у девочек — преждевременное половое созревание и гигантомастию . У обоих полов раннее закрытие эпифизов приводит к низкорослости. Это состояние обусловлено мутациями в гене CYP19A1, который кодирует ароматазу. [17] Оно наследуется по аутосомно-доминантному типу. [18] Было высказано предположение, что фараон Эхнатон и другие члены его семьи могли страдать этим расстройством, [19] но более поздние генетические тесты говорят об обратном. [20] Это одна из причин семейного преждевременного полового созревания — состояния, впервые описанного в 1937 году. [21]

Синдром дефицита ароматазы

Этот синдром обусловлен мутацией гена CYP19 и наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Накопление андрогенов во время беременности может привести к вирилизации женщины при рождении (мужчины не подвержены). У женщин будет первичная аменорея . Индивиды обоих полов будут высокими, так как недостаток эстрогена не приводит к закрытию эпифизарных линий.

Ингибирование ароматазы

Ингибирование ароматазы может вызвать гипоэстрогенизм (низкий уровень эстрогена). Было обнаружено, что следующие натуральные продукты оказывают ингибирующее действие на ароматазу.

Было показано, что экстракты некоторых грибов (разновидность Agaricus bisporus ) ингибируют ароматазу in vitro . [32]

Фармацевтические ингибиторы ароматазы

Ингибиторы ароматазы , которые останавливают выработку эстрогена у женщин в постменопаузе , стали полезными при лечении пациентов с раком груди , у которых было обнаружено поражение с положительным рецептором эстрогена . [33] Ингибиторы, которые в настоящее время используются в клинической практике, включают анастрозол , экземестан и летрозол . Ингибиторы ароматазы также начинают назначать мужчинам, проходящим заместительную терапию тестостероном , как способ удержать уровни эстрогена от скачков после введения доз тестостерона в их системы.

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000137869 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000032274 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Vaz AD (2003). "Глава 1: Активация цитохрома цитохромами P450: роль множественных окислителей в окислении субстратов". В Fisher M, Lee JK, Obach RE (ред.). Ферменты, метаболизирующие лекарства: цитохром P450 и другие ферменты в открытии и разработке лекарств . Лозанна, Швейцария: FontisMedia SA. ISBN 978-0-8247-4293-5.
  6. ^ Hata S, Miki Y, Saito R, Ishida K, Watanabe M, Sasano H (июнь 2013 г.). «Ароматаза в печени человека и ее заболеваниях». Cancer Med . 2 (3): 305–15. doi :10.1002/cam4.85. PMC 3699842. PMID  23930207 . 
  7. ^ "Ген Энтреза: цитохром P450 CYP19A1, семейство 19, подсемейство A, полипептид 1".
  8. ^ Toda K, Shizuta Y (апрель 1993 г.). «Молекулярное клонирование кДНК, демонстрирующее альтернативный сплайсинг 5'-нетранслируемой последовательности мРНК для человеческой ароматазы P-450». European Journal of Biochemistry . 213 (1): 383–9. doi : 10.1111/j.1432-1033.1993.tb17772.x . PMID  8477708.
  9. ^ Чайка-Оранец I, Симпсон Э.Р. (2010). «Исследование ароматазы и ее клиническое значение». Эндокринология Польска . 61 (1): 126–34. ПМИД  20205115.
  10. ^ abc Hussain A, Gilloteaux J (сентябрь 2020 г.). "Человеческие яички: перспективы эстрогена и старения". Трансляционные исследования в анатомии . 20 : 100073. doi : 10.1016/j.tria.2020.100073 . ISSN  2214-854X. S2CID  219001284.
  11. ^ abcd Duffy TA, Picha ME, Won ET, Borski RJ, McElroy AE, Conover DO (август 2010 г.). «Онтогенез экспрессии гена ароматазы в гонадах в популяциях атлантических атерин (Menidia menidia) с генетическим и температурно-зависимым определением пола». Журнал экспериментальной зоологии, часть A. 313 ( 7): 421–31. Bibcode : 2010JEZA..313..421D. doi : 10.1002/jez.612. PMID  20623799.
  12. ^ Kohno S, Katsu Y, Urushitani H, Ohta Y, Iguchi T, Guillette LJ (2010). «Потенциальный вклад белков теплового шока в температурно-зависимое определение пола у американского аллигатора». Sexual Development . 4 (1–2): 73–87. doi :10.1159/000260374. PMC 2855287. PMID  19940440 . 
  13. ^ Gilbert SF (2010). Биология развития . Сандерленд, Массачусетс: Sinauer Associates. ISBN 978-0-87893-384-6.
  14. ^ Garcia-Segura LM, Wozniak A, Azcoitia I, Rodriguez JR, Hutchison RE, Hutchison JB (март 1999). «Экспрессия ароматазы астроцитами после повреждения мозга: последствия для местного образования эстрогена при восстановлении мозга». Neuroscience . 89 (2): 567–78. doi :10.1016/s0306-4522(98)00340-6. PMID  10077336. S2CID  24689059.
  15. ^ Салданья CJ, Романн К.Н., Кумаралингам Л., Винн Р.Д. (август 2005 г.). «Обеспечение эстрогеном реактивной глией снижает апоптоз у зебры (Taeniopygia Guttata)». Журнал нейробиологии . 64 (2): 192–201. дои : 10.1002/neu.20147. ПМИД  15818556.
  16. ^ Duncan KA, Saldanha CJ (июль 2011 г.). «Нейровоспаление индуцирует экспрессию глиальной ароматазы в неповрежденном мозге певчей птицы». Журнал нейровоспаления . 8 (81): 81. doi : 10.1186/1742-2094-8-81 . PMC 3158750. PMID  21767382 . 
  17. ^ Фуками М., Шозу М., Огата Т. (2012). «Молекулярные основы и фенотипические детерминанты синдрома избытка ароматазы». Международный журнал эндокринологии . 2012 : 584807. doi : 10.1155/2012/584807 . PMC 3272822. PMID  22319526 . 
  18. ^ Фуками М., Шозу М., Сонеда С., Като Ф., Инагаки А., Такаги Х. и др. (июнь 2011 г.). «Синдром избытка ароматазы: идентификация скрытых дупликаций и делеций, приводящих к усилению функции CYP19A1, и оценка фенотипических детерминант». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 96 (6): E1035-43. doi : 10.1210/jc.2011-0145 . PMID  21470988.
  19. ^ Braverman IM, Redford DB, Mackowiak PA (апрель 2009 г.). «Эхнатон и странные телосложения 18-й династии Египта». Annals of Internal Medicine . 150 (8): 556–60. doi :10.7326/0003-4819-150-8-200904210-00010. PMID  19380856. S2CID  24766974.
  20. ^ Seshadri KG (май 2012). «Груди Тутанхамона». Индийский журнал эндокринологии и метаболизма . 16 (3): 429–30. doi : 10.4103/2230-8210.95696 . PMC 3354854. PMID  22629513 . 
  21. ^ Зиора К., Освенцимска Дж., Гейслер Г., Бролл-Вашка К., Шалецкий М., Дидух А. (2006). «[Семейное преждевременное половое созревание — вариант нормы или патологии?]». Эндокринология, Диабетология и Choroby Przemiany Materii Wieku Rozwojowego (на польском языке). 12 (1): 53–8. ПМИД  16704862.
  22. ^ abcd Balunas MJ, Su B, Brueggemeier RW, Kinghorn AD (август 2008 г.). «Натуральные продукты как ингибиторы ароматазы». Противораковые агенты в медицинской химии . 8 (6): 646–82. doi :10.2174/1871520610808060646. PMC 3074486. PMID  18690828 . 
  23. ^ Satoh K, Sakamoto Y, Ogata A, Nagai F, Mikuriya H, Numazawa M и др. (Июль 2002 г.). «Ингибирование активности ароматазы катехинами экстракта зеленого чая и их эндокринные эффекты при пероральном введении крысам». Food and Chemical Toxicology . 40 (7): 925–33. doi :10.1016/S0278-6915(02)00066-2. PMID  12065214.
  24. ^ Капишевска М., Мискевич М., Эллисон ПТ., Туне И., Ясенска Г. (май 2006 г.). «Высокое потребление чая снижает концентрацию 17бета-эстрадиола в слюне у польских женщин». Британский журнал питания . 95 (5): 989–95. doi : 10.1079/BJN20061755 . hdl : 11315/483 . PMID  16611391.
  25. ^ Le Bail JC, Pouget C, Fagnere C, Basly JP, Chulia AJ, Habrioux G (январь 2001 г.). «Халконы являются мощными ингибиторами активности ароматазы и 17-бета-гидроксистероиддегидрогеназы». Life Sciences . 68 (7): 751–61. doi :10.1016/S0024-3205(00)00974-7. PMID  11205867.
  26. ^ Ye L, Chan FL, Chen S, Leung LK (октябрь 2012 г.). «Цитрусовый флавонон гесперетин ингибирует рост экспрессирующей ароматазу опухоли MCF-7 у бестимусных мышей с удаленными яичниками». Журнал пищевой биохимии . 23 (10): 1230–7. doi :10.1016/j.jnutbio.2011.07.003. PMID  22209285.
  27. ^ Doering IL, Richter E (апрель 2009). «Ингибирование человеческой ароматазы миосмином». Drug Metabolism Letters . 3 (2): 83–6. doi :10.2174/187231209788654045. PMID  19601869.
  28. ^ Biegon A, Kim SW, Logan J, Hooker JM, Muench L, Fowler JS (апрель 2010 г.). «Никотин блокирует синтазу эстрогена мозга (ароматазу): исследования позитронно-эмиссионной томографии in vivo у самок бабуинов». Biological Psychiatry . 67 (8): 774–7. doi :10.1016/j.biopsych.2010.01.004. PMC 2904480 . PMID  20188349. 
  29. ^ Wang Y, Lee KW, Chan FL, Chen S, Leung LK (июль 2006 г.). «Полифенол красного вина ресвератрол проявляет двухуровневое ингибирование ароматазы в клетках рака груди». Toxicological Sciences . 92 (1): 71–7. doi : 10.1093/toxsci/kfj190 . PMID  16611627.
  30. ^ Siler U, Barella L, Spitzer V, Schnorr J, Lein M, Goralczyk R и др. (июнь 2004 г.). «Ликопен и витамин E мешают аутокринным/паракринным петлям в модели рака простаты Даннинга». FASEB Journal . 18 (9): 1019–21. doi : 10.1096/fj.03-1116fje . PMID  15084515. S2CID  26424745.
  31. ^ Ом АС, Чунг КВ (апрель 1996 г.). «Диетический дефицит цинка изменяет 5-альфа-редукцию и ароматизацию тестостероновых и андрогеновых и эстрогеновых рецепторов в печени крыс». Журнал питания . 126 (4): 842–8. ​​doi : 10.1093/jn/126.4.842 . PMID  8613886.
  32. ^ Chen S, Oh SR, Phung S, Hur G, Ye JJ, Kwok SL и др. (декабрь 2006 г.). «Антиароматазная активность фитохимических веществ в белых шампиньонах (Agaricus bisporus)». Cancer Research . 66 (24): 12026–34. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-06-2206 . PMID  17178902.
  33. ^ "Ингибиторы ароматазы". Breastcancer.org . 29 октября 2020 г.

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки