stringtranslate.com

Блокировщик каналов

Тетродотоксин — пример молекулы, блокирующей каналы.

Блокатор каналов — это биологический механизм, в котором определенная молекула используется для предотвращения открытия ионных каналов с целью вызвать физиологическую реакцию в клетке. Блокировка каналов осуществляется различными типами молекул, такими как катионы, анионы, аминокислоты и другие химические вещества. Эти блокаторы действуют как антагонисты ионных каналов , предотвращая реакцию, которая обычно обеспечивается открытием канала.

Ионные каналы обеспечивают селективный проход ионов через клеточные мембраны, используя белки, которые функционируют как поры, что позволяет проходить электрическому заряду в клетку и из нее. [1] Эти ионные каналы чаще всего являются управляемыми, то есть для их открытия и закрытия требуется определенный стимул. Эти типы ионных каналов регулируют поток заряженных ионов через мембрану и, следовательно, опосредуют мембранный потенциал клетки.

Молекулы, которые действуют как блокаторы каналов, важны в области фармакологии, поскольку большая часть разработки лекарств заключается в использовании антагонистов ионных каналов для регулирования физиологического ответа. Специфичность молекул, блокирующих каналы, на определенных каналах делает их ценным инструментом в лечении многочисленных расстройств. [2] [3]

Фон

Ионные каналы

Пример потенциал-зависимого калиевого ионного канала в зависимости от изменения концентрации ионов

Чтобы понять механизм блокаторов каналов, крайне важно понять состав ионных каналов. Их основная функция — способствовать остаточному мембранному потенциалу клетки посредством потока ионов через клеточную мембрану. Для выполнения этой задачи ионы должны иметь возможность пересекать гидрофобную область липидной бислойной мембраны, что является неблагоприятным процессом. Чтобы способствовать транспорту ионов, ионные каналы образуют гидрофильную пору через мембрану, которая обеспечивает обычно неблагоприятный перенос гидрофильных молекул. [4] Различные ионные каналы имеют различные механизмы функционирования. Они включают:

Молекулы, которые действуют как блокаторы ионных каналов, могут использоваться в отношении любого из этих различных каналов. Например, натриевые каналы, которые необходимы для создания потенциалов действия , подвержены влиянию многих различных токсинов. Тетродотоксин (TTX), токсин, обнаруженный в рыбе-собаке, полностью блокирует транспортировку ионов натрия, блокируя область селективного фильтра канала. [5] Большая часть структуры пор ионных каналов была выяснена в исследованиях, в которых токсины использовались для ингибирования функции канала. [6] [7] [8]

Личность

Такие инструменты, как рентгеновская кристаллография и электрофизиология, сыграли важную роль в определении мест связывания молекул открытого блока канала. Изучая биологический и химический состав ионных каналов, исследователи могут определить состав молекул, которые связываются с определенными областями. Рентгеновская кристаллография дает структурное изображение рассматриваемого канала и молекулы. [9] Определение гидрофобности доменов канала с помощью графиков гидрофобности также дает ключи к химическому составу молекулы и тому, почему она связывается с определенной областью. Например, если белок связывается с гидрофобной областью канала (и, следовательно, имеет трансмембранную область), рассматриваемая молекула может состоять из аминокислот аланина , лейцина или фенилаланина , поскольку все они сами по себе гидрофобны. [10] Электрофизиология также является важным инструментом в определении структуры канала, поскольку анализ ионных факторов, которые приводят к активации канала, может иметь решающее значение для понимания ингибирующего действия молекул открытого блока канала. [3] [9]

Физиология

На этой схеме рецептора NMDA показаны точки связывания для разнообразного набора молекул, которые могут влиять на функцию рецептора. Условные обозначения: 1. Клеточная мембрана 2. Канал, заблокированный Mg 2+ в блокируемом сайте (3) 3. Блокируемый сайт Mg 2+ 4. Сайт связывания галлюциногенных соединений 5. Сайт связывания Zn 2+ 6. Сайт связывания агонистов (глутамата) и/или антагонистических лигандов (APV) 7. Сайты гликозилирования 8. Сайты связывания протона 9. Сайты связывания глицина 10. Сайт связывания полиаминов 11. Внеклеточное пространство 12. Внутриклеточное пространство

Антагонист рецептора

Блокаторы каналов являются антагонистами соответствующих ионных каналов. Многие каналы имеют точки связывания для регуляторных элементов, которые могут способствовать или подавлять нормальную функцию в зависимости от требований внутри клетки и организма. Нормальная функция связывания агониста — это генерация клеточных изменений, приводящих к различным нисходящим эффектам; эти эффекты варьируются от изменения мембранного потенциала до инициирования сигнальных каскадов . [11] И наоборот, когда блокаторы открытых каналов связываются с клеткой, они предотвращают нормальную функцию связывания агониста. Например, потенциалзависимые каналы открываются и закрываются на основе мембранного потенциала и имеют решающее значение в генерации потенциалов действия, позволяя ионам течь по установленным градиентам. Однако блокаторы открытых каналов могут связываться с этими каналами, чтобы предотвратить поток ионов, тем самым подавляя инициирование потенциала действия. [12]

Специфичность молекул

Многие различные органические соединения могут действовать как блокаторы каналов, несмотря на специфичность канала. Каналы развили структуры, которые из-за их областей, охватывающих мембрану, могут различать различные ионы или соединения. Например, некоторые объекты слишком велики, чтобы поместиться в каналы, которые структурно определены для транспортировки более мелких объектов, таких как ион калия, пытающийся поместиться в натриевый канал. И наоборот, некоторые объекты слишком малы, чтобы быть должным образом стабилизированными определенными порами канала, такими как ион натрия, пытающийся пройти через калиевый канал. [11] [13] В обоих случаях поток канала не допускается. Однако, пока конкретное соединение обладает достаточным химическим сродством к каналу, это соединение может связываться и блокировать пору канала. Например, TTX может связывать и инактивировать потенциалзависимые натриевые каналы, несмотря на то, что TTX намного больше и химически отличается от ионов натрия. Учитывая различия в размерах и химических свойствах между TTX и ионом натрия, это пример структуры, используемой для блокировки обычно определенных каналов. [14]

Кинетика

Блокировка канала может быть вызвана многими различными типами органических соединений, если они могут связываться с некоторой частью поры целевого канала. Кинетика блокаторов каналов в первую очередь понятна через их использование в качестве анестетиков . Местные анестетики работают, вызывая состояние фазовой блокады в целевых нейронах. [13] Первоначально блокаторы открытых каналов неэффективно предотвращают потенциалы действия, так как блокируется мало каналов, а сам блокатор может высвобождаться из канала либо быстро, либо медленно в зависимости от его характеристик. Однако фазовые блоки возникают, поскольку повторная деполяризация увеличивает сродство блокаторов к каналам в нейроне. Сочетание увеличения доступных каналов и изменения конформации канала для увеличения сродства связывания блокатора отвечает за это действие. [13] [15] [16]

Клиническое значение

Терапевтическое применение

Различные нейродегенеративные заболевания были связаны с чрезмерной активацией рецептора NMDA , призванной опосредовать кальций-зависимую нейротоксичность . Исследователи изучили множество различных антагонистов NMDA и их терапевтическую эффективность, ни один из которых не пришел к выводу, что он является одновременно безопасным и эффективным. [17] В течение многих лет исследователи изучали эффекты открытого блокатора каналов, мемантина , как варианта лечения нейротоксичности. Они выдвинули гипотезу, что более быстрая скорость блокировки и разблокировки, а также общая кинетика мемантина могут быть основной причиной клинической толерантности. [17] [3] Как неконкурентный антагонист, мемантин должен приближать уровни NMDA к норме, несмотря на высокую концентрацию глутамата . Основываясь на этой информации, исследователи предположили, что когда-нибудь мемантин можно будет использовать в качестве открытого блокатора каналов для предотвращения повышения уровней глутамата, связанного с нейротоксичностью, с небольшими побочными эффектами или без них по сравнению с другими вариантами лечения. [17]

болезнь Альцгеймера

Болезнь Альцгеймера , специфическое нейродегенеративное расстройство, связано с прерываниями глутаминэргической нейротрансмиссии , которые, как полагают, приводят к основным когнитивным симптомам болезни Альцгеймера. [18] [2] [3] Исследователи предполагают, что неконкурентные агонисты рецепторов NMDA могут использоваться для помощи в лечении этих симптомов без возникновения серьезных побочных эффектов. [18] Было показано, что мемантин, как один из немногих препаратов, одобренных для лечения болезни Альцгеймера, позволяет возбуждающим постсинаптическим токам оставаться незатронутыми, одновременно снижая частоту и амплитуду тормозных постсинаптических токов. [19] Данные подтверждают гипотезу о том, что как сильная зависимость от напряжения, так и быстрая кинетика мемантина могут быть ответственны за снижение побочных эффектов и когнитивный прогресс. [20]

Муковисцидоз

Муковисцидоз — это прогрессирующее генетическое заболевание, связанное с дисфункцией трансмембранного регулятора муковисцидоза ( CFTR ). [21] Блокировка этого канала определенными цитоплазматическими отрицательно заряженными веществами приводит к снижению транспорта ионов хлора и анионов бикарбоната, а также к снижению секреции жидкости и соли. Это приводит к накоплению густой слизи, что характерно для муковисцидоза. [21]

Фармакология

Анестетики

Блокаторы каналов необходимы в области анестезии. Ингибиторы натриевых каналов используются как противоэпилептические и антиаритмические средства , поскольку они могут подавлять гипервозбудимые ткани у пациента. [22] Введение специфических блокаторов натриевых каналов в ткань позволяет блокатору преимущественно связываться с натриевыми каналами, что приводит к окончательному подавлению потока натрия в ткань. Со временем этот механизм приводит к общему снижению возбуждения ткани. Длительная гиперполяризация прерывает нормальное восстановление канала и допускает постоянное подавление, обеспечивая динамический контроль анестетиков в заданной обстановке. [22]

болезнь Альцгеймера

Чрезмерное воздействие глутамата приводит к нейротоксичности у пациентов с болезнью Альцгеймера. В частности, чрезмерная активация рецепторов глутамата NMDA-типа связана с эксайтотоксичностью нейронных клеток и гибелью клеток. [18] [2] Потенциальным решением этой проблемы является снижение активности рецепторов NMDA, не вмешиваясь так радикально, чтобы вызвать клинические побочные эффекты. [23]

В попытке предотвратить дальнейшую нейродегенерацию исследователи использовали мемантин, блокатор открытого канала, в качестве формы лечения. До сих пор использование мемантина у пациентов с болезнью Альцгеймера быстро приводит к клиническому прогрессу по многим различным симптомам. Считается, что мемантин работает эффективно из-за его способности быстро изменять свою кинетику, что предотвращает накопление в канале и обеспечивает нормальную синаптическую передачу. Было обнаружено, что другие блокаторы каналов блокируют всю активность рецепторов NMDA, что приводит к неблагоприятным клиническим побочным эффектам. [3]

Дисфункция канала CFTR

Трансмембранные регуляторы кистозного фиброза (CFTR) функционируют в транспорте хлорид-ионов, бикарбонат-анионов и жидкости. [24] Они экспрессируются в первую очередь в апикальных мембранах эпителиальных клеток в дыхательных, панкреатических, желудочно-кишечных и репродуктивных тканях. [21] [24] Аномально повышенная функция CFTR приводит к чрезмерной секреции жидкости. Высокоаффинные ингибиторы CFTR, такие как CFTR inh -172 и GlyH-101, показали свою эффективность при лечении секреторных диареи. [25] [26] Теоретически блокаторы каналов CFTR также могут быть полезны в качестве мужских контрацептивов. Каналы CFTR опосредуют вход бикарбонат-анионов, что необходимо для капацитации сперматозоидов . [27]

Известно, что различные типы веществ блокируют каналы ионов хлора CFTR. Некоторые из наиболее известных и изученных веществ включают сульфонилмочевины, ариламинобензоаты и дисульфоновые стильбены. [28] [29] [30] Эти блокаторы являются зависимыми от стороны, поскольку они входят в пору исключительно с цитоплазматической стороны, зависящими от напряжения, поскольку гиперполяризованные мембранные потенциалы благоприятствуют входу отрицательно заряженных веществ в пору с цитоплазматической стороны, и зависящими от концентрации ионов хлора, поскольку высокие внеклеточные ионы хлора электростатически отталкивают отрицательно заряженные блокаторы обратно в цитоплазму. [31]

Типы

Существует несколько основных классов блокаторов каналов, в том числе:

Существуют также следующие типы, которые действуют на лиганд-управляемые ионные каналы (LGIC) посредством связывания с их порами:

Известно также, что блокаторы каналов действуют на рецепторы AMPA , рецепторы глицина , рецепторы каината , рецепторы P2X и каналы, активируемые цинком (Zn 2+ ) . Тип ингибирования, опосредованный блокаторами каналов, можно назвать неконкурентным или бесконкурентным .

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ "Медицинское определение ионного канала". MedicineNet . Получено 20.03.2017 .
  2. ^ abc Kocahan S, Doğan Z (февраль 2017 г.). «Механизмы патогенеза и профилактики болезни Альцгеймера: мозг, нейронная патология, рецепторы N-метил-D-аспартата, белок тау и другие факторы риска». Клиническая психофармакология и нейронаука . 15 (1): 1–8. doi :10.9758/cpn.2017.15.1.1. PMC 5290713. PMID  28138104 . 
  3. ^ abcde Lipton SA (январь 2004 г.). «Неудачи и успехи антагонистов рецепторов NMDA: молекулярная основа использования блокаторов открытых каналов, таких как мемантин, при лечении острых и хронических неврологических инсультов». NeuroRx . Нейропротекция. 1 (1): 101–10. doi :10.1602/neurorx.1.1.101. PMC 534915 . PMID  15717010. 
  4. ^ Ahern CA, Payandeh J, Bosmans F, Chanda B (январь 2016 г.). «Путеводитель автостопщика по галактике натриевых каналов с регулируемым потенциалом». Журнал общей физиологии . 147 (1): 1–24. doi :10.1085/jgp.201511492. PMC 4692491. PMID  26712848 . 
  5. ^ Мур JW, Блаустейн MP, Андерсон NC, Нарахаши T (май 1967). «Основы селективности тетродотоксина при блокаде аксонов кальмара». Журнал общей физиологии . 50 (5): 1401–11. doi :10.1085/jgp.50.5.1401. PMC 2225715. PMID  6033592 . 
  6. ^ Стивенс М., Пеньер С., Титгат Дж. (2011-11-09). " Нейротоксины и области их связывания на потенциалзависимых натриевых каналах". Frontiers in Pharmacology . 2 : 71. doi : 10.3389/fphar.2011.00071 . PMC 3210964. PMID  22084632. 
  7. ^ Miller C (декабрь 1988). «Конкуренция за блокировку Ca2(+)-активируемого K+ канала харибдотоксином и тетраэтиламмонием». Neuron . 1 (10): 1003–6. doi :10.1016/0896-6273(88)90157-2. PMID  2483092. S2CID  32262373.
  8. ^ Aiyar J, Withka JM, Rizzi JP, Singleton DH, Andrews GC, Lin W, Boyd J, Hanson DC, Simon M, Dethlefs B (ноябрь 1995 г.). «Топология поровой области канала K+, выявленная с помощью структур токсинов скорпиона, полученных с помощью ЯМР». Neuron . 15 (5): 1169–81. doi : 10.1016/0896-6273(95)90104-3 . PMID  7576659.
  9. ^ ab Findeisen F, Campiglio M, Jo H, Abderemane-Ali F, Rumpf CH, Pope L, Rossen ND, Flucher BE, DeGrado WF, Minor DL ​​(март 2017 г.). «Пептиды домена α-взаимодействия Stapled Voltage-Gated Calcium Channel (CaV) α действуют как селективные ингибиторы белок-белкового взаимодействия функции CaV». ACS Chemical Neuroscience . 8 (6): 1313–1326. doi :10.1021/acschemneuro.6b00454. PMC 5481814 . PMID  28278376. 
  10. ^ Phoenix DA, Harris F (2002-01-01). "Гидрофобный момент и его использование в классификации амфифильных структур (обзор)". Molecular Membrane Biology . 19 (1): 1–10. doi : 10.1080/09687680110103631 . PMID  11989818. S2CID  19943697.
  11. ^ ab Jackson MB (февраль 2010 г.). «Блокировка открытого канала и далее». Журнал физиологии . 588 (ч. 4): 553–4. doi :10.1113/jphysiol.2009.183210. PMC 2828128. PMID  20173077 . 
  12. ^ Ahern CA, Payandeh J, Bosmans F, Chanda B (январь 2016 г.). «Путеводитель автостопщика по галактике натриевых каналов с регулируемым потенциалом». Журнал общей физиологии . 147 (1): 1–24. doi :10.1085/jgp.201511492. PMC 4692491. PMID  26712848 . 
  13. ^ abc Butterworth JF, Strichartz GR (апрель 1990). «Молекулярные механизмы местной анестезии: обзор». Анестезиология . 72 (4): 711–34. doi : 10.1097/00000542-199004000-00022 . PMID  2157353. S2CID  8277924.
  14. ^ Evans MH (сентябрь 1969). «Механизм отравления сакситоксином и тетродотоксином». British Medical Bulletin . 25 (3): 263–7. doi :10.1093/oxfordjournals.bmb.a070715. PMID  5812102.
  15. ^ Mert T, Gunes Y, Guven M, Gunay I, Ozcengiz D (март 2002 г.). «Сравнение блокады нервной проводимости опиоидом и местным анестетиком». European Journal of Pharmacology . 439 (1–3): 77–81. doi :10.1016/S0014-2999(02)01368-7. PMID  11937095.
  16. ^ Mitolo-Chieppa D, Carratu MR (май 1983). «Анестезирующие препараты: электрофизиологические основы их эффекта блокирования проводимости». Pharmacological Research Communications . 15 (5): 439–50. doi :10.1016/s0031-6989(83)80064-2. PMID  6351107.
  17. ^ abc Chen HS, Pellegrini JW, Aggarwal SK, Lei SZ, Warach S, Jensen FE, Lipton SA (ноябрь 1992 г.). «Блокировка открытого канала N-метил-D-аспартата (NMDA) ответов мемантином: терапевтическое преимущество против нейротоксичности, опосредованной рецептором NMDA». The Journal of Neuroscience . 12 (11): 4427–36. doi :10.1523/JNEUROSCI.12-11-04427.1992. PMC 6576016 . PMID  1432103. 
  18. ^ abc Müller WE, Mutschler E, Riederer P (июль 1995 г.). «Неконкурентные антагонисты рецепторов NMDA с быстрой кинетикой блокирования открытых каналов и сильной зависимостью от напряжения как потенциальные терапевтические агенты для лечения слабоумия при болезни Альцгеймера». Pharmacopsychiatry . 28 (4): 113–24. doi :10.1055/s-2007-979603. PMID  7491365. S2CID  260240191.
  19. ^ Повышева Н.В., Джонсон Дж.В. (декабрь 2016 г.). «Влияние мемантина на баланс возбуждения-торможения в префронтальной коре». Neurobiology of Disease . 96 : 75–83. doi :10.1016/j.nbd.2016.08.006. PMC 5102806. PMID 27546057  . 
  20. ^ Домингес, Эванджелин; Чин, Тин-Ю; Чэнь, Чи-Пин; У, Цонг-Юань (2011-12-01). «Лечение умеренной и тяжелой формы болезни Альцгеймера: фокус на мемантин». Тайваньский журнал акушерства и гинекологии . 50 (4): 415–423. doi : 10.1016/j.tjog.2011.10.004 . ISSN  1028-4559. PMID  22212311.
  21. ^ abc Lubamba B, Dhooghe B, Noel S, Leal T (октябрь 2012 г.). «Кистозный фиброз: взгляд на патофизиологию CFTR и фармакотерапию». Клиническая биохимия . 45 (15): 1132–44. doi : 10.1016/j.clinbiochem.2012.05.034. PMID  22698459.
  22. ^ ab Ramos E, O'leary ME (октябрь 2004 г.). «Зависимое от состояния улавливание флекаинида в сердечном натриевом канале». Журнал физиологии . 560 (ч. 1): 37–49. doi :10.1113/jphysiol.2004.065003. PMC 1665201. PMID  15272045 . 
  23. ^ Lipton SA (май 2007). «Патологически активируемые терапевтические средства для нейропротекции: механизм блокады рецепторов NMDA мемантином и S-нитрозилированием». Current Drug Targets . 8 (5): 621–32. doi :10.2174/138945007780618472. PMID  17504105.
  24. ^ ab Frizzell RA, Hanrahan JW (июнь 2012 г.). "Физиология эпителиального хлорида и секреции жидкости". Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine . 2 (6): a009563. doi :10.1101/cshperspect.a009563. PMC 3367533. PMID 22675668  . 
  25. ^ Muanprasat C, Sonawane ND, Salinas D, Taddei A, Galietta LJ, Verkman AS (август 2004 г.). «Открытие ингибиторов CFTR на основе гидразида глицина, закрывающих поры: механизм, анализ структуры и активности и эффективность in vivo». Журнал общей физиологии . 124 (2): 125–37. doi :10.1085/jgp.200409059. PMC 2229623. PMID 15277574  . 
  26. ^ Ma T, Thiagarajah JR, Yang H, Sonawane ND, Folli C, Galietta LJ, Verkman AS (декабрь 2002 г.). «Тиазолидиноновый ингибитор CFTR, выявленный с помощью высокопроизводительного скрининга, блокирует секрецию кишечной жидкости, вызванную холерным токсином». Журнал клинических исследований . 110 (11): 1651–8. doi :10.1172/JCI16112. PMC 151633. PMID  12464670. 
  27. ^ Chen H, Ruan YC, Xu WM, Chen J, Chan HC (2012-11-01). «Регулирование мужской фертильности с помощью CFTR и последствия мужского бесплодия». Human Reproduction Update . 18 (6): 703–13. doi : 10.1093/humupd/dms027 . PMID  22709980.
  28. ^ Schultz BD, DeRoos AD, Venglarik CJ, Singh AK, Frizzell RA, Bridges RJ (август 1996 г.). "Блокада глибенкламидом хлоридных каналов CFTR". The American Journal of Physiology . 271 (2 Pt 1): L192-200. doi :10.1152/ajplung.1996.271.2.L192. PMID  8770056.
  29. ^ Zhang ZR, Zeltwanger S, McCarty NA (май 2000 г.). «Прямое сравнение NPPB и DPC как зондов CFTR, экспрессируемых в ооцитах Xenopus». Журнал мембранной биологии . 175 (1): 35–52. doi :10.1007/s002320001053. PMID  10811966. S2CID  19341540.
  30. ^ Linsdell P, Hanrahan JW (ноябрь 1996 г.). «Блокировка дисульфоновым стильбеном трансмембранного регулятора проводимости Cl-каналов при кистозном фиброзе, экспрессируемых в клеточной линии млекопитающих, и его регуляция критическим остатком поры». Журнал физиологии . 496 (Pt 3): 687–93. doi :10.1113/jphysiol.1996.sp021719. PMC 1160856. PMID  8930836 . 
  31. ^ Linsdell P (февраль 2014 г.). «Блокаторы хлоридных каналов регуляторов трансмембранной проводимости при муковисцидозе: фармакологическая, биофизическая и физиологическая значимость». World Journal of Biological Chemistry . 5 (1): 26–39. doi : 10.4331/wjbc.v5.i1.26 . PMC 3942540 . PMID  24600512.