Прогуанил , также известный как хлоргуанид и хлоргуанид , является лекарственным средством , используемым для лечения и профилактики малярии . [3] [4] Часто используется вместе с хлорохином или атовакуоном . [4] [3] При использовании с хлорохином эта комбинация будет лечить легкую форму устойчивой к хлорохину малярии. [3] Принимается внутрь. [4]
Побочные эффекты включают диарею, запор, кожную сыпь, выпадение волос и зуд. [3] Поскольку малярия, как правило, протекает тяжелее во время беременности , польза обычно перевешивает риск. [3] При использовании во время беременности его следует принимать вместе с фолиевой кислотой . [3] Вероятно, его можно безопасно использовать во время грудного вскармливания . [3] Прогуанил преобразуется печенью в свой активный метаболит, циклогуанил . [4]
Он включен в список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [5] В Соединенных Штатах и Канаде он доступен только в комбинации как атовакуон/прогуанил . [6]
Когда японское нападение на Перл-Харбор положило начало Второй мировой войне на Тихом океане , США очень заинтересовались противомалярийными препаратами и профинансировали крупную совместную американо-британскую программу по поиску новых нетоксичных и простых в производстве лекарств такого типа. [7] К ней присоединилась группа под руководством Фрэнка Роуза из отдела медицинских химикатов Imperial Chemical Industries (позднее фармацевтического отдела, который в конечном итоге разделился на Zeneca ) в Блэкли , которая ранее разработала способ производства мепакрина , противомалярийного препарата, производившегося исключительно в Германии до войны. [7]
Роуз и его коллега Фрэнк Курд решили сосредоточиться на пиримидинах как на относительно простых в синтезе, хотя Консультативная группа рекомендовала не делать этого, поскольку большинство противомалярийных препаратов к тому времени были либо хинолинами , либо акридами . Проверяя перспективные производные 2,4-диаминопиридина с основной боковой цепью и бензоидным фрагментом один за другим, они заметили геометрический рисунок в эффективных аналогах и задались вопросом, могут ли они воспроизвести их интересную биологическую активность с молекулами еще более простыми, без пиримидинового кольца, и попробовали бигуаниды (тогда называемые дигуанидами), с которыми Роуз был знаком благодаря своим более ранним исследованиям сульфонамидов, с большим эффектом. [8] Препарат был представлен ICI в 1945 году.
Прогуанил используется для профилактики и лечения малярии как у взрослых, так и у детей, особенно в районах, где зарегистрирована малярия P. falciparum , устойчивая к хлорохину . Обычно его принимают в сочетании с атовакуоном , другим противомалярийным препаратом. [9]
Он также эффективен при лечении большинства других форм P. falciparum с множественной лекарственной устойчивостью ; показатель успешности превышает 93% [10] .
Прогуанил обычно хорошо переносится, и большинство людей не испытывают побочных эффектов. Однако распространенные побочные эффекты включают боль в животе, тошноту, головную боль и лихорадку. Прием прогуанила с пищей может уменьшить эти побочные эффекты. [11] Прогуанил не следует принимать людям с тяжелой почечной недостаточностью, беременным женщинам или женщинам, кормящим грудью детей весом менее 5 кг. [12] Также были сообщения о повышении уровня печеночных ферментов, который может оставаться высоким до 4 недель после завершения лечения. [13]
При использовании отдельно прогуанил функционирует как пролекарство . Его активный метаболит, циклогуанил , является ингибитором дигидрофолатредуктазы (ДГФР). [14] Хотя и млекопитающие, и паразиты производят ДГФР, ингибирующая активность циклогуанила специфична для паразитического ДГФР. Этот фермент является критическим компонентом цикла фолиевой кислоты. Ингибирование ДГФР не позволяет паразиту перерабатывать дигидрофолат обратно в тетрагидрофолат (ТГФ). ТГФ необходим для синтеза ДНК, синтеза аминокислот и метилирования; таким образом, ингибирование ДГФР останавливает эти процессы. [15]
Прогуанил проявляет синергизм при использовании в сочетании с противомалярийным атовакуоном. Этот механизм действия отличается от того, когда прогуанил использовался в качестве единственного агента. В этом случае он не считается ингибитором DHFR. Добавление прогуанила показало снижение устойчивости к атовакуону и увеличение способности атовакуона запускать митохондриальный апоптотический каскад. [16] Это обычно называют «коллапсом митохондриального мембранного потенциала». [17] Прогуанил снижает эффективную концентрацию атовакуона, необходимую для увеличения проницаемости митохондриальной мембраны. [18]
