.png/1280px-The_general_autophagy_process_(five_phase).png)
Аутофагосома представляет собой сферическую структуру с двухслойными мембранами. [2] Это ключевая структура в макроаутофагии , внутриклеточной системе деградации цитоплазматического содержимого (например, аномальных внутриклеточных белков , избыточных или поврежденных органелл , вторгающихся микроорганизмов). После формирования аутофагосомы доставляют цитоплазматические компоненты в лизосомы . Внешняя мембрана аутофагосомы сливается с лизосомой, образуя аутолизосому . Гидролазы лизосомы разрушают доставленное аутофагосомой содержимое и ее внутреннюю мембрану. [3]
Формирование аутофагосом регулируется генами, которые хорошо сохранились от дрожжей до высших эукариот. Номенклатура этих генов различалась от статьи к статье, но в последние годы она была упрощена. Семейства генов, ранее известные как APG, AUT, CVT, GSA, PAZ и PDD, теперь объединены в семейство ATG (AuTophaGy related). [4]
Размер аутофагосом у млекопитающих и дрожжей различается . Аутофагосомы дрожжей имеют размер около 500-900 нм, тогда как аутофагосомы млекопитающих больше (500-1500 нм). В некоторых образцах клеток, таких как эмбриональные стволовые клетки , эмбриональные фибробласты и гепатоциты , аутофагосомы видны с помощью светового микроскопа и могут быть рассмотрены как кольцевые структуры. [3]
Начальный этап формирования аутофагосомы омегасомы на эндоплазматическом ретикулуме , за которым следует удлинение структур, называемых фагофорами. [5]
Формирование аутофагосом контролируется генами Atg через комплексы Atg12-Atg5 и LC3. Конъюгат Atg12-Atg5 также взаимодействует с Atg16 для формирования более крупных комплексов. Модификация Atg5 Atg12 необходима для удлинения исходной мембраны. [6]
После формирования сферической структуры комплекс ATG12 - ATG5 : ATG16L1 диссоциирует от аутофагосомы. LC3 расщепляется протеазой ATG4 для образования цитозольного LC3. Расщепление LC3 необходимо для терминального слияния аутофагосомы с ее целевой мембраной. LC3 обычно используется в качестве маркера аутофагосом в иммуноцитохимии , поскольку он является неотъемлемой частью пузырька и остается связанным до последнего момента перед его слиянием. Сначала аутофагосомы сливаются с эндосомами или пузырьками, полученными из эндосом. Затем эти структуры называются амфисомами или промежуточными аутофагическими вакуолями. [7] Тем не менее, эти структуры содержат эндоцитарные маркеры, даже небольшие лизосомальные белки, такие как катепсин D.
Процесс похож у дрожжей, однако названия генов различаются. Например, LC3 у млекопитающих — это Atg8 у дрожжей, а аутофагосомы образуются из преаутофагосомальной структуры (PAS), которая отличается от структур-предшественников в клетках млекопитающих. Преаутофагосомальная структура у дрожжей описывается как комплекс, локализованный вблизи вакуоли. Однако значение этой локализации неизвестно. Зрелые дрожжевые аутофагосомы сливаются непосредственно с вакуолями или лизосомами и не образуют амфисомы, как у млекопитающих. [8]
В созревании аутофагосом дрожжей также участвуют другие известные игроки, такие как Atg1 , Atg13 и Atg17. Atg1 — это киназа, активируемая при индукции аутофагии. Atg13 регулирует Atg1, и вместе они образуют комплекс под названием Atg13:Atg1, который получает сигналы от мастера распознавания питательных веществ — Tor. Atg1 также важен на поздних стадиях формирования аутофагосом. [8]
В нейронах аутофагосомы образуются на кончике нейрита и созревают (закисляются) по мере продвижения к телу клетки вдоль аксона . [9] Этот аксональный транспорт нарушается, если хантингтин или его взаимодействующий партнер HAP1 , которые локализуются с аутофагосомами в нейронах, истощаются. [10]