stringtranslate.com

СМАД (белок)

Smads (или SMADs ) представляют собой семейство структурно схожих белков , которые являются основными сигнальными преобразователями для рецепторов суперсемейства трансформирующего фактора роста бета (TGF-B), которые критически важны для регуляции развития и роста клеток. Аббревиатура относится к гомологии с генами Caenorhabditis elegans SMA («фенотип маленького» червя) и MAD («Mothers Against Decapentaplegic») у Drosophila .

Существует три различных подтипа Smad: рецептор-регулируемые Smad ( R-Smad ), общие партнерские Smad (Co-Smad) и ингибирующие Smad ( I-Smad ). Восемь членов семейства Smad разделены на эти три группы. Тримеры двух рецептор-регулируемых SMAD и одного co-SMAD действуют как факторы транскрипции , которые регулируют экспрессию определенных генов. [1] [2]

Подтипы

R-Smad состоят из Smad1 , Smad2 , Smad3 , Smad5 и Smad8/9 , [3] и участвуют в прямой передаче сигналов от рецептора TGF-B . [4]

Smad4 — единственный известный человеческий Co-Smad, роль которого заключается в партнерстве с R-Smad для привлечения ко-регуляторов в комплекс. [5]

Наконец, Smad6 и Smad7 являются I-Smad, которые подавляют активность R-Smad. [6] [7] В то время как Smad7 является общим ингибитором сигнала TGF-B, Smad6 ассоциируется более конкретно с сигнализацией BMP. R/Co-Smad в основном расположены в цитоплазме, но накапливаются в ядре после сигнализации TGF-β, где они могут связываться с ДНК и регулировать транскрипцию. Однако I-Smad преимущественно находятся в ядре, где они могут действовать как прямые регуляторы транскрипции. [8]

Открытие и номенклатура

До открытия Smads было неясно, какие нижестоящие эффекторы отвечают за передачу сигналов TGF-B. Smads были впервые обнаружены у Drosophila , у которой они известны как матери против dpp (Mad), [примечание 1] посредством генетического скрининга доминантных усилителей декапентаплегика (dpp), версии TGF-B у Drosophila . [10] Исследования показали, что нулевые мутанты Mad демонстрируют фенотипы, схожие с фенотипами мутантов dpp, что позволяет предположить, что Mad играет важную роль в некоторых аспектах сигнального пути dpp. [10]

Аналогичный скрининг, проведенный в белке SMA Caenorhabditis elegans (от гена sma для малого размера тела), выявил три гена, Sma-2, Sma-3 и Sma-4, которые имели схожие мутантные фенотипы с фенотипами рецептора, подобного TGF-B, Daf-4 . [11] Человеческий гомолог Mad и Sma был назван Smad1, что является портманто ранее обнаруженных генов. При инъекции в шапочки эмбрионов животных Xenopus было обнаружено, что Smad1 способен воспроизводить эффекты вентрализации мезодермы, которые BMP4 , член семейства TGF-B, оказывает на эмбрионы. Кроме того, было продемонстрировано, что Smad1 обладает трансактивационной способностью, локализованной на карбоксильном конце, которая может быть усилена путем добавления BMP4. Эти данные свидетельствуют о том, что Smad1 частично отвечает за передачу сигналов TGF-B. [12]

Белок

Smads имеют длину примерно от 400 до 500 аминокислот и состоят из двух глобулярных областей на амино- и карбокси-концах, соединенных линкерной областью. Эти глобулярные области высоко консервативны в R-Smads и Co-Smads и называются Mad homology 1 (MH1) на N-конце и MH2 на C-конце. Домен MH2 также консервативен в I-Smads. Домен MH1 в первую очередь участвует в связывании ДНК, в то время как MH2 отвечает за взаимодействие с другими Smads, а также за распознавание транскрипционных коактиваторов и корепрессоров. [13] R-Smads и Smad4 взаимодействуют с несколькими мотивами ДНК через домен MH1. Эти мотивы включают CAGAC и его вариант CAGCC, а также консенсусную последовательность из 5 пар оснований GGC(GC)|(CG). [14] [15] Рецепторно-фосфорилированные R-Smad могут образовывать гомотримеры, а также гетеротримеры с Smad4 in vitro посредством взаимодействий между доменами MH2. Тримеры одной молекулы Smad4 и двух рецепторно- фосфорилированных молекул R-Smad считаются преобладающими эффекторами транскрипционной регуляции TGF-β. [13] Линкерная область между MH1 и MH2 является не просто соединителем, но также играет роль в функции и регуляции белка. В частности, R-Smad фосфорилируются в ядре в линкерном домене CDK8 и 9, и эти фосфорилирования модулируют взаимодействие белков Smad с транскрипционными активаторами и репрессорами. Кроме того, после этого этапа фосфорилирования линкер подвергается второму раунду фосфорилирования GSK3, маркируя Smad для их распознавания убиквитинлигазами и направляя их на протеасомно -опосредованную деградацию. [16] Активаторы транскрипции и убиквитинлигазы содержат пары доменов WW . [17] Эти домены взаимодействуют с мотивом PY, присутствующим в линкере R-Smad, а также с фосфорилированными остатками, расположенными поблизости от мотива. Действительно, различные паттерны фосфорилирования, генерируемые CDK8/9 и GSK3, определяют специфические взаимодействия либо с активаторами транскрипции, либо с убиквитинлигазами. [18] [19] Примечательно, что область линкера имеет самую высокую концентрацию различий аминокислот среди метазоа, хотя сайты фосфорилирования и мотив PY высококонсервативны.

Сохранение последовательности

Компоненты пути TGF-бета и, в частности, R-Smads, Co-Smad и I-Smads, представлены в геноме всех метазоа, секвенированных на сегодняшний день. Уровень консервации последовательностей белков Co-Smad и R-Smads у разных видов чрезвычайно высок. Этот уровень консервации компонентов и последовательностей предполагает, что общие функции пути TGF-бета в целом остались нетронутыми с тех пор. [20] [21] I-Smads имеют законсервированные домены MH2, но расходящиеся домены MH1 по сравнению с R-Smads и Co-Smads. [22]

Роль в сигнальном пути TGF-β

R/Co-Смадс

Лиганды TGF-B связывают рецепторы, состоящие из сериновых/треониновых киназ типа 1 и типа 2 , которые служат для распространения сигнала внутри клетки. Связывание лиганда стабилизирует рецепторный комплекс, состоящий из двух рецепторов типа 1 и двух рецепторов типа 2. [23] Затем рецепторы типа 2 могут фосфорилировать рецепторы типа 1 в местах на домене GS, расположенном с N-конца по отношению к домену киназы типа 1. [23] Это событие фосфорилирования активирует рецепторы типа 1, делая их способными к дальнейшему распространению сигнала TGF-B через Smad. Рецепторы типа 1 фосфорилируют R-Smad на двух C-концевых серинах, которые расположены в мотиве SSXS. Smad локализуются на поверхности клетки с помощью якоря Smad для белков активации рецепторов (SARA), помещая их в непосредственной близости от рецепторных киназ типа 1 для облегчения фосфорилирования. [24] Фосфорилирование R-Smad приводит к его диссоциации от SARA, обнажая последовательность ядерного импорта, а также способствуя его ассоциации с Co-Smad. Этот комплекс Smad затем локализуется в ядре, где он способен связывать свои целевые гены с помощью других ассоциированных белков. [25]

Я-Смадс

I-Smads нарушают сигнализацию TGF-B посредством различных механизмов, включая предотвращение ассоциации R-Smads с рецепторами типа 1 и Co-Smads, подавление рецепторов типа 1 и внесение транскрипционных изменений в ядро. Консервативный домен MH2 I-Smads способен связываться с рецепторами типа 1, что делает его конкурентным ингибитором связывания R-Smad. После активации R-Smad он образует гетеромерный комплекс с I-Smad, что предотвращает его ассоциацию с Co-Smad. Кроме того, I-Smad привлекает убиквитинлигазу для нацеливания активации R-Smad на деградацию, эффективно подавляя сигнал TGF-β. [8] I-Smads в ядре также конкурируют с комплексами R/Co-Smad за ассоциацию с элементами связывания ДНК. [26] Анализы репортеров показывают, что слияние I-Smad с ДНК-связывающей областью генов-репортеров снижает их экспрессию, что позволяет предположить, что I-Smad функционируют как репрессоры транскрипции. [27]

Роль в контроле клеточного цикла

В клетках взрослого человека TGF-β ингибирует прогрессию клеточного цикла, останавливая переход клеток из фазы G1 в фазу S. [28] Это явление присутствует в эпителиальных клетках многих органов и частично регулируется сигнальным путем Smad. Точный механизм контроля немного отличается между типами клеток.

Один из механизмов, посредством которого Smads облегчают цитостаз, вызванный TGF-β, заключается в подавлении Myc , который является фактором транскрипции, способствующим росту клеток. Myc также подавляет p15(Ink4b) и p21(Cip1), которые являются ингибиторами Cdk4 и Cdk2 соответственно. [29] Когда TGF-β отсутствует, в цитоплазме существует репрессорный комплекс, состоящий из Smad3 и факторов транскрипции E2F4 и p107. Однако, когда присутствует сигнал TGF-B, этот комплекс локализуется в ядре, где он ассоциируется с Smad4 и связывается с ингибиторным элементом TGF-B (TIE) промотора Myc, чтобы подавить его транскрипцию. [30]

В дополнение к Myc, Smads также участвуют в подавлении белков ингибиторов связывания ДНК (ID). ID являются факторами транскрипции, которые регулируют гены, участвующие в дифференцировке клеток, поддерживая мультипотентность в стволовых клетках и способствуя непрерывному клеточному циклу. [31] Таким образом, подавление белков ID является путем, с помощью которого сигнализация TGF-B может останавливать клеточный цикл. В скрининге ДНК-микрочипов было обнаружено, что Id2 и Id3 подавляются TGF-B, но индуцируются сигнализацией BMP. Выключение генов Id2 и Id3 в эпителиальных клетках усиливает ингибирование клеточного цикла TGF-B, показывая, что они важны для опосредования этого цитостатического эффекта. [32] Smads являются как прямым, так и косвенным ингибитором экспрессии Id. Сигнал TGF-B запускает фосфорилирование Smad3, которое, в свою очередь, активирует ATF3, фактор транскрипции, который индуцируется во время клеточного стресса. Затем Smad3 и ATF3 координируют свою работу, чтобы подавить транскрипцию Id1, что приводит к ее подавлению. [33] Косвенно подавление Id является вторичным эффектом подавления Myc Smad3. Поскольку Myc является индуктором Id2, подавление Myc также приведет к снижению сигнализации Id2, что способствует остановке клеточного цикла. [31]

Исследования показывают, что Smad3, но не Smad2, является существенным эффектором цитостатических эффектов TGF-B. Истощение эндогенного Smad3 посредством РНК-интерференции было достаточным для вмешательства в цитостаз TGF-B. Однако истощение Smad2 аналогичным образом усилило, а не остановило остановку клеточного цикла, вызванную TGF-B. Это предполагает, что хотя Smad3 необходим для цитостатического эффекта TGF-B, соотношение Smad3 и Smad2 модулирует интенсивность ответа. Однако сверхэкспрессия Smad2 для изменения этого соотношения не оказала влияния на цитостатический ответ. Поэтому необходимы дальнейшие эксперименты, чтобы окончательно доказать, что соотношение Smad3 и Smad2 регулирует интенсивность цитостатического эффекта в ответ на TGF-B. [34]

Белки Smad также оказались прямыми регуляторами транскрипции Cdk4. Репортерные анализы, в которых люцифераза была помещена под промотор Cdk4, показали повышенную экспрессию люциферазы, когда Smad4 был нацелен с помощью siRNA . Репрессия Smad2 и 3 не имела существенного эффекта, что позволяет предположить, что Cdk4 напрямую регулируется Smad4. [35]

Клиническое значение

Роль СМАД в развитии рака

Дефекты в сигнальной системе Smad могут привести к резистентности к TGF-B, вызывая нарушение регуляции роста клеток. Дерегуляция сигнальной системы TGF-B была связана со многими типами рака, включая рак поджелудочной железы, толстой кишки, молочной железы, легких и простаты. [36] Smad4 чаще всего мутирует при раке человека, особенно раке поджелудочной железы и толстой кишки. Smad4 инактивируется почти в половине всех случаев рака поджелудочной железы. В результате Smad4 был впервые назван удаленным в локусе рака поджелудочной железы 4 (DPC4) после его открытия. [37] Мутации Smad4 зародышевой линии частично отвечают за генетическую предрасположенность к семейному ювенильному полипозу человека , который подвергает человека высокому риску развития потенциально раковых желудочно-кишечных полипов . Экспериментальные подтверждающие доказательства этого наблюдения получены в исследовании, показывающем, что гетерозиготные мыши с нокаутом Smad4 (+/-) равномерно развивали желудочно-кишечные полипы к 100 неделям. [38] Многие семейные мутации Smad4 возникают в домене MH2, что нарушает способность белка образовывать гомо- или гетероолигомеры , тем самым нарушая передачу сигнала TGF-B. [39]

Несмотря на доказательства, показывающие, что Smad3 более важен, чем Smad2, для передачи сигналов TGF-B, частота мутаций Smad3 при раке ниже, чем у Smad2. [40] [41] Опухолевые клетки хориокарциномы устойчивы к передаче сигналов TGF-B, а также не экспрессируют Smad3. Исследования показывают, что повторное введение Smad3 в клетки хориокарциномы достаточно для повышения уровня TIMP-1 (тканевого ингибитора металлопротеазы-1), медиатора антиинвазивного эффекта TGF-B, и, таким образом, восстановления передачи сигналов TGF-B. Однако повторное введение Smad3 было недостаточным для восстановления антиинвазивного эффекта TGF-B. Это говорит о том, что другие механизмы передачи сигналов в дополнение к Smad3 дефектны в хориокарциноме, устойчивой к TGF-B. [37]

Роль СМАД в болезни Альцгеймера

Пациенты с болезнью Альцгеймера демонстрируют повышенные уровни TGF-B и фосфорилированного Smad2 в нейронах гиппокампа . [42] Это открытие, по-видимому, парадоксально, поскольку ранее было показано, что TGF-B оказывает нейропротекторное действие на пациентов с болезнью Альцгеймера. Это говорит о том, что некоторые аспекты сигнализации TGF-B являются дефектными, в результате чего TGF-B теряет свои нейропротекторные эффекты. Исследования показали, что фосфорилированный Smad2 эктопически локализован в цитоплазматических гранулах, а не в ядре, в нейронах гиппокампа пациентов с болезнью Альцгеймера. В частности, эктопически расположенные фосфорилированные Smad2 были обнаружены в амилоидных бляшках и прикреплены к нейрофибриллярным клубкам . Эти данные свидетельствуют о том, что Smad2 участвует в развитии болезни Альцгеймера. [43] Недавние исследования показывают, что пептидил-пролил цис-транс-изомераза, взаимодействующая с NIMA 1 (PIN1), участвует в продвижении аномальной локализации Smad2. Было обнаружено, что Pin1 локализуется совместно с Smad2/3 и фосфорилированными белками тау в цитоплазматических гранулах, что предполагает возможное взаимодействие. Трансфекция клеток, экспрессирующих Smad2, с помощью Pin1 вызывает деградацию Smad2, опосредованную протеасомой, а также повышенную ассоциацию Smad2 с фосфорилированным тау. Эта петля обратной связи является двунаправленной; Smad2 также способен увеличивать синтез мРНК Pin1. Таким образом, два белка могут быть пойманы в «порочный круг» регуляции. Pin1 вызывает как себя, так и Smad2, ассоциированные в нерастворимые нейрофибриллярные клубки, что приводит к низким уровням обоих растворимых белков. Затем Smad2 стимулирует синтез РНК Pin1, чтобы попытаться компенсировать это, что только приводит к дальнейшей деградации Smad2 и ассоциации с нейрофибриллярными клубками. [44]

Сигнализация TGF-β/Smad при заболеваниях почек

Нарушение регуляции сигнализации TGF-B/Smad является возможным патогенным механизмом хронического заболевания почек . В почках TGF-B1 способствует накоплению внеклеточного матрикса (ECM), увеличивая его продукцию и ингибируя его деградацию, что характерно для почечного фиброза . [45] Сигнал TGF-B1 передается R-Smads Smad2 и Smad3, оба из которых, как обнаружено, сверхэкспрессируются в больных почках. [46] У мышей с нокаутом Smad3 наблюдается снижение прогрессирования почечного фиброза, что указывает на его важность в регуляции заболевания. [47] И наоборот, ингибирование Smad2 в клетках почек (полные нокауты Smad2 являются эмбриональными летальными) на самом деле приводит к более тяжелому фиброзу, что указывает на то, что Smad2 работает антагонистически по отношению к Smad3 в прогрессировании почечного фиброза. [48] В отличие от R-Smads, белок Smad7 обычно недостаточно экспрессируется в больных клетках почек. Эта потеря ингибирования TGF-B приводит к увеличению количества активного Smad2/3, что способствует прогрессированию почечного фиброза, как описано выше. [49]

Примечания

  1. ^ Мутации Mad могут быть помещены в аллельный ряд на основе относительной выраженности усиления материнского эффекта слабых аллелей dpp, что объясняет название «матери против dpp». [9]

Ссылки

  1. ^ Derynck R, Zhang Y, Feng XH (декабрь 1998 г.). "Smads: транскрипционные активаторы ответов TGF-beta". Cell . 95 (6): 737–40. doi : 10.1016/S0092-8674(00)81696-7 . PMID  9865691. S2CID  17711163.
  2. ^ Массаге Дж., Соан Дж., Уоттон Д. (декабрь 2005 г.). «Smad факторы транскрипции». Гены и развитие . 19 (23): 2783–810. дои : 10.1101/gad.1350705 . ПМИД  16322555.
  3. ^ Ву JW, Ху М, Чай Дж, Соан Дж, Хьюз М, Ли С, Риготти DJ, Кин С, Мьюир Т.В., Фэрман Р., Массаге Дж., Ши Ю (декабрь 2001 г.). «Кристаллическая структура фосфорилированного Smad2. Распознавание фосфосерина доменом MH2 и понимание функции Smad в передаче сигналов TGF-бета». Молекулярная клетка . 8 (6): 1277–89. дои : 10.1016/S1097-2765(01)00421-X . ПМИД  11779503.
  4. ^ Massagué J (октябрь 2012 г.). «TGFβ signalling in context». Nature Reviews Molecular Cell Biology . 13 (10): 616–30. doi :10.1038/nrm3434. PMC 4027049. PMID 22992590  . 
  5. ^ Shi Y, Hata A, Lo RS, Massagué J, Pavletich NP (июль 1997 г.). «Структурная основа мутационной инактивации супрессора опухолей Smad4». Nature . 388 (6637): 87–93. Bibcode :1997Natur.388R..87S. doi : 10.1038/40431 . PMID  9214508. S2CID  4424997.
  6. ^ Масиас М.Дж., Мартин-Мальпартида П., Массаге Дж. (июнь 2015 г.). «Структурные детерминанты функции Smad в передаче сигналов TGF-β». Тенденции биохимических наук . 40 (6): 296–308. doi :10.1016/j.tibs.2015.03.012. ПМЦ 4485443 . ПМИД  25935112. 
  7. ^ Itoh F, Asao H, Sugamura K, Heldin CH, ten Dijke P, Itoh S (август 2001 г.). «Стимулирование передачи сигналов костного морфогенетического белка посредством негативной регуляции ингибирующих Smads». The EMBO Journal . 20 (15): 4132–42. doi :10.1093/emboj/20.15.4132. PMC 149146. PMID  11483516 . 
  8. ^ ab Yan X, Liao H, Cheng M, Shi X, Lin X, Feng XH, Chen YG (январь 2016 г.). «Белок Smad7 взаимодействует с регулируемыми рецепторами Smads (R-Smads) для ингибирования трансформирующего фактора роста-β (TGF-β)/сигнализации Smad». Журнал биологической химии . 291 (1): 382–92. doi : 10.1074/jbc.M115.694281 . PMC 4697173. PMID  26555259 . 
  9. ^ "Имя гена - Матери против dpp". Интерактивная муха, дрозофила . Общество биологии развития.
  10. ^ ab Sekelsky JJ, Newfeld SJ, Raftery LA, Chartoff EH, Gelbart WM (март 1995 г.). «Генетическая характеристика и клонирование матерей против dpp, гена, необходимого для декапентаплегической функции у Drosophila melanogaster». Genetics . 139 (3): 1347–58. doi :10.1093/genetics/139.3.1347. PMC 1206461 . PMID  7768443. 
  11. ^ Savage C, Das P, Finelli AL, Townsend SR, Sun CY, Baird SE, Padgett RW (январь 1996 г.). «Гены sma-2, sma-3 и sma-4 Caenorhabditis elegans определяют консервативное семейство компонентов пути трансформирующего фактора роста бета». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 93 (2): 790–4. Bibcode : 1996PNAS...93..790S. doi : 10.1073/pnas.93.2.790 . PMC 40134. PMID  8570636 . 
  12. ^ Liu F, Hata A, Baker JC, Doody J, Cárcamo J, Harland RM, Massagué J (июнь 1996 г.). "Человеческий белок Mad, действующий как регулируемый BMP транскрипционный активатор". Nature . 381 (6583): 620–3. Bibcode :1996Natur.381..620L. doi :10.1038/381620a0. PMID  8637600. S2CID  4367462.
  13. ^ ab Shi Y, Massagué J (июнь 2003 г.). «Механизмы передачи сигналов TGF-β от клеточной мембраны к ядру». Cell . 113 (6): 685–700. doi : 10.1016/S0092-8674(03)00432-X . PMID  12809600. S2CID  16860578.
  14. ^ Масиас М.Дж., Мартин-Мальпартида П., Массаге Дж. (июнь 2015 г.). «Структурные детерминанты функции Smad в передаче сигналов TGF-β». Тенденции биохимических наук . 40 (6): 296–308. doi :10.1016/j.tibs.2015.03.012. ПМЦ 4485443 . ПМИД  25935112. 
  15. ^ Мартин-Мальпартида П., Батет М., Качмарска З., Фрейер Р., Гомес Т., Арагон Э., Зоу Ю., Ван К., Си К., Руис Л., Веа А., Маркес Х.А., Массаге Дж., Масиас М.Дж. (декабрь 2017 г.). «Структурная основа полногеномного распознавания мотивов GC длиной 5 п.н. факторами транскрипции SMAD». Природные коммуникации . 8 (1): 2070. Бибкод : 2017NatCo...8.2070M. дои : 10.1038/s41467-017-02054-6. ПМЦ 5727232 . ПМИД  29234012. 
  16. ^ Аларкон С., Заромитиду А.И., Си Q, Гао С., Ю Дж., Фуджисава С., Барлас А., Миллер А.Н., Манова-Тодорова К., Масиас М.Дж., Сапкота Г., Пан Д., Массаге Дж. (ноябрь 2009 г.). «Ядерные CDK управляют активацией транскрипции Smad и оборотом путей BMP и TGF-бета». Клетка . 139 (4): 757–69. дои : 10.1016/j.cell.2009.09.035. ПМК 2818353 . ПМИД  19914168. 
  17. ^ Macias MJ, Wiesner S, Sudol M (февраль 2002 г.). «Домены WW и SH3, два разных каркаса для распознавания лигандов, богатых пролином». FEBS Letters . 513 (1): 30–7. Bibcode : 2002FEBSL.513...30M. doi : 10.1016/S0014-5793(01)03290-2 . PMID  11911877. S2CID  8224830.
  18. ^ Арагон Э., Гернер Н., Заромитиду А.И., Си К., Эскобедо А., Массаге Дж., Масиас М.Дж. (июнь 2011 г.). «Переключатель оборота действия Smad, управляемый читателями домена WW фосфосеринового кода». Гены и развитие . 25 (12): 1275–88. doi :10.1101/gad.2060811. PMC 3127429. PMID  21685363 . .
  19. ^ Арагон Э., Гёрнер Н., Си К., Гомес Т., Гао С., Массаге Дж., Масиас М.Дж. (октябрь 2012 г.). «Структурная основа для универсальных взаимодействий Smad7 с регуляторными доменами WW в путях TGF-β». Структура . 20 (10): 1726–36. doi :10.1016/j.str.2012.07.014. PMC 3472128. PMID  22921829 . 
  20. ^ Huminiecki L, Goldovsky L, Freilich S, Moustakas A, Ouzounis C, Heldin CH (февраль 2009 г.). "Возникновение, развитие и диверсификация сигнального пути TGF-beta в животном мире". BMC Evolutionary Biology . 9 (1): 28. Bibcode :2009BMCEE...9...28H. doi : 10.1186/1471-2148-9-28 . PMC 2657120 . PMID  19192293. 
  21. ^ Ричардс GS, Дегнан BM (2009). «Рассвет сигнальной сигнализации развития у метазоа». Симпозиумы по количественной биологии в Колд-Спринг-Харбор . 74 : 81–90. doi : 10.1101/sqb.2009.74.028 . PMID  19903747.
  22. ^ Souchelnytskyi S, Nakayama T, Nakao A, Morén A, Heldin CH, Christian JL, ten Dijke P (сентябрь 1998 г.). «Физическое и функциональное взаимодействие Smad7 мышей и Xenopus с рецепторами морфогенетических белков костей и рецепторами трансформирующего фактора роста-бета». Журнал биологической химии . 273 (39): 25364–70. doi : 10.1074/jbc.273.39.25364 . PMID  9738003.
  23. ^ ab Shi Y, Massagué J (июнь 2003 г.). «Механизмы передачи сигналов TGF-бета от клеточной мембраны к ядру». Cell . 113 (6): 685–700. doi : 10.1016/s0092-8674(03)00432-x . PMID  12809600. S2CID  16860578.
  24. ^ Qin BY, Chacko BM, Lam SS, de Caestecker MP, Correia JJ, Lin K (декабрь 2001 г.). «Структурная основа активации Smad1 фосфорилированием рецепторной киназы». Molecular Cell . 8 (6): 1303–12. doi : 10.1016/s1097-2765(01)00417-8 . PMID  11779505.
  25. ^ Xu L, Kang Y, Cöl S, Massagué J (август 2002 г.). «Smad2 nucleocytoplasmic shuttleling by nucleoporins CAN/Nup214 and Nup153 feeds TGFbeta signaling complexs in the cytoplasm and kernel». Molecular Cell . 10 (2): 271–82. doi : 10.1016/s1097-2765(02)00586-5 . PMID  12191473.
  26. ^ Zhang S, Fei T, Zhang L, Zhang R, Chen F, Ning Y, Han Y, Feng XH, Meng A, Chen YG (июнь 2007 г.). «Smad7 противодействует сигнальной функции трансформирующего фактора роста бета в ядре, вмешиваясь в формирование функционального комплекса Smad-ДНК». Молекулярная и клеточная биология . 27 (12): 4488–99. doi :10.1128/MCB.01636-06. PMC 1900056. PMID  17438144 . 
  27. ^ Пуласки Л., Ландстрём М., Хельдин Ч. Х., Соухельницкий С. (апрель 2001 г.). «Фосфорилирование Smad7 в Ser-249 не мешает его ингибиторной роли в трансформирующем факторе роста-бета-зависимой сигнализации, но влияет на Smad7-зависимую транскрипционную активацию». Журнал биологической химии . 276 (17): 14344–9. doi : 10.1074/jbc.M011019200 . PMID  11278814.
  28. ^ Siegel PM, Massagué J (ноябрь 2003 г.). «Цитостатическое и апоптотическое действие TGF-бета на гомеостаз и рак». Nature Reviews. Cancer . 3 (11): 807–21. doi :10.1038/nrc1208. PMID  14557817. S2CID  22700076.
  29. ^ Warner BJ, Blain SW, Seoane J, Massagué J (сентябрь 1999 г.). "Myc downregulation by transforming growth factor beta required for activation of the p15(Ink4b) G(1) arrest pathway". Молекулярная и клеточная биология . 19 (9): 5913–22. doi :10.1128/mcb.19.9.5913. PMC 84444. PMID  10454538 . 
  30. ^ Chen CR, Kang Y, Siegel PM, Massagué J (июль 2002 г.). «E2F4/5 и p107 как кофакторы Smad, связывающие рецептор TGFbeta с репрессией c-myc». Cell . 110 (1): 19–32. doi : 10.1016/s0092-8674(02)00801-2 . PMID  12150994. S2CID  8945574.
  31. ^ ab Lasorella A, Benezra R, Iavarone A (февраль 2014 г.). «ID-белки: главные регуляторы раковых стволовых клеток и агрессивности опухолей». Nature Reviews. Cancer . 14 (2): 77–91. doi :10.1038/nrc3638. PMID  24442143. S2CID  31055227.
  32. ^ Kowanetz M, Valcourt U, Bergström R, Heldin CH, Moustakas A (май 2004 г.). «Id2 и Id3 определяют силу клеточной пролиферации и дифференцировки ответов на трансформирующий фактор роста бета и костный морфогенетический белок». Молекулярная и клеточная биология . 24 (10): 4241–54. doi :10.1128/mcb.24.10.4241-4254.2004. PMC 400464. PMID  15121845 . 
  33. ^ Kang Y, Chen CR, Massagué J (апрель 2003 г.). «Самостоятельный ответ TGFbeta, связанный со стрессовой сигнализацией: Smad задействует фактор ответа на стресс ATF3 для подавления Id1 в эпителиальных клетках». Molecular Cell . 11 (4): 915–26. doi : 10.1016/s1097-2765(03)00109-6 . PMID  12718878.
  34. ^ Kim SG, Kim HA, Jong HS, Park JH, Kim NK, Hong SH, Kim TY, Bang YJ (октябрь 2005 г.). «Эндогенное соотношение Smad2 и Smad3 влияет на цитостатическую функцию Smad3». Молекулярная биология клетки . 16 (10): 4672–83. doi :10.1091/mbc.E05-01-0054. PMC 1237073. PMID  16093355 . 
  35. ^ Ueberham U, Hilbrich I, Ueberham E, Rohn S, Glöckner P, Dietrich K, Brückner MK, Arendt T (декабрь 2012 г.). «Транскрипционный контроль киназы 4, зависящей от клеточного цикла, белками Smad — последствия для болезни Альцгеймера». Neurobiology of Aging . 33 (12): 2827–40. doi :10.1016/j.neurobiolaging.2012.01.013. PMID  22418736. S2CID  5853206.
  36. ^ Samanta D, Datta PK (январь 2012 г.). «Изменения в пути Smad при раке человека». Frontiers in Bioscience . 17 (4): 1281–93. doi :10.2741/3986. PMC 4281477. PMID  22201803 . 
  37. ^ ab Hahn SA, Schutte M, Hoque AT, Moskaluk CA, da Costa LT, Rozenblum E, Weinstein CL, Fischer A, Yeo CJ, Hruban RH, Kern SE (январь 1996 г.). "DPC4, кандидат на ген-супрессор опухолей на хромосоме человека 18q21.1". Science . 271 (5247): 350–3. Bibcode :1996Sci...271..350H. doi :10.1126/science.271.5247.350. PMID  8553070. S2CID  37694954.
  38. ^ Такаку К., Миёси Х., Мацунага А., Осима М., Сасаки Н., Такето М.М. (декабрь 1999 г.). «Полипы желудка и двенадцатиперстной кишки у мышей с нокаутом Smad4 (Dpc4)». Исследования рака . 59 (24): 6113–7. ПМИД  10626800.
  39. ^ Woodford-Richens KL, Rowan AJ, Gorman P, Halford S, Bicknell DC, Wasan HS, Roylance RR, Bodmer WF, Tomlinson IP (август 2001 г.). «Мутации SMAD4 при колоректальном раке, вероятно, возникают до хромосомной нестабильности, но после расхождения пути микросателлитной нестабильности». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 98 (17): 9719–23. Bibcode : 2001PNAS...98.9719W. doi : 10.1073 /pnas.171321498 . PMC 55519. PMID  11481457. 
  40. ^ Levy L, Hill CS (февраль 2006 г.). «Изменения в компонентах сигнальных путей суперсемейства TGF-beta при раке человека». Обзоры цитокинов и факторов роста . 17 (1–2): 41–58. doi :10.1016/j.cytogfr.2005.09.009. PMID  16310402.
  41. ^ Sjöblom T, Jones S, Wood LD, Parsons DW, Lin J, Barber TD, Mandelker D, Leary RJ, Ptak J, Silliman N, Szabo S, Buckhaults P, Farrell C, Meeh P, Markowitz SD, Willis J, Dawson D, Willson JK, Gazdar AF, Hartigan J, Wu L, Liu C, Parmigiani G, Park BH, Bachman KE, Papadopoulos N, Vogelstein B, Kinzler KW, Velculescu VE (октябрь 2006 г.). «Консенсусные кодирующие последовательности рака молочной железы и колоректального рака у человека». Science . 314 (5797): 268–74. Bibcode :2006Sci...314..268S. doi : 10.1126/science.1133427. PMID  16959974. S2CID  10805017.
  42. ^ Lee HG, Ueda M, Zhu X, Perry G, Smith MA (декабрь 2006 г.). «Эктопическая экспрессия фосфо-Smad2 при болезни Альцгеймера: разобщение пути трансформирующего фактора роста-бета?». Journal of Neuroscience Research . 84 (8): 1856–61. doi :10.1002/jnr.21072. PMID  16998902. S2CID  19941825.
  43. ^ Ueberham U, Ueberham E, Gruschka H, ​​Arendt T (октябрь 2006 г.). «Измененное субклеточное расположение фосфорилированных Smad при болезни Альцгеймера». The European Journal of Neuroscience . 24 (8): 2327–34. doi : 10.1111/j.1460-9568.2006.05109.x . PMID  17074053. S2CID  21442932.
  44. ^ Li Y, Li ZX, Jin T, Wang ZY, Zhao P (2017). «Патология тау способствует реорганизации внеклеточного матрикса и подавляет образование перинейрональных сетей путем регулирования экспрессии и распределения синтазы гиалуроновой кислоты». Журнал болезни Альцгеймера . 57 (2): 395–409. doi :10.3233/JAD-160804. PMC 5366250. PMID  28234253 . 
  45. ^ Эдди АА, Нильсон ЭГ (ноябрь 2006 г.). «Прогрессирование хронической болезни почек». Журнал Американского общества нефрологии . 17 (11): 2964–6. doi : 10.1681/ASN.2006070704 . PMID  17035605.
  46. ^ Huang XR, Chung AC, Wang XJ, Lai KN, Lan HY (июль 2008 г.). «Мыши, сверхэкспрессирующие латентный TGF-beta1, защищены от почечного фиброза при обструктивной болезни почек». American Journal of Physiology. Renal Physiology . 295 (1): F118–27. doi :10.1152/ajprenal.00021.2008. PMC 2494503 . PMID  18448597. 
  47. ^ Neelisetty S, Alford C, Reynolds K, Woodbury L, Nlandu-Khodo S, Yang H, Fogo AB, Hao CM, Harris RC, Zent R, Gewin L (сентябрь 2015 г.). «Почечный фиброз не уменьшается при блокировании передачи сигналов трансформирующего фактора роста-β в интерстициальных клетках, продуцирующих матрикс». Kidney International . 88 (3): 503–14. doi :10.1038/ki.2015.51. PMC 4556568 . PMID  25760325. 
  48. ^ Юань В, Варга Дж (октябрь 2001 г.). «Трансформирующий фактор роста-бета репрессия матриксной металлопротеиназы-1 в дермальных фибробластах включает Smad3». Журнал биологической химии . 276 (42): 38502–10. doi : 10.1074/jbc.M107081200 . PMID  11502752.
  49. ^ Böttinger EP, Bitzer M (октябрь 2002 г.). «Сигнализация TGF-бета при почечной недостаточности». Журнал Американского общества нефрологии . 13 (10): 2600–10. doi : 10.1097/01.asn.0000033611.79556.ae . PMID  12239251.

Внешние ссылки