stringtranslate.com

Биспецифическое моноклональное антитело

Биспецифическое моноклональное антитело ( BsMAb , BsAb ) — это искусственный белок , который может одновременно связываться с двумя различными типами антигена или двумя различными эпитопами на одном и том же антигене . [1] Природные антитела обычно нацелены только на один антиген. BsAbs могут быть изготовлены в нескольких структурных форматах. BsAbs могут быть разработаны для привлечения и активации иммунных клеток, для вмешательства в сигнализацию рецепторов и инактивации сигнальных лигандов, а также для принудительной ассоциации белковых комплексов. [2] BsAbs были исследованы для иммунотерапии рака , доставки лекарств и болезни Альцгеймера. [1] [3]

История развития

Первоначальная концепция BsAbs была предложена Нисоноффом и его коллегами в 1960-х годах, включая первую идею архитектуры антител и другие открытия. [4] [5] В 1975 году проблема получения чистых антител была решена путем создания гибридомной технологии , и наступила новая эра моноклональных антител (MoAbs). [6] В 1983 году Мильштейн и Куэлло создали гибридно-гибридомную ( квадроматическую ) технологию. [7] В 1988 году команда Хьюстона изобрела одноцепочечный вариабельный фрагмент (scFv) для минимизации проблем рефолдинга, который содержит неправильное спаривание доменов или агрегацию двухцепочечных видов. [8] В 1996 году BsAbs стали более развитыми, когда появилась технология «выступы в отверстия». [1] [9]

Конструктивные типы и методы изготовления

Три типа биспецифических антител: трифункциональное антитело , химически связанный Fab и биспецифический активатор Т-клеток (нижний ряд). Синие и желтые части отличают части от отдельных моноклональных антител .

Существует много форматов BsAbs, но две основные категории — это IgG-подобные и не-IgG-подобные. [10] Основными типами методов производства являются квадромы, химическая конъюгация и генетическая рекомбинация, и каждый метод приводит к уникальному формату. [3] [11]

IgG-подобный

Этот формат сохраняет традиционную структуру моноклональных антител (mAb) из двух плеч Fab и одного участка Fc , за исключением того, что два участка Fab связывают разные антигены. Наиболее распространенные типы называются трифункциональными антителами , поскольку они имеют три уникальных участка связывания на антителе: два участка Fab и участок Fc. Каждая пара тяжелой и легкой цепи происходит от уникального mAb. Участок Fc, созданный из двух тяжелых цепей, образует третий участок связывания. Эти BsAb часто производятся с помощью метода квадромы или гибридной гибридомы . [12] [13] [14]

DVD-Ig Ручка в отверстии
Подход «knobs into hole» для производства IgG-подобных bsMab показан слева, а диаграмма, изображающая формат DVD-Ig, — справа. Красная точка указывает на возможное место для введения мутаций в тяжелую цепь. Синий и желтый соответствуют отдельным моноклональным антителам.

Однако метод квадромы полагается на случайность при формировании пригодных к использованию BsAb и может быть неэффективным. Другой метод производства IgG-подобных BsAb называется «выступы в отверстия» и основан на введении мутации для большой аминокислоты в тяжелой цепи одного mAb и мутации для маленькой аминокислоты в тяжелой цепи другого mAb. Это позволяет целевым тяжелым цепям (и соответствующим им легким цепям) лучше подходить друг к другу и делает производство BsAb более надежным. [3] [11]

Не-IgG-подобный

Существуют и другие BsAbs, в которых полностью отсутствует Fc-область, что приводит к относительно простым стратегиям проектирования. [1] К ним относятся химически связанные Fab , состоящие только из Fab-областей, и различные типы двухвалентных и трехвалентных одноцепочечных вариабельных фрагментов (ScFvs). Существуют также слитые белки, имитирующие вариабельные домены двух антител. Наиболее разработанными из этих новых форматов являются биспецифические активаторы Т-клеток (BiTEs), которые используют линкер G 4 S для соединения двух ScFvs — одного антитела CD3 ScFv и одного опухолеассоциированного антигена (TAA) или опухолеспецифического ScFv — для перенаправления Т-клеток на раковые клетки для уничтожения цели. [15] [16] [17] Другие платформы включают четырехвалентную антипараллельную структуру (TandAbs) и только VH (Bi-Nanobody). Платформа TandAb образована четырехвалентной молекулой антитела, содержащей два сайта связывания для каждого из двух антигенов. [18] В этой платформе обратное спаривание двух пептидных цепей образует гомодимерную молекулу. Например, AFM 11 основан на платформе TandAbs и нацелен как на CD3, так и на CD19 для достижения терапевтического эффекта. AFM 11 показал дозозависимое ингибирование опухолей Раджи in vivo . [19] Платформа Bi-Nanobody образует мультиспецифическое связывание через соединение между областями VH двух или более молекул антител. Продукты, разработанные на основе этой платформы, представляют собой небольшие молекулы, и эти небольшие молекулы обладают высокой стабильностью и лучшей проницаемостью для тканей in vivo . [20] Несмотря на то, что не-IgG-подобные BsAbs имеют низкую молекулярную массу и, следовательно, высокую проницаемость для опухолевой ткани, их период полураспада относительно короткий, и они требуют многократных доз. [1]

Несмотря на значительные различия между различными типами и форматами биспецифических антител, процессы их производства совпадают на нескольких этапах:

Механизм действия

Механизм действия BsAb на примере катумаксомаба , представляющего собой первое одобренное биспецифическое трифункциональное антитело .

Привлечение и активация иммунных клеток

Связывание BsAb с его целевыми антигенами может привести к различным эффектам. Наиболее широкое применение этого подхода — иммунотерапия рака , где BsAb конструируются для одновременного связывания цитотоксической клетки и мишени ( опухолевой клетки), подлежащей уничтожению. Можно наблюдать связующий эффект, который BsAb оказывают на взаимодействия Т-клеток и раковых клеток, используя визуализацию живых клеток без меток . Катумаксомаб , одно из первых трифункциональных антител, одобренных для терапевтического использования, связывает как CD3 на цитотоксических Т-клетках , так и EpCAM на аденокарциномах человека . [12] [13] Fc-область дополнительно связывается с клеткой, которая экспрессирует Fc-рецепторы , например, макрофагом , естественной киллером или дендритной клеткой . Поскольку Fc-область остается неповрежденной, это позволяет BsAb вызывать общие иммунные реакции при распознавании Fc-рецептором, такие как антитело-зависимая клеточно-опосредованная цитотоксичность или комплемент-зависимая цитотоксичность . [14] [16]

Пример того, как раковые клетки убиваются цитотоксическими Т-клетками. Изображение получено с помощью микроскопа для визуализации живых клеток без меток .

Нарушение передачи сигналов рецепторами и инактивация сигнальных лигандов

Рост опухолевых клеток можно моделировать или модулировать с помощью рецепторной тирозинкиназы (RTK), включая членов семейства Her или инсулиноподобного фактора роста (IGF). Поэтому RTK являются предпочтительными мишенями в терапии рака. Хотя на рынке уже имеются моноспецифические RTK-таргетные IgG, такие как цетаксимаб (Erbitux) и панитумумаб (Vectibix), оба из которых направлены против HER1. Однако раковые клетки могут переключиться на другой путь, чтобы избежать ингибирования роста, вызванного блокированием одного сигнального пути. Для повышения терапевтической эффективности одновременное вмешательство/блокирование двух (или более) сигнальных путей RTK, достигаемое посредством посредничества BsAb для инактивации либо RTK, либо их лиганда, снижает вероятность механизмов ускользания, принятых опухолевыми клетками. [22] [23]

Кроме того, при работе с вакцинами против вируса Эбола исследование показало, что антитело DVD-Ig может быть использовано для предотвращения выхода вируса из эндосомы . Вирусы Эбола инфицируют клетки посредством рецептор-опосредованного эндоцитоза . Исследователи разработали DVD-Ig, в которых внешние вариабельные области связываются с поверхностными гликопротеинами вирусной оболочки и проникают в клетку с вирусом. Эти внешние области расщепляются в вирусной эндосоме, открывая внутренние вариабельные области, которые затем связываются как с вирусом, так и с внутренними рецепторами в эндосоме. Блокирование взаимодействия между вирусом и эндосомальными белками предотвращает выход вируса из эндосомы и дальнейшее инфицирование. [24]

Принудительная ассоциация белковых комплексов

Например, эмицизумаб (ранее RG6013) — это производное IgG, содержащее мотивы гетеродимеризации H-цепи, которое было объединено с подходом общей легкой цепи для предотвращения проблем с неправильным спариванием L-цепи. [25] [26] Благодаря двухвалентному составу эмицизумаб объединяет два белковых антигена в один комплекс. Фактор IXa и фактор X в каскаде коагуляции являются родственными антигенами, которые связываются RG6013. Эти два фактора объединяются фактором коагуляции VIIIa у здорового человека, в то время как у пациентов с гемофилией А, связанной с нарушением свертываемости крови, VIIIa нет. Текущее лечение этого заболевания заключается в добавлении пациентам FVIII для уменьшения осложнений, связанных с кровотечением. Но FVIII может быть распознан как чужеродный белок у этих пациентов из-за отсутствия этого белка, и, таким образом, будет вырабатываться иммунный ответ против этого белка. Кроме того, FVIII имеет короткий период полураспада (менее 15 часов) и, таким образом, быстро выводится. Однако гуманизированный BsAb имеет более низкую иммуногенность и более длительный период полувыведения из сыворотки по сравнению с FVIII и, таким образом, обеспечивает лучшее лечение гемофилии. [2]

Преимущества перед обычными моноклональными антителами

Иммунотерапия рака обычными моноклональными антителами не активирует Т-лимфоциты , поскольку Fab-области уже используются для связывания опухолевых клеток, а этот тип клеток не имеет Fc-рецепторов. [27] Биспецифические антитела также обладают более высоким цитотоксическим потенциалом и связываются с антигенами, которые экспрессируются относительно слабо. [28] Эффективная доза составляет около 0,01 мг·м −2 ·д −1 ( миллиграмм на квадратный метр поверхности тела в день), что на несколько порядков ниже, чем у обычных антител. [27] Для не-IgG-подобных BsAbs их меньший размер позволяет им достигать антигенов, обычно недоступных для обычных антител. [3] В случае вакцин против Эболы этот метод позволяет антителу нацеливаться на внутриклеточные мишени, обычно недоступные для традиционного лечения моноклональными антителами. [24]

Кроме того, нацеливание более чем на одну молекулу может быть полезным для обхода регулирования параллельных путей и избежания резистентности к лечению. Связывание или блокирование нескольких целей в пути может быть полезным для остановки болезни, поскольку большинство состояний имеют сложные многогранные эффекты по всему организму. [29] Вместе с комбинированной терапией BsAbs все чаще используются для лечения определенных типов рака, поскольку со временем некоторые опухоли развивают резистентность к ингибиторам контрольных точек и/или костимулирующим молекулам. [30]

Текущий сценарий препаратов bsAb

Несколько препаратов bsAb были одобрены FDA /EMA США, и более 180 в настоящее время проходят клинические испытания. Первое биспецифическое антитело, получившее одобрение регуляторных органов, блинатумомаб , нацелено на CD19 на В-клетках и CD3 на Т-клетках, что приводит к активации Т-клеток и разрушению В-клеток. [31] Дополнительные препараты биспецифических антител с тех пор были одобрены FDA США: эмицизумаб , амивантамаб , тебентафусп , фарисимаб , теклистамаб , мосунетузумаб , эпкоритамаб , глофитамаб . [31] Среди программ bsAb, которые в настоящее время разрабатываются, наиболее популярными парами целей являются сочетание CD3 и мишеней на поверхности опухоли . Другими популярными мишенями являются HER2 , PD-1 , PD-L1 , EGFR , CTLA-4 и т. д., а также иммунные мишени PD-1, PD-L1, BCMA , CD47 , CTLA-4, LAG-3 , 4-1BB. [32] Кроме того, с одобрением нескольких новых bsAb с 2022 года и новыми механизмами повышения эффективности, такими как разработка гетеродимерных биспецифических молекул, появилось несколько дополнительных возможностей пар целей. [32]

Проблемы и текущие недостатки

Основной проблемой, сопровождающей разработку BsAb с ранних стадий, было достижение высокого соотношения правильно спаренных биспецифических антител. Ранние попытки получения BsAb привели к образованию большого количества гомодимеров и других неправильно спаренных фрагментов. Были разработаны новые технологии спаривания для увеличения скорости гетеродимеризации, что привело к более высоким выходам и снижению производственных затрат. [33]

Более того, антитела типа IgG могут быть иммуногенными , что означает, что область Fc может вызывать пагубные последующие иммунные реакции, вызванные клетками, которые активируются рецепторами Fc. [3] Терапевтическое использование BsAbs в целом все еще в значительной степени находится в стадии разработки, и в настоящее время проводятся многочисленные клинические испытания, которые определяют эффективность и безопасность BsAbs для лечения. [15]

Одной из основных проблемных областей является осуществимость введения и управления побочными эффектами, где потенциал терапевтического успеха должен быть взвешен против возможных рисков. Возникновение побочных эффектов в первую очередь зависит от конкретного антитела, его цели и факторов, специфичных для пациента. Эти факторы должны быть индивидуально изучены для каждого пациента, чтобы оценить осуществимость лечения биспецифическими антителами и оценить риск побочных эффектов, связанных с инфузией, иммунными, органоспецифическими и гематологическими побочными эффектами. [33]

Приложения

Биспецифические антитела имеют широкий спектр применения в диагностике и терапии. BsAbs можно комбинировать с HRPO, использовать в стратегиях предварительного нацеливания и использовать для обеспечения лучшей визуализации для раннего обнаружения при диагностике. Для лечения рака BsAbs могут точно нацеливаться на иммунные клетки, помогать и реагировать на иммунные клетки, точно настраивать судьбу и функцию иммунных клеток, улучшать толерантность иммунных клеток и способствовать возвращению к иммунному гомеостазу. BsAbs также можно применять для лечения других заболеваний, включая гемофилию А, диабет, болезнь Альцгеймера и офтальмологические заболевания. [1]

BsAbs на рынке

В настоящее время в клинической практике используется несколько биспецифических антител. Блинатумомаб , который воздействует на CD19 и CD3 , используется при лечении острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) с отрицательной филадельфийской хромосомой В-клеток . Эмицизумаб , который воздействует на факторы свертывания IXa и X, используется при лечении гемофилии А. [34] Катумаксомаб был снят с европейского рынка в 2017 году по коммерческим причинам. [ 35] Амивантамаб , который воздействует на эпидермальный фактор роста (EGF) и рецепторы MET , для взрослых пациентов с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легких (НМРЛ) с мутациями вставки экзона 20 рецептора эпидермального фактора роста (EGFR). [36] Теклистамаб , который воздействует на CD3 и антиген созревания В-клеток (BCMA), используется при лечении множественной миеломы . [37]

Ссылки

Общественное достояние В статье использованы материалы из Словаря терминов, связанных с раком, Национального института рака США .

  1. ^ abcdef Ma J, Mo Y, Tang M, Shen J, Qi Y, Zhao W и др. (2021). «Биспецифические антитела: от исследований до клинического применения». Frontiers in Immunology . 12 : 626616. doi : 10.3389/fimmu.2021.626616 . PMC 8131538. PMID  34025638 . 
  2. ^ ab Kontermann RE, Brinkmann U (июль 2015 г.). «Биспецифические антитела». Drug Discovery Today . 20 (7): 838–847. doi : 10.1016/j.drudis.2015.02.008 . PMID  25728220.
  3. ^ abcde Fan G, Wang Z, Hao M, Li J (декабрь 2015 г.). «Биспецифические антитела и их применение». Журнал гематологии и онкологии . 8 : 130. doi : 10.1186/s13045-015-0227-0 . PMC 4687327. PMID  26692321 . 
  4. ^ Nisonoff A, Wissler FC, Lipman LN (декабрь 1960 г.). «Свойства основного компонента пептического перевара антител кролика». Science . 132 (3441): 1770–1771. Bibcode :1960Sci...132.1770N. doi :10.1126/science.132.3441.1770. PMID  13729245. S2CID  19267292.(требуется подписка)
  5. ^ Nisonoff A, Rivers MM (май 1961). «Рекомбинация смеси фрагментов одновалентных антител различной специфичности». Архивы биохимии и биофизики . 93 (2): 460–462. doi :10.1016/0003-9861(61)90296-x. PMID  13729244.(требуется подписка)
  6. ^ Köhler G, Milstein C (август 1975). «Непрерывные культуры слитых клеток, секретирующих антитела предопределенной специфичности». Nature . 256 (5517): 495–497. Bibcode :1975Natur.256..495K. doi :10.1038/256495a0. PMID  1172191. S2CID  4161444.(требуется подписка)
  7. ^ Milstein C, Cuello AC (октябрь 1983 г.). «Гибридные гибридомы и их использование в иммуногистохимии». Nature . 305 (5934): 537–540. Bibcode :1983Natur.305..537M. doi :10.1038/305537a0. PMID  6137772. S2CID  4264730.(требуется подписка)
  8. ^ Huston JS, Levinson D, Mudgett-Hunter M, Tai MS, Novotný J, Margolies MN и др. (август 1988 г.). «Белковая инженерия участков связывания антител: восстановление специфической активности в одноцепочечном аналоге Fv анти-дигоксина, полученном в Escherichia coli». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 85 (16 ) : 5879–5883. Bibcode : 1988PNAS...85.5879H. doi : 10.1073/pnas.85.16.5879 . PMC 281868. PMID  3045807. 
  9. ^ Merchant AM, Zhu Z, Yuan JQ, Goddard A, Adams CW, Presta LG, Carter P (июль 1998 г.). «Эффективный путь к человеческому биспецифическому IgG». Nature Biotechnology . 16 (7): 677–681. doi :10.1038/nbt0798-677. PMID  9661204. S2CID  41622760.(требуется подписка)
  10. ^ Ван, Цюн; Чэнь, Ицюнь; Пак, Чжэён; Лю, Сяо; Ху, Ифэн; Ван, Тиексин; Макфарланд, Кевин; Бетенбо, Майкл Дж. (2019-08-02). «Разработка и производство биспецифических антител». Антитела . 8 (3): 43. doi : 10.3390/antib8030043 . ISSN  2073-4468. PMC 6783844 . PMID  31544849. 
  11. ^ ab Liu H, Saxena A, Sidhu SS, Wu D (2017-01-01 ) . "Fc Engineering for Developing Therapeutic Bispecific Antibodies and Novel Scaffolds". Frontiers in Immunology . 8 : 38. doi : 10.3389/fimmu.2017.00038 . PMC 5266686. PMID  28184223. 
  12. ^ ab Müller D, Kontermann RE (апрель 2010 г.). «Биспецифические антитела для иммунотерапии рака: современные перспективы». BioDrugs . 24 (2): 89–98. doi :10.2165/11530960-000000000-00000. PMID  20199124. S2CID  27797190.
  13. ^ ab Chames P, Baty D (2009). «Биспецифические антитела для терапии рака: свет в конце туннеля?». mAbs . 1 (6): 539–547. doi :10.4161/mabs.1.6.10015. PMC 2791310 . PMID  20073127. 
  14. ^ ab Lindhofer H, Mocikat R, Steipe B, Thierfelder S (июль 1995 г.). «Предпочтительное ограниченное видами спаривание тяжелой/легкой цепи в квадромах крысы/мыши. Последствия для одношаговой очистки биспецифических антител». Журнал иммунологии . 155 (1): 219–225. doi : 10.4049/jimmunol.155.1.219 . PMID  7602098. S2CID  34289723.
  15. ^ ab Yang F, Wen W, Qin W (декабрь 2016 г.). «Биспецифические антитела как платформа разработки новых концепций и стратегий лечения». International Journal of Molecular Sciences . 18 (1): 48. doi : 10.3390/ijms18010048 . PMC 5297683. PMID 28036020  . 
  16. ^ ab Baeuerle PA, Reinhardt C (июнь 2009 г.). «Биспецифические антитела, взаимодействующие с Т-клетками, для терапии рака». Cancer Research . 69 (12): 4941–4944. doi :10.1158/0008-5472.CAN-09-0547. PMID  19509221.
  17. ^ Возняк-Кнопп Г., Бартл С., Бауэр А., Мостагер М., Войсетшлегер М., Антес Б. и др. (апрель 2010 г.). «Внедрение антигенсвязывающих участков в структурные петли константных доменов иммуноглобулина: фрагменты Fc с спроектированными сайтами связывания HER2/neu и свойствами антител». Белковая инженерия, дизайн и селекция . 23 (4): 289–297. doi : 10.1093/protein/gzq005 . PMID  20150180.
  18. ^ Киприянов SM, Молденхауэр G, Шухмахер J, Кохловиус B, Фон дер Лиет CW, Матис ER, Литтл M (октябрь 1999). «Биспецифическое тандемное диатело для терапии опухолей с улучшенным связыванием антигена и фармакокинетикой». Журнал молекулярной биологии . 293 (1): 41–56. doi :10.1006/jmbi.1999.3156. PMID  10512714.
  19. ^ Reusch U, Duell J, Ellwanger K, Herbrecht C, Knackmuss SH, Fucek I и др. (2015-05-04). «Третьявалентное биспецифическое TandAb (CD19/CD3), AFM11, эффективно рекрутирует Т-клетки для мощного лизиса опухолевых клеток CD19(+)». mAbs . 7 (3): 584–604. doi :10.1080/19420862.2015.1029216. PMC 4622993 . PMID  25875246. 
  20. ^ Баннас П., Хамбах Дж., Кох-Нолте Ф. (2017). «Нанотела и антитела человека с тяжелой цепью на основе нанотел как противоопухолевые терапевтические средства». Frontiers in Immunology . 8 : 1603. doi : 10.3389/fimmu.2017.01603 . PMC 5702627. PMID  29213270. 
  21. ^ Шофилд, Десмонд (3 августа 2023 г.). «Производство биспецифических антител – всеобъемлющий обзор» . Получено 11 декабря 2023 г.
  22. ^ Yarden Y, Sliwkowski MX (февраль 2001 г.). «Распутывание сигнальной сети ErbB». Nature Reviews. Молекулярная клеточная биология . 2 (2): 127–137. doi :10.1038/35052073. PMID  11252954. S2CID  4235503.
  23. ^ Slamon DJ, Clark GM, Wong SG, Levin WJ, Ullrich A, McGuire WL (январь 1987). «Рак молочной железы у человека: корреляция рецидива и выживаемости с амплификацией онкогена HER-2/neu». Science . 235 (4785): 177–182. Bibcode :1987Sci...235..177S. doi :10.1126/science.3798106. PMID  3798106.
  24. ^ ab Wec AZ, Nyakatura EK, Herbert AS, Howell KA, Holtsberg FW, Bakken RR и др. (октябрь 2016 г.). «Стратегия биспецифических антител «троянский конь» для широкой защиты от вирусов Эбола». Science . 354 (6310): 350–354. Bibcode :2016Sci...354..350W. doi :10.1126/science.aag3267. PMC 5647781 . PMID  27608667. 
  25. ^ Китазава Т., Игава Т., Сампей З., Муто А., Кодзима Т., Соэда Т. и др. (октябрь 2012 г.). «Биспецифическое антитело к факторам IXa и X восстанавливает гемостатическую активность фактора VIII на модели гемофилии А». Природная медицина . 18 (10): 1570–1574. дои : 10.1038/нм.2942. PMID  23023498. S2CID  13125020.
  26. ^ Сампей З., Игава Т., Соэда Т., Окуяма-Нисида Ю., Морияма С., Вакабаяши Т. и др. (28 февраля 2013 г.). «Идентификация и многомерная оптимизация асимметричного биспецифического антитела IgG, имитирующего функцию активности кофактора фактора VIII». ПЛОС ОДИН . 8 (2): e57479. Бибкод : 2013PLoSO...857479S. дои : 10.1371/journal.pone.0057479 . ПМЦ 3585358 . ПМИД  23468998. 
  27. ^ ab Bargou R, Leo E, Zugmaier G, Klinger M, Goebeler M, Knop S и др. (август 2008 г.). «Регрессия опухоли у онкологических больных с помощью очень низких доз антитела, взаимодействующего с Т-клетками». Science . 321 (5891): 974–977. Bibcode :2008Sci...321..974B. doi :10.1126/science.1158545. PMID  18703743. S2CID  22628198.
  28. ^ Weiner LM, Holmes M, Richeson A, Godwin A, Adams GP, Hsieh-Ma ST и др. (сентябрь 1993 г.). «Характеристики связывания и цитотоксичности биспецифического мышиного моноклонального антитела 2B1». Журнал иммунологии . 151 (5): 2877–2886. doi : 10.4049/jimmunol.151.5.2877 . PMID  8103070. S2CID  30441206.
  29. ^ Varela MA (июль 2015 г.). «Идентификация последовательностей, общих для более чем одной терапевтической цели для лечения сложных заболеваний: моделирование высокой дисперсии во взаимодействии последовательностей, эволюционировавшей для модуляции надежных фенотипов». BMC Genomics . 16 (1): 530. doi : 10.1186/s12864-015-1727-6 . PMC 4506634 . PMID  26187740. 
  30. ^ Koustas E, Sarantis P, Papavassiliou AG, Karamouzis MV (апрель 2020 г.). «Механизмы устойчивости ингибиторов контрольных точек в солидных опухолях». Biomolecules . 10 (5): 66–82. doi : 10.3390/biom10050666 . PMC 7277892 . PMID  32344837. 
  31. ^ ab Research, Центр оценки лекарственных средств и (2023-08-02). «Биспецифические антитела: область исследований и клинических приложений». FDA .
  32. ^ ab krishgen2023 (2023-03-24). "Популярные мишени для биспецифических антител". Krishgen Biosystems . Получено 2023-09-16 .{{cite web}}: CS1 maint: числовые имена: список авторов ( ссылка )
  33. ^ ab Schofield, Desmond (6 августа 2024 г.). "Биспецифические антитела: всесторонний обзор" . Получено 28 октября 2024 г.
  34. ^ Suurs FV, ​​Lub-de Hooge MN, de Vries EG, de Groot DJ (сентябрь 2019 г.). «Обзор биспецифических антител и конструкций антител в онкологии и клинических проблемах». Pharmacology & Therapeutics . 201 : 103–119. doi : 10.1016/j.pharmthera.2019.04.006 . PMID  31028837.
  35. ^ "Removab: Отзыв разрешения на продажу в Европейском Союзе" (PDF) . Европейское агентство по лекарственным средствам . 2017-07-10.
  36. ^ «Амивантамаб одобрен для EGFR-мутантного НМРЛ». Cancer Discovery . 11 (7): 1604.1–1604. Июль 2021 г. doi : 10.1158/2159-8290.CD-NB2021-0351 . PMID  34083225. S2CID  235334950.
  37. ^ Peery MR, Hill H, Sharps A, Zaver A, Moore DC (октябрь 2024 г.). «Иммунотерапия, направленная на антиген созревания В-клеток, для лечения рецидивирующей/рефрактерной множественной миеломы: обзор литературы и ее значение для клинической практики». Ann Pharmacother : 10600280241282115. doi : 10.1177/10600280241282115. PMID  39373355.

Внешние ссылки