stringtranslate.com

Амилоидные бляшки

Иммуноокрашивание на бета-амилоид, выявляющее амилоидные бляшки (коричневые)

Амилоидные бляшки (также известные как невритические бляшки , бляшки бета-амилоида или сенильные бляшки ) представляют собой внеклеточные отложения белка бета-амилоида (Aβ) , которые присутствуют в основном в сером веществе мозга. [1] [2] [3] [4] Дегенеративные нейрональные элементы и обилие микроглии и астроцитов могут быть связаны с амилоидными бляшками. Некоторые бляшки возникают в мозге в результате старения , но большое количество бляшек и нейрофибриллярных клубков является характерными признаками болезни Альцгеймера . [5] Бляшки сильно различаются по форме и размеру; в срезах тканей, иммуноокрашенных на Aβ, они представляют собой логнормальную кривую распределения размеров со средней площадью бляшки 400-450 квадратных микрометров (мкм 2 ). Самые маленькие бляшки (менее 200 мкм 2 ), которые часто состоят из диффузных отложений Aβ, [4] особенно многочисленны. [6] Бляшки образуются, когда Aβ неправильно сворачивается и агрегирует в олигомеры и более длинные полимеры , последние из которых характерны для амилоида . [7]

История

В 1892 году Поль Блок и Георге Маринеску впервые описали наличие бляшек в сером веществе. [8] [9] Они назвали бляшки «узелками нейроглиального склероза». В 1898 году Эмиль Редлих сообщил о бляшках у трех пациентов, двое из которых имели клинически подтвержденную деменцию . [10] Редлих использовал термин «милиарный склероз» для описания бляшек, потому что он считал, что они напоминают семена проса, и он был первым, кто назвал эти поражения «бляшками». [4]

В начале 20-го века Оскар Фишер отметил их сходство с актиномицетами «Drusen» (геодоподобные поражения), что привело его к названию дегенеративного процесса «drusige Nekrose». [11] Алоису Альцгеймеру часто приписывают первую связь бляшек с деменцией в презентации 1906 года (опубликованной в 1907 году), [12] но этот короткий отчет был сосредоточен в основном на нейрофибриллярных клубках, а бляшки были упомянуты лишь кратко. [4] Первое содержательное описание бляшек Альцгеймером появилось в 1911 году. [11] Напротив, Оскар Фишер опубликовал серию всесторонних исследований бляшек и деменции в 1907, 1910 и 1912 годах. [11] К 1911 году Макс Бельшовский предположил амилоидную природу отложений бляшек. Это позже подтвердил Пол Диври, который показал, что бляшки, окрашенные красителем Конго Красный, демонстрируют оптическое свойство двойного лучепреломления , [13] что характерно для амилоидов в целом. [14]

В 1911 году Теофил Симхович ввел термин «сенильные бляшки» для обозначения их частого присутствия в мозге пожилых людей. [15] [16] [17] В 1968 году количественный анализ подтвердил связь сенильных бляшек с деменцией . [18] Термин «невритические бляшки» был использован в 1973 году для обозначения бляшек, которые включают аномальные нейронные отростки (нейриты). [19] Достижением в 1984 и 1985 годах стала идентификация Aβ как белка, который образует ядра бляшек. [20] Это открытие привело к созданию новых инструментов для изучения бляшек, в частности антител к Aβ, и представило молекулярную мишень для разработки потенциальных методов лечения болезни Альцгеймера. [4] [21] [22] [23]

Генерация бета-амилоида

Амилоид бета (Aβ) — это небольшой белок, чаще всего длиной 40 или 42 аминокислоты, который высвобождается из более длинного родительского белка, называемого белком-предшественником Aβ (APP). [24] APP вырабатывается многими типами клеток в организме, но особенно много его в нейронах . Это однопроходный трансмембранный белок , проходящий один раз через клеточные мембраны . [25]

Сегмент Aβ APP находится частично внутри мембраны и частично снаружи мембраны. Для высвобождения Aβ APP последовательно расщепляется двумя ферментами : во-первых, бета-секретазой (или ферментом, расщепляющим β-амилоид (BACE)) снаружи мембраны, и, во-вторых, гамма-секретазой (γ-секретазой), ферментным комплексом внутри мембраны. [25] Последовательное действие этих секретаз приводит к фрагментам белка Aβ, которые высвобождаются во внеклеточное пространство. [26] [25] В дополнение к пептидам Aβ длиной 40 или 42 аминокислоты, также генерируются несколько менее распространенных фрагментов Aβ. [27] [28] Aβ может быть химически модифицирован различными способами, а длина белка и химические модификации могут влиять как на его тенденцию к агрегации, так и на его токсичность. [4]

Идентификация

Две амилоидные бляшки из мозга пациента с болезнью Альцгеймера. На этой микрофотографии невриты окрашены темным серебром по методу Науменко-Фейгина, а розовые элементы (включая ядра бляшек) окрашены периодической кислотой-Шиффом (PAS). Длина полосы составляет 20 микрон (0,02 мм).

Амилоидные бляшки видны с помощью светового микроскопа с использованием различных методов окрашивания, включая окрашивание серебром , конго красным , тиофлавином , крезиловым фиолетовым , PAS-реакцию и люминесцентные конъюгированные олиготиофены (LCO). [29] [4] [30] Эти методы часто окрашивают различные компоненты бляшек, и они различаются по своей чувствительности [4] [31] Бляшки также могут быть визуализированы иммуногистохимически с антителами, направленными против Aβ или других компонентов поражений. Иммуногистохимические окраски особенно полезны, поскольку они одновременно чувствительны и специфичны для антигенов , которые связаны с бляшками. [32]

Состав

Отложения Aβ, которые составляют амилоидные бляшки, различаются по размеру и внешнему виду. [3] [4] Под световым микроскопом они варьируются от небольших, тонких скоплений диаметром в несколько микрон до гораздо более крупных плотных или диффузных масс. Так называемые «классические бляшки» состоят из компактного ядра Aβ-амилоида, окруженного короной из несколько менее плотно упакованного Aβ. [4] Классические бляшки также включают аномальные, опухшие нейронные отростки ( нейриты ), происходящие от многих различных типов нейронов, наряду с активированными астроцитами и микроглией . [3] [4] Аномальные нейриты и активированные глиальные клетки не типичны для большинства диффузных бляшек, и было высказано предположение, что диффузные отложения являются ранней стадией развития бляшек. [33]

Анатомическое распределение

Дитмар Таль и его коллеги предложили последовательность стадий формирования бляшек в мозге пациентов с болезнью Альцгеймера [34] [35] В фазе 1 бляшки появляются в неокортексе ; в фазе 2 они появляются в аллокортексе , гиппокампальной формации и миндалевидном теле ; в фазе 3 поражаются базальные ганглии и промежуточный мозг ; в фазе 4 бляшки появляются в среднем мозге и продолговатом мозге ; и в фазе 5 они появляются в мосту и мозжечке . Таким образом, на конечной стадии болезни Альцгеймера бляшки можно обнаружить в большинстве частей мозга. Они редко встречаются в спинном мозге . [4]

Формирование и распространение

Нормальная функция Aβ не определена, но бляшки возникают, когда белок неправильно сворачивается и начинает накапливаться в мозге в процессе молекулярного шаблонирования («засевания»). [36] Матиас Джакер и Лари Уокер сравнили этот процесс с образованием и распространением прионов при заболеваниях, известных как губчатые энцефалопатии или прионные заболевания . [36] [37] Согласно прионной парадигме, некоторые белки неправильно сворачиваются в формы, которые богаты вторичной структурой бета-слоя . [7] [38]

Участие в заболевании

Обильные бляшки Aβ, наряду с нейрофибриллярными клубками, состоящими из агрегированного тау-белка , являются двумя поражениями, которые требуются для нейропатологической диагностики болезни Альцгеймера. [22] [39] Хотя количество нейрофибриллярных клубков сильнее коррелирует со степенью деменции, чем количество бляшек, генетические и патологические данные указывают на то, что Aβ играет центральную роль в риске, начале и прогрессировании болезни Альцгеймера. [21]

Диагностика болезни Альцгеймера обычно требует микроскопического анализа бляшек и клубков в мозговой ткани, обычно при аутопсии. [40] Однако бляшки Aβ (наряду с церебральной ангиопатией Aβ-амилоида ) можно обнаружить в мозге живых людей, подготовив радиоактивно меченые агенты, которые селективно связываются с отложениями Aβ в мозге после введения в кровь. [41] Лиганды пересекают гематоэнцефалический барьер и прикрепляются к агрегированному Aβ, а их удержание в мозге оценивается с помощью позитронно-эмиссионной томографии . Кроме того, наличие бляшек и клубков можно оценить, измерив количество белков Aβ и тау в спинномозговой жидкости . [42] [43]

Происшествие

Вероятность наличия бляшек в мозге увеличивается с возрастом. [44] С 60 лет (10%) до 80 лет (60%) доля людей с сенильными бляшками увеличивается линейно. У женщин бляшки встречаются немного чаще, чем у мужчин. [45] [44] И бляшки, и болезнь Альцгеймера также чаще встречаются у стареющих людей с трисомией -21 ( синдром Дауна ). [1] [46] Считается, что это происходит из-за избыточной продукции Aβ, поскольку ген APP находится на хромосоме 21, которая существует в трех копиях при синдроме Дауна . [46]

Амилоидные бляшки естественным образом возникают в стареющем мозге нечеловеческих видов, от птиц до человекообразных обезьян. [4] У нечеловеческих приматов, которые являются ближайшими биологическими родственниками людей, бляшки были обнаружены у всех видов, исследованных до сих пор. [47] Однако нейрофибриллярные клубки встречаются редко, и ни у одного нечеловеческого вида не было выявлено слабоумия наряду с полной нейропатологией болезни Альцгеймера. [48]

Исследовать

Как образцы человека, так и экспериментальные модели болезни Альцгеймера использовались для изучения биохимических , цитологических и воспалительных характеристик амилоидных бляшек. [4] Экспериментальные исследования были сосредоточены не только на определении механизмов, посредством которых бляшки возникают и размножаются, но и на открытии методов, с помощью которых их можно обнаружить (и потенциально предотвратить/удалить) в живом мозге. [4] Однако несколько аспектов биологии амилоида все еще изучаются. Например, недавние данные свидетельствуют о том, что образование амилоидных бляшек связано с микрососудистой травмой мозга. [49] [50] Другие исследования предполагают хроническое воспаление мозга и иммунную дисфункцию нервной системы . [51] [52]

Факторы риска образования бляшек при болезни Альцгеймера, связанные с окружающей средой, физиологические или генетические, находятся на стадии предварительного исследования. [53] [54]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ ab Cras P; Kawai M; Lowery D; Gonzalez-DeWhitt P; Greenberg B; Perry G (сентябрь 1991 г.). «Сенильные бляшечные нейриты при болезни Альцгеймера накапливают предшественника амилоидного белка». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 88 (17): 7552–6. Bibcode : 1991PNAS...88.7552C. doi : 10.1073/pnas.88.17.7552 . PMC  52339. PMID  1652752 .
  2. ^ Первс, Дейл; Августин, Джордж Дж.; Фицпатрик, Дэвид; Холл, Уильям К.; ЛаМанита, Энтони-Сэмюэл; Уайт, Леонард Э.; Муни, Ричард Д.; Платт, Майкл Л. (2012). Нейронаука (5-е изд.). Сандерленд, Массачусетс: Sinauer Associates. стр. 713. ISBN 978-0-87893-695-3.
  3. ^ abc Dickson DW (1997). "Патогенез сенильных бляшек". J Neuropathol Exp Neurol . 56 (4): 321–339. doi : 10.1097/00005072-199704000-00001 . PMID  9100663.
  4. ^ abcdefghijklmno Walker LC (2020). "Aβ бляшки". Бесплатная невропатология . 1 (31): 31. doi : 10.17879 /freeneuropathology-2020-3025. PMC 7745791. PMID  33345256. 
  5. ^ Баллард, К; Готье, С; Корбетт, А; Брэйн, К; Аарсланд, Д; Джонс, Э. (19 марта 2011 г.). «Болезнь Альцгеймера». Ланцет . 377 (9770): 1019–31. дои : 10.1016/S0140-6736(10)61349-9. PMID  21371747. S2CID  20893019.
  6. ^ Hyman BT; West HL; Rebeck GW; Buldyrev SV; Mantegna RN; Ukleja M; Havlin S; Stanley HE (1995). «Количественный анализ сенильных бляшек при болезни Альцгеймера: наблюдение логарифмически нормального распределения размеров и молекулярной эпидемиологии различий, связанных с генотипом аполипопротеина E и трисомией 21 (синдром Дауна)». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 92 (8): 3586–3590. Bibcode : 1995PNAS...92.3586H. doi : 10.1073/pnas.92.8.3586 . PMC 42212. PMID  7724603 . 
  7. ^ ab Röhr D, Boon BD, Schuler M, et al. (декабрь 2020 г.). «Вибрационная визуализация без меток различных типов бляшек Aβ при болезни Альцгеймера выявляет последовательные события в развитии бляшек». Acta Neuropathologica Communications . 8 (1): 222. doi : 10.1186/s40478-020-01091-5 . PMC 7733282 . PMID  33308303. 
  8. ^ Блок, Пол; Маринеско, Жорж (1892). Sur les поражений и патогенеза эпилепсии очень важны . стр. 445–6. ОСЛК  492619936.
  9. ^ Buda O; Arsene D; Ceausu M; Dermengiu D; Curca GC (январь 2009 г.). «Жорж Маринеско и ранние исследования в области невропатологии». Neurology . 72 (1): 88–91. doi :10.1212/01.wnl.0000338626.93425.74. PMID  19122036. S2CID  45428057.
  10. ^ Редлих Э (1898). «Ueber miliare Sklerose der Hirnrinde bei atropie atropie». Jahrbücher für психиатрии и неврологии . 17 : 208–216.
  11. ^ abc Goedert M (2009). «Оскар Фишер и изучение деменции». Brain . 132 (4): 1102–1111. doi :10.1093/brain/awn256. PMC 2668940 . PMID  18952676. 
  12. ^ Альцгеймер, А (1907). «Uber einen eigenartige Erkranung der Hirnrinde». Allgemeine Zeitschrift für Psychiatrie und Psychisch-Gerichtlich Medizin . 64 : 146–8.
  13. ^ Диври П (1927). «Историко-химический этюд старческих бляшек». Журнал Belge de Neurologie et de Psychiatrie . 9 : 643–657.
  14. ^ Buxbaum JN; Linke RP (2012). «Молекулярная история амилоидозов». Журнал молекулярной биологии . 421 (2–3): 142–159. doi :10.1016/j.jmb.2012.01.024. PMID  22321796.
  15. ^ Симхович Т.: Histologische Studien über die senile Demenz. в: Ниссль Ф., Альцгеймер А. (Hrsg.): Histologische und histopathologische Arbeiten über die Grosshirnrinde mit besonderer Berücksichtigung der Pathologischen Anatomie der Geisteskrankheiten . Йена: Г. Фишер, 1911, с. 267–444.
  16. ^ Ohry A; Buda O (2015). «Теофил Симхович (1879-1957): ученый, который ввел понятие сенильных бляшек в невропатологии». Румынский журнал морфологии и эмбриологии . 56 (4): 1545–1548. PMID  26743308.
  17. ^ Гжибовский А; Пьета А; Пугачевская М (2017). «Теофил Симхович (1879-1957)». Журнал неврологии . 264 (8): 1831–1832. дои : 10.1007/s00415-017-8460-9. ПМЦ 5533842 . ПМИД  28315959. 
  18. ^ Блессид Г.; Томлинсон Б.Э.; Рот М. (1968). «Связь между количественными показателями деменции и старческими изменениями в сером веществе мозга у пожилых людей». British Journal of Psychiatry . 114 (512): 797–811. doi :10.1192/bjp.114.512.797. PMID  5662937. S2CID  42670035.
  19. ^ Вишневский, Генрик М.; Терри, Роберт Д. (1973). «Глава 1: Переосмысление патогенеза сенильной бляшки». В Zimmerman, HM (ред.). Progress in Neuropathology, том 2. Grune and Stratton. стр. 1–26. ISBN 978-0-808-90775-6.
  20. ^ Мастерс CL; Симмс G; Вайнман NA; Мультауп G; Макдональд BL; Бейройтер K (1985). «Основной белок амилоидной бляшки при болезни Альцгеймера и синдроме Дауна». Труды Национальной академии наук США . 82 (12): 4245–4249. Bibcode : 1985PNAS...82.4245M. doi : 10.1073/pnas.82.12.4245 . PMC 397973. PMID  3159021. 
  21. ^ ab Walsh DM; Selkoe DJ (2020). «Амилоидный бета-протеин и далее: путь вперед в болезни Альцгеймера». Current Opinion in Neurobiology . 61 : 116–124. doi : 10.1016/j.conb.2020.02.003. PMID  32197217. S2CID  214600892.
  22. ^ ab Long JM; Holtzman DM (2019). «Болезнь Альцгеймера: обновление патобиологии и стратегий лечения». Cell . 179 (2): 312–339. doi :10.1016/j.cell.2019.09.001. PMC 6778042 . PMID  31564456. 
  23. ^ Walker LC (2015). «Протеопатические штаммы и гетерогенность нейродегенеративных заболеваний». Annual Review of Genetics . 50 : 329–346. doi :10.1146/annurev-genet-120215-034943. PMC 6690197. PMID  27893962 . 
  24. ^ Selkoe, DJ (1999). "Глава 19: Биология белка-предшественника β-амилоида и механизм болезни Альцгеймера". В Terry, RD; Katzman, R; Bick, KL; Sisodia, SS (ред.). Болезнь Альцгеймера . Lippincott Williams и Wilkins. стр. 293–310. ISBN 0-7817-1503-2.
  25. ^ abc Haass C; Kaether C; Thinakaran G; Sisodia S (2012). «Торговля и протеолитическая обработка APP». Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine . 2 (5:a006270): a006270. doi :10.1101/cshperspect.a006270. PMC 3331683. PMID  22553493 . 
  26. ^ Suh YH; Checler F (сентябрь 2002 г.). «Предшественник амилоидного белка, пресенилины и альфа-синуклеин: молекулярный патогенез и фармакологическое применение при болезни Альцгеймера». Pharmacological Reviews . 54 (3): 469–525. doi :10.1124/pr.54.3.469. PMID  12223532. S2CID  86686003.
  27. ^ Dunys J; Valverde A; Checler F (2018). «Являются ли виды Aβ с усеченным N- и C-концом ключевыми патологическими триггерами болезни Альцгеймера?». Журнал биологической химии . 293 (40): 15419–15428. doi : 10.1074/jbc.R118.003999 . PMC 6177599. PMID  30143530 . 
  28. ^ Kummer MP; Heneka MT (2014). «Усеченные и модифицированные виды бета-амилоида». Исследования и терапия болезни Альцгеймера . 6 (3): 28. doi : 10.1186/alzrt258 . PMC 4055046. PMID  25031638 . 
  29. ^ Lamy C, Duyckaerts C, Delaere P, et al. (1989). «Сравнение семи методов окрашивания сенильных бляшек и нейрофибриллярных клубков в перспективной серии из 15 пожилых пациентов». Neuropathology and Applied Neurobiology . 15 (6): 563–78. doi :10.1111/j.1365-2990.1989.tb01255.x. PMID  2482455. S2CID  25220224.
  30. ^ Klingstedt T; Nilsson KPR (2012). «Люминесцентные сопряженные поли- и олиготиофены: оптические лиганды для спектрального назначения множества белковых агрегатов». Труды Биохимического Общества . 40 (4): 704–710. doi :10.1042/BST20120009. PMID  22817720.
  31. ^ Mavrogiorgou P; Gertz HJ; Ferszt R; Wolf R; Bär KJ; Juckel G (декабрь 2011 г.). «Достаточно ли хороши рутинные методы для окрашивания сенильных бляшек и нейрофибриллярных клубков в различных областях мозга у пациентов с деменцией?» (PDF) . Psychiatria Danubina . 23 (4): 334–9. PMID  22075733. Архивировано из оригинала (PDF) 2017-08-11 . Получено 2014-06-22 .
  32. ^ Ментер, Томас; Бахманн, Маттиас; Гришабер, Сюзанна; Цанков, Александр (2016-08-03). «Более точный подход к обнаружению амилоида и подтипированию: сочетание окрашивания конго красным in situ и иммуногистохимии». Патобиология . 84 (1): 49–55. doi :10.1159/000447304. ISSN  1015-2008.
  33. ^ Braak H; Thal DR; Ghebremedhin E; Del Tredici K (2011). «Стадии патологического процесса при болезни Альцгеймера: возрастные категории от 1 до 100 лет». Журнал невропатологии и экспериментальной неврологии . 70 (11): 960–969. doi : 10.1097/NEN.0b013e318232a379 . PMID  22002422.
  34. ^ Thal DR; Rüb O; Orantes M; Braak H (2002). «Фазы отложения Абета в мозге человека и их значение для развития болезни Альцгеймера». Неврология . 58 (12): 1791–1800. doi :10.1212/wnl.58.12.1791. PMID  12084879. S2CID  41133337.
  35. ^ Thal DR; Walter J; Saido TC; Fändrich M (2015). «Нейропатология и биохимия Aβ и его агрегатов при болезни Альцгеймера». Acta Neuropathologica . 129 (2): 167–182. doi :10.1007/s00401-014-1375-y. PMID  25534025. S2CID  19701015.
  36. ^ ab Jucker, M; Walker, LC (2013). «Самораспространение патогенных белковых агрегатов при нейродегенеративных заболеваниях». Nature . 501 (7465): 45–51. Bibcode :2013Natur.501...45J. doi :10.1038/nature12481. PMC 3963807 . PMID  24005412. 
  37. ^ Walker LC; Jucker M (2015). «Нейродегенеративные заболевания: расширение концепции прионов». Annual Review of Neuroscience . 38 : 87–103. doi :10.1146/annurev-neuro-071714-033828. PMC 4803040. PMID  25840008 . 
  38. ^ Eisenberg D; Jucker M (2015). «Амилоидное состояние белков при заболеваниях человека». Cell . 148 (6): 1188–1203. doi :10.1016/j.cell.2012.02.022. PMC 3353745 . PMID  22424229. 
  39. ^ Nelson PT, Alafuzoff I, Bigio EH и др. (2012). «Корреляция нейропатологических изменений при болезни Альцгеймера с когнитивным статусом: обзор литературы». Журнал невропатологии и экспериментальной неврологии . 71 (5): 362–381. doi :10.1097/NEN.0b013e31825018f7. PMC 3560290. PMID  22487856 . 
  40. ^ Thal DR, Ronisz A, Tousseyn T и др. (2019). «Различные аспекты патологии амилоидного β-пептида, связанной с болезнью Альцгеймера, и их связь с позитронно-эмиссионной томографией амилоида и деменцией». Acta Neuropathologica Communications . 7 (1): 178. doi : 10.1186/s40478-019-0837-9 . PMC 6854805. PMID  31727169 . 
  41. ^ Mathis CA; Lopresti BJ; Ikonomovic MD; Klunk WE (2017). «Малые молекулярные ПЭТ-трейсеры для визуализации протеинопатий». Семинары по ядерной медицине . 47 (5): 553–575. doi :10.1053/j.semnuclmed.2017.06.003. PMC 5657567. PMID  28826526 . 
  42. ^ Ritchie C; Smailagic N; Noel-Storr AH; Ukoumunne O; Ladds EC; Martin S (2017). "CSF tau и соотношение CSF tau/ABeta для диагностики деменции при болезни Альцгеймера и других деменций у людей с легкими когнитивными нарушениями (MCI)". База данных систематических обзоров Cochrane . 2017 (3): CD010803. doi :10.1002/14651858.CD010803.pub2. PMC 6464349. PMID  28328043 . 
  43. ^ Hansson O; Lehmann S; Otto M; Zetterberg H; Lewczuk P (2019). «Преимущества и недостатки использования соотношения 42/40 амилоида бета (Abeta) в цереброспинальной жидкости при диагностике болезни Альцгеймера». Исследования и терапия болезни Альцгеймера . 11 (1): 34. doi : 10.1186/s13195-019-0485-0 . PMC 6477717. PMID  31010420 . 
  44. ^ ab Stam FC; Wigboldus JM; Smeulders AW (1986). "Возрастная заболеваемость сенильным мозговым амилоидозом" (PDF) . Патология - Исследования и практика . 181 (5): 558–562. doi :10.1016/S0344-0338(86)80149-2. PMID  3786248.
  45. ^ Франке, М (1976). «Statistische Untersuchungen über die senilen Drusen im menschlichen Gehirn / Thisen». Берлин, Германия: Neuropathologische Abteilung. Архивировано из оригинала 19 июля 2011 г.
  46. ^ ab Head E; Powell D; Gold BT; Schmitt FA (2012). «Болезнь Альцгеймера при синдроме Дауна». Европейский журнал нейродегенеративных заболеваний . 1 (3): 353–364. PMC 4184282. PMID  25285303 . 
  47. ^ Heuer E; Rosen RF; Cintron A; Walker LC (2012). «Модели нечеловеческих приматов с церебральной протеопатией, подобной болезни Альцгеймера». Current Pharmaceutical Design . 18 (8): 1159–1169. doi :10.2174/138161212799315885. PMC 3381739. PMID  22288403 . 
  48. ^ Walker LC; Jucker M (2017). «Исключительная уязвимость людей к болезни Альцгеймера». Trends in Molecular Medicine . 23 (6): 534–545. doi :10.1016/j.molmed.2017.04.001. PMC 5521004. PMID  28483344 . 
  49. ^ Bu, X.-L.; Xiang, Y.; Jin, W.-S.; et al. (2018). «Происходящий из крови амилоид-β-белок вызывает патологии болезни Альцгеймера». Молекулярная психиатрия . 23 (9): 1948–1956. doi :10.1038/mp.2017.204. ISSN  1476-5578. PMID  29086767. S2CID  24165985.
  50. ^ Фу, Хуалинь; Ли, Цзилун; Ду, Пэн; и др. (2022-11-30). «Сенильные бляшки при болезни Альцгеймера возникают из-за смесей, обогащенных Aβ и катепсином D, которые просачиваются во время внутрисосудистого гемолиза и разрыва микроаневризмы». FEBS Letters . 597 (7): 1007–1040. doi :10.1002/1873-3468.14549. ISSN  1873-3468. PMID  36448495. S2CID  254095098.
  51. ^ Хеппнер FL, Рансохофф RM, Бехер B (2015). «Иммунная атака: роль воспаления при болезни Альцгеймера». Nature Reviews Neuroscience . 16 (6): 358–372. doi :10.1038/nrn3880. PMID  25991443. S2CID  6116253.
  52. ^ Джорфи, Мехди; Маазер-Хекер, Анна; Танзи, Рудольф Э. (26 января 2023 г.). «Нейроиммунная ось болезни Альцгеймера». Геномная медицина . 15 (1): 6. дои : 10.1186/s13073-023-01155-w . ISSN  1756-994Х. ПМЦ 9878767 . ПМИД  36703235. 
  53. ^ De Strooper B; Karran E (2016). «Клеточная фаза болезни Альцгеймера». Cell . 164 (4): 603–615. doi : 10.1016/j.cell.2015.12.056 . PMID  26871627.
  54. ^ Killin LOJ; Starr JM; Shiue IJ; Russ TC (2016). «Факторы риска окружающей среды для деменции: систематический обзор». BMC Geriatrics . 16 (1): 175. doi : 10.1186/s12877-016-0342-y . PMC 5059894. PMID  27729011 .