stringtranslate.com

АБСА1

АТФ-связывающий кассетный транспортер ABCA1 (член 1 подсемейства человеческих транспортеров ABCA), также известный как белок, регулирующий отток холестерина (CERP), представляет собой белок , который у людей кодируется геном ABCA1 . [5] Этот транспортер является основным регулятором клеточного гомеостаза холестерина и фосфолипидов .

Танжерская болезнь

В 1998 году несколькими группами было обнаружено, что мутация в белке ABCA1 ответственна за возникновение болезни Танжера. Группа Герда Шмитца в Германии [6] и группа Майкла Хейдена в Британской Колумбии [7] использовали стандартные генетические методы и ДНК из семейных родословных. чтобы обнаружить мутацию. Группа Ричарда Лоуна из CV Therapeutics в Пало-Альто, Калифорния, использовала микрочипы кДНК, которые были относительно новыми в то время, для оценки профилей экспрессии генов из клеточных линий, созданных у нормальных и больных людей. [8] Они показали, что клеточные линии пациентов с болезнью Танжера демонстрируют дифференциальную регуляцию гена ABCA1. Последующее секвенирование гена выявило мутации. Эта группа получила награду Американской кардиологической ассоциации за свое открытие. [9] Болезнь Танжера была выявлена ​​почти у 100 пациентов во всем мире, и пациенты имеют широкий спектр биохимических и клинических фенотипов, поскольку в ABCA1 было выявлено более 100 различных мутаций, приводящих к заболеванию. [10]

Функция

Мембранно-ассоциированный белок, кодируемый этим геном, является членом суперсемейства транспортеров АТФ-связывающей кассеты (ABC) . Белки ABC транспортируют различные молекулы через вне- и внутриклеточные мембраны. Гены ABC разделены на семь отдельных подсемейств (ABCA, MDR/TAP, MRP, ALD, OABP, GCN20, White). Этот белок является членом подсемейства ABCA. Члены подсемейства ABCA составляют единственное основное подсемейство ABC, обнаруженное исключительно у многоклеточных эукариот. С холестерином в качестве субстрата этот белок действует как насос оттока холестерина на пути удаления клеточных липидов. [11] [12]

Хотя полная 3D-структура ABCA1 остается относительно неизвестной, удалось определить c-конец. С-конец ABCA1 содержит домен PDZ , ответственный за обеспечение белок-белковых взаимодействий, а также мотив VFVNFA, необходимый для активности оттока липидов. [10]

Физиологическая роль

ABCA1 опосредует отток холестерина и фосфолипидов к аполипопротеинам с низким содержанием липидов (апоА1 и апоЕ) ( обратный транспорт холестерина ), которые затем образуют образующиеся липопротеины высокой плотности (ЛПВП). Он также обеспечивает транспорт липидов между аппаратом Гольджи и клеточной мембраной . Поскольку этот белок необходим всему организму, он повсеместно экспрессируется в виде белка массой 220 кДа . Он присутствует в больших количествах в тканях, которые транспортируют или участвуют в обмене липидов, таких как печень, тонкий кишечник и жировая ткань. [13]

Факторами, которые действуют на экспрессию транспортера ABCA1 или его посттрансляционную модификацию, также являются молекулы, которые участвуют в его последующей функции, такие как жирные кислоты , холестерин, а также цитокины и цАМФ . [14] Адипонектин индуцирует обратный транспорт холестерина по ABCA1-зависимому пути. [15] Сообщается, что другие эндогенные метаболиты, более тесно связанные с функциями ABCA1, также влияют на экспрессию этого переносчика, включая глюкозу и билирубин . [16] [17]

Взаимодействия между членами семейства аполипротеинов и ABCA1 активируют несколько сигнальных путей, включая пути JAK-STAT , PKA и PKC [18]

Сообщалось, что сверхэкспрессия ABCA1 вызывает устойчивость к противовоспалительному диарилгептаноидному антиоксиданту куркумину . [19] Понижение уровня ABCA1 в стареющих макрофагах нарушает способность клеток удалять холестерин из цитоплазмы, что приводит к тому, что клетки способствуют патологическому атерогенезу (утолщению/уплотнению кровеносных сосудов), который «играет центральную роль в распространенных возрастных заболеваниях, таких как атеросклероз, рак и дегенерация желтого пятна» [20] Нокаутные мышиные модели AMD , получавшие агонисты, которые увеличивают ABCA1 при потере функции и экспериментах по увеличению функции, продемонстрировали защитную роль повышения ABCA1 в регуляции ангиогенеза при заболеваниях глаз. Данные о людях, полученных от пациентов и контрольной группы, были использованы для демонстрации влияния результатов, полученных на мышах, на заболевания человека. [21]

Клиническое значение

Мутации в этом гене связаны с болезнью Танжера и семейной недостаточностью липопротеинов высокой плотности . Было показано, что уровень ABCA1 снижается при болезни Танжера , которая характеризуется физиологическим дефицитом ЛПВП. [22] [23] Экспрессия гена ABCA1 в лейкоцитах повышается у женщин в постменопаузе, получающих заместительную гормональную терапию (HRP) . [24] Экспрессия ABCA1 также повышается в опухолеассоциированных астроцитах, окружающих глиобластомные опухоли головного мозга, и важна для прогрессирования опухоли. [25] [26]

Интерактивная карта маршрутов

Нажмите на гены, белки и метаболиты ниже, чтобы перейти к соответствующим статьям. [§ 1]

  1. ^ Интерактивную карту путей можно редактировать на WikiPathways: «Statin_Pathway_WP430».

Взаимодействия

Было показано, что ABCA1 взаимодействует с:

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ abc GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000165029 — Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000015243 — Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Ссылка на Human PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Лучани М.Ф., Денизо Ф., Савари С., Маттеи М.Г., Чимини Дж. (май 1994 г.). «Клонирование двух новых транспортеров ABC, картирование на 9-й хромосоме человека». Геномика . 21 (1): 150–159. дои : 10.1006/geno.1994.1237. ПМИД  8088782.
  6. ^ Бодзиох М., Орсо Э., Клюкен Дж., Лангманн Т., Бетчер А., Дидерих В. и др. (август 1999 г.). «Ген, кодирующий АТФ-связывающий кассетный транспортер 1, мутирует при болезни Танжера». Природная генетика . 22 (4): 347–351. дои : 10.1038/11914. PMID  10431237. S2CID  26890624.
  7. ^ Брукс-Уилсон А., Марсил М., Кли С.М., Чжан Л.Х., Румп К., Ван Дам М. и др. (август 1999 г.). «Мутации в ABC1 при болезни Танжера и семейном дефиците липопротеинов высокой плотности». Природная генетика . 22 (4): 336–345. дои : 10.1038/11905. PMID  10431236. S2CID  1497231.
  8. ^ Лоун Р.М., Уэйд Д.П., Гарвин М.Р., Ван Х, Шварц К., Портер Дж.Г. и др. (октябрь 1999 г.). «Продукт гена болезни Танжера ABC1 контролирует путь удаления липидов, опосредованный клеточным аполипопротеином». Журнал клинических исследований . 104 (8): Р25–Р31. дои : 10.1172/JCI8119. ПМК 481052 . ПМИД  10525055. 
  9. ^ «Американская кардиологическая ассоциация выбрала открытие CV Therapeutics роли «хорошего» гена, регулирующего уровень холестерина, в качестве десяти лучших достижений исследований 1999 года в области сердечно-сосудистых заболеваний» (пресс-релиз). КВ Терапия; Инцит Фармасьютикалс. 3 января 2000 года . Проверено 28 мая 2018 г.
  10. ^ аб Брунэм Л.Р., Сингараджа Р.Р., Хайден М.Р. (2006). «Вариации гена: редкие и распространенные варианты ABCA1 и их влияние на уровень холестерина ЛПВП и атеросклероз». Ежегодный обзор питания . 26 : 105–129. doi :10.1146/annurev.nutr.26.061505.111214. ПМИД  16704350.
  11. ^ «Ген Энтреза: АТФ-связывающая кассета ABCA1, подсемейство A (ABC1), член 1» .
  12. ^ Шмитц Г., Лангманн Т. (апрель 2001 г.). «Структура, функция и регуляция продукта гена ABC1». Современное мнение в липидологии . 12 (2): 129–140. дои : 10.1097/00041433-200104000-00006. PMID  11264984. S2CID  23837673.
  13. ^ Вагнер Э., Бассо Ф., Ким К.С., Амар М.Дж. (2014). «АВС-липидные транспортеры». ДоступНаука . Макгроу-Хилл Образование. дои : 10.1036/1097-8542.801530.
  14. ^ Ёкояма С (февраль 2006 г.). «ABCA1 и биогенез ЛПВП». Журнал атеросклероза и тромбоза . 13 (1): 1–15. дои : 10.5551/jat.13.1 . ПМИД  16505586.
  15. ^ Хафиан А., Гасбаррино К., Даскалопулу СС (ноябрь 2019 г.). «Роль адипонектина в оттоке холестерина, биогенезе и метаболизме ЛПВП». Метаболизм . 100 : 153953. doi : 10.1016/j.metabol.2019.153953. PMID  31377319. S2CID  203413137.
  16. ^ Мауэрер Р., Эберт С., Лангманн Т. (февраль 2009 г.). «Высокое содержание глюкозы, ненасыщенные и насыщенные жирные кислоты по-разному регулируют экспрессию АТФ-связывающих кассетных переносчиков ABCA1 и ABCG1 в макрофагах человека». Экспериментальная и молекулярная медицина . 41 (2): 126–132. дои : 10.3858/эмм.2009.41.2.015. ПМЦ 2679329 . ПМИД  19287193. 
  17. ^ Ван Д., Тосевска А., Хейсс Э.Х., Ладурнер А., Мёльцер С., Валлнер М. и др. (апрель 2017 г.). «Билирубин снижает отток холестерина из макрофагов и экспрессию белка АТФ-связывающего кассетного транспортера А1». Журнал Американской кардиологической ассоциации . 6 (5): e005520. дои : 10.1161/JAHA.117.005520. ПМК 5524097 . ПМИД  28455345. 
  18. ^ Луу В., Шарп Л.Дж., Гелиссен И.С., Браун А.Дж. (август 2013 г.). «Роль передачи сигналов в клеточном гомеостазе холестерина». ИУБМБ Жизнь . 65 (8): 675–684. дои : 10.1002/iub.1182 . PMID  23847008. S2CID  23391447.
  19. ^ Бахмайер Б.Е., Янку С.М., Киллиан П.Х., Кронски Э., Миризола В., Анджелини Г. и др. (декабрь 2009 г.). «Сверхэкспрессия гена АТФ-связывающей кассеты ABCA1 определяет устойчивость к куркумину в клетках меланомы M14». Молекулярный рак . 8 :129. дои : 10.1186/1476-4598-8-129 . ПМК 2804606 . ПМИД  20030852. 
  20. ^ Сене А., Хан А.А., Кокс Д., Накамура Р.Э., Сантефорд А., Ким Б.М. и др. (Апрель 2013). «Нарушение оттока холестерина в стареющих макрофагах способствует возрастной дегенерации желтого пятна». Клеточный метаболизм . 17 (4): 549–561. doi :10.1016/j.cmet.2013.03.009. ПМК 3640261 . ПМИД  23562078. 
  21. ^ http://www.faqs.org/patents/app/20130317090 [ нужна полная ссылка ] [ постоянная мертвая ссылка ]
  22. ^ Ордовас Дж. М. (март 2000 г.). «ABC1: ген болезни Танжера и не только». Обзоры питания . 58 (3, часть 1): 76–79. дои : 10.1111/j.1753-4887.2000.tb01843.x . ПМИД  10812922.
  23. ^ Орам Дж. Ф., Воган А. М. (июнь 2000 г.). «ABCA1-опосредованный транспорт клеточного холестерина и фосфолипидов к аполипопротеинам ЛПВП». Современное мнение в липидологии . 11 (3): 253–260. дои : 10.1097/00041433-200006000-00005. ПМИД  10882340.
  24. ^ Дараби М., Раббани М., Ани М., Зареан Э., Панджехпур М., Мовахедиан А. (сентябрь 2011 г.). «Повышение экспрессии гена лейкоцитов ABCA1 у женщин в постменопаузе, получающих заместительную гормональную терапию». Гинекологическая эндокринология . 27 (9): 701–705. дои : 10.3109/09513590.2010.507826. PMID  20807164. S2CID  203464.
  25. ^ Перелройзен Р., Философ Б., Будик-Хармелин Н., Чернобыльский Т., Рон А., Кацир Р. и др. (июль 2022 г.). «Астроцитарная иммунометаболическая регуляция микроокружения опухоли определяет патогенность глиобластомы». Мозг . 145 (9): 3288–3307. дои : 10.1093/brain/awac222 . ПМЦ 10233310 . ПМИД  35899587. 
  26. ^ Мурк К., Хюльсе Р. (август 2022 г.). «Вынужденные, но эффективные соучастники преступления: как астроциты способствуют прогрессированию глиобластомы». Мозг . 145 (9): 2952–2954. дои : 10.1093/brain/awac302 . ПМИД  35978482.
  27. ^ Фицджеральд М.Л., Моррис А.Л., Ри Дж.С., Андерссон Л.П., Мендес А.Дж., Фриман М.В. (сентябрь 2002 г.). «Естественные мутации в крупнейших внеклеточных петлях ABCA1 могут нарушить его прямое взаимодействие с аполипопротеином AI». Журнал биологической химии . 277 (36): 33178–33187. дои : 10.1074/jbc.M204996200 . ПМИД  12084722.
  28. ^ Бюхлер С., Баред С.М., Асланидис С., Риттер М., Дробник В., Шмитц Г. (ноябрь 2002 г.). «Молекулярное и функциональное взаимодействие АТФ-связывающего кассетного транспортера А1 с Fas-ассоциированным белком домена смерти». Журнал биологической химии . 277 (44): 41307–41310. дои : 10.1074/jbc.C200436200 . ПМИД  12235128.
  29. ^ Бюхлер С., Бетчер А., Баред С.М., Пробст MC, Шмитц Г. (май 2002 г.). «Карбоксиконец АТФ-связывающей кассеты-транспортера А1 взаимодействует с комплексом бета2-синтрофин/утрофин». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 293 (2): 759–765. дои : 10.1016/S0006-291X(02)00303-0. ПМИД  12054535.
  30. ^ Симидзу Ю, Иваи С, Ханаока Ф, Сугасава К (январь 2003 г.). «Белок группы C пигментной ксеродерма физически и функционально взаимодействует с тимин-ДНК-гликозилазой». Журнал ЭМБО . 22 (1): 164–173. doi : 10.1093/emboj/cdg016. ПМК 140069 . ПМИД  12505994. 

дальнейшее чтение

Внешние ссылки