stringtranslate.com

Катепсин D

Катепсин D — это белок , который у людей кодируется геном CTSD . [ 5] [6] Этот ген кодирует лизосомальную аспартилпротеазу, состоящую из белкового димера тяжелых и легких цепей , связанных дисульфидными связями , обе из которых производятся из одного предшественника белка. Катепсин D — это аспарагиновая эндопротеаза, которая повсеместно распространена в лизосомах . [7] Основная функция катепсина D — деградация белков и активация предшественников биоактивных белков в прелизосомальных компартментах. [8] Эта протеиназа , которая является членом семейства пептидаз A1, имеет специфичность, схожую со специфичностью пепсина A, но более узкую. Транскрипция гена CTSD инициируется с нескольких сайтов, включая тот, который является стартовым сайтом для регулируемого эстрогеном транскрипта. Мутации в этом гене участвуют в патогенезе нескольких заболеваний, включая рак молочной железы и, возможно, болезнь Альцгеймера . [6] Гомозиготная делеция гена CTSD приводит к ранней летальности в постнатальной фазе. [9] Сообщается, что дефицит гена CTSD является основной причиной нейронального цероидного липофусциноза (NCL). [10]

Структура

Ген

Ген CTSD расположен на 11-й хромосоме .

Белок

Каталитические сайты катепсина D включают два критических остатка аспарагиновой кислоты ( аминокислоты 33 и 231), расположенных на цепях 14 кДа и 34 кДа. [11] Конечная форма зрелого катепсина D состоит из 337 остатков аминокислот, 196 остатков аминокислот в тяжелой цепи и 141 в легкой цепи. Эти две цепи связаны гидрофобным эффектом . [12]

Функция

Оптимальный pH для катепсина D in vitro составляет 4,5-5,0. [13] Катепсин-D представляет собой аспарагиновую протеазу, которая критически зависит от протонирования остатка Asp ее активного центра. Наряду с протонированием Asp, более низкий pH также приводит к конформационному переключению в катепсине-D: N-концевой сегмент протеазы перемещается из активного центра при падении pH. [14] [15] [16] Подобно другим аспарагиновым протеазам, катепсин D размещает до 8 аминокислотных остатков в связывающей щели активного центра. Основные физиологические функции катепсина D состоят из метаболической деградации внутриклеточных белков, активации и деградации полипептидных гормонов и факторов роста , активации предшественников ферментов, обработки активаторов и ингибиторов ферментов, обработки мозговых антигенов и регуляции запрограммированной гибели клеток . [17] [18] [19] [20] Катепсин D также может быть обнаружен во внеклеточном пространстве [20] , и это один из немногих катепсинов, который проявляет некоторую активность при нейтральном pH. [21] Он способен активировать факторы роста VEGF-C и VEGF-D , что может частично объяснить его значимость для прогрессирования опухолей. [22]

Клиническое значение

NCLs проявляются прогрессирующей потерей зрительной функции и снижением нейроразвития, судорогами , миоклоническими подергиваниями и преждевременной смертью. Ген CTSD является одним из восьми идентифицированных генов, дефицит которых отвечает за NCLs. [10] Сообщалось, что гомозиготная дупликация одного нуклеотида в экзоне 6 может изменить рамку считывания и вызвать преждевременный стоп-кодон в позиции 255. Избыточная экспрессия катепсина D стимулирует туморогенность и метастазирование, а также инициацию апоптоза опухоли. Эта протеаза считается независимым маркером плохого прогноза при раке молочной железы, поскольку коррелирует с частотой клинических метастазов. [23] [24] Выключение гена CTSD может вызвать некроз кишечника и кровотечение и усилить апоптоз в тимусе , что указывает на то, что катепсин D необходим в определенных эпителиальных клетках для ремоделирования и обновления тканей. [9] Также сообщается, что генотип CTSD может оказывать сильное влияние на риск болезни Альцгеймера у мужчин. [25] Ферментативная активность катепсина D вызывает гидролитическую модификацию липопротеинов, содержащих аполипопротеин B-100, включая ЛПНП, что означает, что он также может быть вовлечен в атеросклероз. [18] [26]

Взаимодействие

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000117984 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000007891 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Faust PL, Kornfeld S, Chirgwin JM (август 1985 г.). «Клонирование и анализ последовательности кДНК для человеческого катепсина D». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 82 (15): 4910–4. Bibcode :1985PNAS...82.4910F. doi : 10.1073/pnas.82.15.4910 . PMC 390467 . PMID  3927292. 
  6. ^ ab "Ген Энтреза: катепсин D при CTSD".
  7. ^ Barrett AJ (апрель 1970 г.). «Катепсин D. Очистка изоферментов из печени человека и курицы». The Biochemical Journal . 117 (3): 601–7. doi :10.1042/bj1170601. PMC 1178965. PMID  5419752 . 
  8. ^ Diment S, Martin KJ, Stahl PD (август 1989). «Расщепление паратиреоидного гормона в эндосомах макрофагов иллюстрирует новый путь внутриклеточной обработки белков». Журнал биологической химии . 264 (23): 13403–6. doi : 10.1016/S0021-9258(18)80010-2 . PMID  2760027.
  9. ^ ab Saftig P, Hetman M, Schmahl W, Weber K, Heine L, Mossmann H, Köster A, Hess B, Evers M, von Figura K (август 1995 г.). «Мыши, дефицитные по лизосомальной протеиназе катепсину D, демонстрируют прогрессирующую атрофию слизистой оболочки кишечника и глубокое разрушение лимфоидных клеток». The EMBO Journal . 14 (15): 3599–608. doi :10.1002/j.1460-2075.1995.tb00029.x. PMC 394433 . PMID  7641679. 
  10. ^ ab Ramirez-Montealegre D, Rothberg PG, Pearce DA (июнь 2006 г.). «Еще одно расстройство находит свой ген». Brain . 129 (Pt 6): 1353–6. doi : 10.1093/brain/awl132 . PMID  16738059.
  11. ^ Metcalf P, Fusek M (апрель 1993 г.). «Две кристаллические структуры катепсина D: лизосомальный целевой сигнал и активный сайт». The EMBO Journal . 12 (4): 1293–302. doi :10.1002/j.1460-2075.1993.tb05774.x. PMC 413340. PMID  8467789 . 
  12. ^ Минаровска А, Гацко М, Карвовска А, Минаровски Ł (2008). «Человеческий катепсин Д». Folia Histochemica et Cytobiologica / Польская академия наук, Польское гистохимическое и цитохимическое общество . 46 (1): 23–38. дои : 10.2478/v10042-008-0003-x . ПМИД  18296260.
  13. ^ Briozzo P, Morisset M, Capony F, Rougeot C, Rochefort H (июль 1988 г.). «In vitro деградация внеклеточного матрикса с Mr 52 000 катепсином D, секретируемым клетками рака молочной железы». Cancer Research . 48 (13): 3688–92. PMID  3378211.
  14. ^ Authier F, Metioui M, Fabrega S, Kouach M, Briand G (март 2002 г.). «Эндосомальный протеолиз интернализованного инсулина в C-концевой области цепи B катепсином D». Журнал биологической химии . 277 (11): 9437–46. doi : 10.1074/jbc.M110188200 . PMID  11779865.
  15. ^ Ли AY, Гульник SV, Эриксон JW (октябрь 1998). «Конформационное переключение в аспарагиновой протеиназе». Nature Structural Biology . 5 (10): 866–71. doi :10.1038/2306. PMID  9783744. S2CID  5685201.
  16. ^ Пецко Г., Ринге Д. (2004). Структура и функция белка. Оксфорд [Англия]; Сандерленд, Массачусетс; Нью-Йорк: Oxford University Press. ISBN 978-1-4051-1922-1.
  17. ^ Baechle D, Flad T, Cansier A, Steffen H, Schittek B, Tolson J, et al. (март 2006 г.). «Катепсин D присутствует в человеческом эккринном поте и участвует в постсекреторной обработке антимикробного пептида DCD-1L». Журнал биологической химии . 281 (9): 5406–15. doi : 10.1074/jbc.M504670200 . PMID  16354654.
  18. ^ ab Hakala JK, Oksjoki R, Laine P, Du H, Grabowski GA, Kovanen PT, Pentikäinen MO (август 2003 г.). «Лизосомальные ферменты высвобождаются из культивируемых макрофагов человека, гидролизуют ЛПНП in vitro и присутствуют внеклеточно в атеросклеротических поражениях человека». Артериосклероз, тромбоз и сосудистая биология . 23 (8): 1430–6. doi : 10.1161/01.ATV.0000077207.49221.06 . PMID  12750117.
  19. ^ Баньковска А, Гацко М, Чичевска Е, Воровска А (1997). «Биологическая и диагностическая роль катепсина D». Рочники Медицинской Академии в Белымстоку . 42 (Приложение 1): 79–85. ПМИД  9337526.
  20. ^ ab Benes P, Vetvicka V, Fusek M (октябрь 2008 г.). «Катепсин D — множество функций одной аспарагиновой протеазы». Критические обзоры по онкологии/гематологии . 68 (1): 12–28. doi :10.1016/j.critrevonc.2008.02.008. PMC 2635020. PMID  18396408 . 
  21. ^ Lkhider M, Castino R, Bouguyon E, Isidoro C, Ollivier-Bousquet M (октябрь 2004 г.). «Катепсин D, выделяемый эпителиальными клетками молочной железы лактирующих крыс, участвует в расщеплении пролактина в физиологических условиях». Journal of Cell Science . 117 (Pt 21): 5155–64. doi : 10.1242/jcs.01396 . PMID  15456852.
  22. ^ Джа, Саван Кумар; Раунияр, Хушбу; Хроновска, Ева; Маттонет, Кенни; Майна, Юнис Вайриму; Койстинен, Ханну; Стенман, Ульф-Хокан; Алитало, Кари; Йелч, Майкл (17 мая 2019 г.). «KLK3/PSA и катепсин D активируют VEGF-C и VEGF-D». электронная жизнь . 8 : –44478. doi : 10.7554/eLife.44478 . ISSN  2050-084X. ПМК 6588350 . ПМИД  31099754. 
  23. ^ Traynor JP, Oun HA, McKenzie P, Shilliday IR, McKay IG, Dunlop A, Geddes CC, Mactier RA (ноябрь 2005 г.). «Оценка полезности метода остановки потока диализата у пациентов, получающих гемодиафильтрацию». Нефрология, диализ, трансплантация . 20 (11): 2479–84. doi : 10.1093/ndt/gfi021 . PMID  16046508.
  24. ^ Wolf M, Clark-Lewis I, Buri C, Langen H, Lis M, Mazzucchelli L (апрель 2003 г.). «Катепсин D специфически расщепляет хемокины макрофагальный воспалительный белок-1 альфа, макрофагальный воспалительный белок-1 бета и SLC, которые экспрессируются при раке молочной железы человека». The American Journal of Pathology . 162 (4): 1183–90. doi :10.1016/S0002-9440(10)63914-4. PMC 1851240 . PMID  12651610. 
  25. ^ Менцер Г., Мюллер-Томсен Т., Майнс В., Альберичи А., Бинетти Г., Хок С., Нитч Р.М., Стоппе Г., Рейсс Дж., Финк Ю. (март 2001 г.). «Нерепликация связи между генотипом катепсина D и болезнью Альцгеймера с поздним началом». Американский журнал медицинской генетики . 105 (2): 179–82. дои : 10.1002/ajmg.1204. ПМИД  11304834.
  26. ^ Haidar B, Kiss RS, Sarov-Blat L, Brunet R, Harder C, McPherson R, Marcel YL (декабрь 2006 г.). «Cathepsin D, a lysosomal protease, adjustable ABCA1-mediated lips efflux». The Journal of Biological Chemistry . 281 (52): 39971–81. doi : 10.1074/jbc.M605095200 . PMID  17032648.
  27. ^ Umezawa H, Aoyagi T, Morishima H, Matsuzaki M, Hamada M (май 1970). «Пепстатин, новый ингибитор пепсина, вырабатываемый актиномицетами». Журнал антибиотиков . 23 (5): 259–62. doi : 10.7164/antibiotics.23.259 . PMID  4912600.
  28. ^ Kim SJ, Kim KH, Ahn ER, Yoo BC, Kim SY (январь 2013 г.). «Истощение катепсина D трансглутаминазой 2 посредством сшивания белков способствует выживанию клеток». Аминокислоты . 44 (1): 73–80. doi :10.1007/s00726-011-1089-6. PMID  21960143. S2CID  17149825.
  29. ^ Devosse T, Dutoit R, Migeotte I, De Nadai P, Imbault V, Communi D, Salmon I, Parmentier M (август 2011 г.). «Обработка HEBP1 катепсином D приводит к образованию F2L, агониста формилпептидного рецептора 3». Журнал иммунологии . 187 (3): 1475–85. doi : 10.4049/jimmunol.1003545 . PMID  21709160.
  30. ^ Мариани Э, Серипа Д, Инджегни Т, Ночентини Г, Мангиалаше Ф, Эрколани С, Керубини А, Метастазио А, Пилотто А, Сенин У, Мекокчи П (сентябрь 2006 г.). «Взаимодействие полиморфизмов CTSD и A2M в риске болезни Альцгеймера». Журнал неврологических наук . 247 (2): 187–91. дои : 10.1016/j.jns.2006.05.043. PMID  16784755. S2CID  34224448.
  31. ^ Heinrich M, Wickel M, Schneider-Brachert W, Sandberg C, Gahr J, Schwandner R, Weber T, Saftig P, Peters C, Brunner J, Krönke M, Schütze S (октябрь 1999 г.). «Катепсин D, нацеленный на церамид, полученный из кислой сфингомиелиназы». The EMBO Journal . 18 (19): 5252–63. doi :10.1093/emboj/18.19.5252. PMC 1171596. PMID  10508159 . 

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки