Болезнь Мачадо-Джозефа ( MJD ), также известная как болезнь Мачадо-Джозефа Азореана , болезнь Мачадо , болезнь Джозефа или спиноцеребеллярная атаксия типа 3 ( SCA3 ), является редким аутосомно-доминантно наследуемым нейродегенеративным заболеванием, которое вызывает прогрессирующую мозжечковую атаксию , [1] [2] ], что приводит к отсутствию мышечного контроля и координации верхних и нижних конечностей . [3] Симптомы вызваны генетической мутацией , которая приводит к увеличению аномальных тринуклеотидных повторов «CAG» в гене ATXN3 [1], что приводит к появлению аномальной формы белка атаксина , вызывающего дегенерацию клеток заднего мозга . [3] Некоторые симптомы, такие как неуклюжесть и ригидность, заставляют MJD часто путать с пьянством или болезнью Паркинсона .
Болезнь Мачадо-Джозефа представляет собой тип спиноцеребеллярной атаксии и является наиболее распространенной причиной аутосомно-доминантной атаксии. [1] MJD вызывает офтальмоплегию и смешанную сенсорную и мозжечковую атаксию.
Симптомами MJD являются дефицит памяти, [4] спастичность , трудности с речью и глотанием, слабость в руках и ногах, неуклюжесть, частое мочеиспускание и непроизвольные движения глаз. Симптомы могут начаться в раннем подростковом возрасте и со временем ухудшаться. В конце концов, MJD приводит к параличу; однако интеллектуальные функции обычно остаются прежними. [ нужна цитата ]
Флорес и Сан-Мигель являются центрами болезни Мачадо-Жозефа на Азорских островах . [5]
Болезнь Мачадо Джозефа имеет множественное происхождение, поскольку SCA3 происходит от гаплотипа четырех разных источников, а не одного происхождения на Азорских островах. Япония , Бразилия и Франция являются основателями в регионах с SCA3. [6]
Считается, что спиноцеребеллярная атаксия 3-го типа (SCA3) на Азорских островах пришла с северо-востока Португалии , где жили евреи -сефарды. [7] Бельгия , Французская Гвиана и Алжир имеют собственное происхождение мутации MJD. У португальцев есть две мутации, в то время как у Бразилии и Франции есть одна мутация, а немцы составляют большинство пациентов с MJD в Соединенных Штатах. У людей с азорским MJD локус находится на хромосоме 14q24.3–32, так же, как у некоторых японцев с MJD. Это был азориец Уильям Мачадо , чье потомство в Новой Англии было первым, у кого был диагностирован MJD. [8] [9] У семьи Азорских Джозефов, проживающей в Калифорнии, также был диагностирован MJD. То же происхождение MJD обнаружено на Азорских островах и на северо-западном побережье Америки. Он есть не только у португальцев, поскольку MJD также разработали афроамериканцы, индийцы, итальянцы и японцы. [10]
По оценкам, в Китае мутация, вызывающая SCA типа 3, произошла от 8 000 до 17 000 лет назад. [11]
В Японии самая старая причинная мутация, по-видимому, произошла около 5774 +/- 1116 лет назад. [12]
Среди аборигенов Австралии мутация-основатель, по-видимому, произошла около 7000 лет назад. Поскольку эта мутация является общей для других семей, проживающих в Азии, вполне вероятно, что она была импортирована в Австралию. [13]
MJD затронул азорских жителей, и японцы имели общие гаплотипы, в то время как азорские жители также имели гаплотипы двух разных источников. [14]
Заболевание вызвано мутацией гена ATXN3 , расположенного на 14-й хромосоме (14q32.1). В экзоне 10 ген содержит длинные нерегулярные повторы CAG , производящие мутировавший белок, называемый атаксином-3 . (Обычно количество копий составляет от 13 до 41.) [15] MJD является аутосомно-доминантным заболеванием, что означает, что если любой из родителей передает дефектный ген ребенку, у ребенка проявятся симптомы заболевания. Следовательно, если у одного родителя есть это заболевание, а у другого нет, вероятность того, что его ребенок унаследует это заболевание, составляет 50%. [3]
Мост в стволе мозга является одной из областей, пораженных MJD . Это заболевание также поражает полосатое тело (область мозга, связанную с равновесием и движением), что может объяснить обе основные двигательные проблемы, вызываемые MJD: напряжение и скручивание конечностей, а также резкие, нерегулярные движения. [16]
В пораженных клетках этот белок накапливается и собирает внутриядерные тельца включения . Предполагается, что эти нерастворимые агрегаты мешают нормальной деятельности ядра и вызывают дегенерацию и смерть клетки. [ нужна цитата ]
MJD можно диагностировать, распознав симптомы заболевания и изучив семейный анамнез. Врачи задают пациентам вопросы о том, какие симптомы были у родственников с этим заболеванием, о прогрессировании и выраженности симптомов, а также о возрасте начала заболевания у членов семьи. [ нужна цитата ]
Предсимптомный диагноз БМД можно поставить с помощью генетического теста. [17] Прямое обнаружение генетической мутации, ответственной за MJD, доступно с 1995 года. [18] Генетическое тестирование оценивает количество повторов CAG в кодирующей области гена MJD/ATXN3 на хромосоме 14. Тест покажет положительный результат. для MJD, если эта область содержит 61–87 повторов, в отличие от 12–44 повторов, обнаруженных у здоровых людей. Ограничением этого теста является то, что если количество повторов CAG у испытуемого человека находится между здоровым и патогенным диапазоном (45–60 повторов), то тест не может предсказать, будут ли у человека симптомы MJD. [17]
Выделяют пять подтипов БМД [1] , которые характеризуются возрастом начала и спектром симптомов. Подтипы иллюстрируют широкий спектр симптомов, которые могут испытывать пациенты. [1] Однако отнесение людей к определенному подтипу заболевания имеет ограниченное клиническое значение. [1]
Лекарства от болезни Мачадо-Джозефа не существует. Тем не менее, лечение некоторых симптомов доступно. [1] [3] Например, спастичность можно уменьшить с помощью спазмолитических препаратов, таких как баклофен . Симптомы паркинсонизма можно лечить терапией леводопой . Призматические очки могут уменьшить диплопические симптомы. [3] Физиотерапия / физиотерапия и/или трудотерапия могут помочь пациентам, назначая вспомогательные средства для передвижения , чтобы повысить независимость пациентов, обеспечивая тренировку походки и предписывая упражнения для поддержания подвижности различных суставов и общего состояния здоровья, чтобы уменьшить вероятность падений или травмы в результате падений. Ходунки и инвалидные коляски могут существенно помочь пациенту в повседневных делах. Некоторые пациенты испытывают трудности с речью и глотанием , поэтому логопед может помочь пациентам улучшить их коммуникативные способности и решить проблемы с глотанием. [3]
Ожидаемая продолжительность жизни пациентов с тяжелыми формами БМД составляет около 35 лет. Те, у кого легкие формы, имеют нормальную продолжительность жизни. Причиной смерти рано умирающих часто является аспирационная пневмония. [19]
В отличие от многих других заболеваний, болезнь Мачадо-Джозефа не названа в честь исследователей. Он назван в честь двух мужчин («Уильям Мачадо» и «Антон Джозеф»), которые были патриархами семей, в которых первоначально было описано это заболевание. [20] Самая высокая распространенность этого заболевания наблюдается на австралийском острове Гроот-Эйландт , где 5% населения в настоящее время имеют симптомы или находятся в группе риска, [21] за ним следует азорский остров Флорес , где примерно у 1 из 140 человек населения диагностируется БМД. . [22]
Бразильскому комику, актеру и телеведущему Гильерме Караму поставили диагноз болезнь Мачадо-Жозефа, он унаследовал ее от матери, как и его брат и сестра. [23] Он умер 7 июля 2016 года. [24] В видео на Facebook всего через несколько дней после смерти Карама бразильский деятель, журналист и телеведущий Арнальдо Дюран публично признал свое состояние с Мачадо-Жозефом. Бразильская пресса уделила большое внимание обоим случаям. [25]
Специалисты по этике использовали болезнь Мачадо-Джозефа как парадигматическое заболевание для обсуждения прав сообщества пациентов контролировать «право собственности» на свою болезнь, особенно когда речь идет об исследованиях в области генетического тестирования. [26] Кроме того, поскольку в настоящее время не существует клинического вмешательства для предотвращения появления симптомов заболевания, ведутся споры о том, следует ли людям проходить тестирование или нет. [18] Преимущества прохождения теста MJD включают снижение беспокойства и неуверенности, а также способность планировать будущее. Некоторые недостатки включают ожидание отрицательных результатов и трудности адаптации человека к этому результату. [ нужна цитата ]