stringtranslate.com

болезнь Сандхоффа

Болезнь Сандхоффа — это лизосомное генетическое заболевание, связанное с накоплением липидов, вызванное наследственным дефицитом для создания функциональных бета-гексозаминидаз A и B. [1] [2] Эти катаболические ферменты необходимы для разрушения компонентов нейрональной мембраны, ганглиозида GM2, его производного GA2, гликолипида глобозида во внутренних тканях [1] и некоторых олигосахаридов. Накопление этих метаболитов приводит к прогрессирующему разрушению центральной нервной системы и в конечном итоге к смерти. [1] [3] Редкое аутосомно-рецессивное [4] [5] нейродегенеративное заболевание клинически почти неотличимо от болезни Тея-Сакса , другого генетического заболевания, которое нарушает бета-гексозаминидазы A и S. Существует три подтипа болезни Сандхоффа, основанные на времени появления первых симптомов: классический инфантильный, ювенильный и взрослый с поздним началом. [ необходима цитата ]

Симптомы и признаки

Симптомы болезни Сандхоффа клинически неотличимы от болезни Тея-Сакса . Классическая инфантильная форма заболевания имеет самые тяжелые симптомы и ее невероятно трудно диагностировать в этом раннем возрасте. [6] Первые признаки симптомов проявляются до 6-месячного возраста, и родители замечают, когда ребенок начинает регрессировать в своем развитии. Если дети могли сидеть или ползать самостоятельно, они потеряют эту способность. Это вызвано медленным ухудшением состояния мышц в теле ребенка из-за накопления ганглиозидов GM2 . Поскольку организм не может вырабатывать необходимые ему ферменты в центральной нервной системе , он не может прикрепиться к этим ганглиозидам, чтобы расщепить их и сделать нетоксичными. При таком накоплении начинают проявляться различные симптомы, такие как мышечная/двигательная слабость, острая реакция на громкие звуки, слепота, глухота, неспособность реагировать на стимуляторы, респираторные проблемы и инфекции, умственная отсталость, судороги, вишнево-красные пятна на сетчатке, увеличение печени и селезенки ( гепатоспленомегалия ), пневмония или бронхопневмония . [7]

Другие две формы болезни Сандхоффа имеют схожие симптомы, но в меньшей степени. Взрослые и ювенильные формы болезни Сандхоффа встречаются реже, чем инфантильная форма. [8] В этих случаях жертвы страдают от когнитивных нарушений (задержки развития) и потери мышечной координации, что ухудшает и в конечном итоге уничтожает их способность ходить; также развиваются характерные красные пятна на сетчатке. Однако взрослая форма болезни иногда бывает более легкой и может привести только к мышечной слабости, которая затрудняет ходьбу или способность вставать с постели. [9]

Причины

Двое родителей, которые несут мутировавший ген и передают его своим детям, вызывают заболевание. Даже если оба родителя несут болезнь в своем геноме , существует только 25% вероятность того, что у них родится ребенок, содержащий генетический код для болезни (см. рисунок справа). [10]

Каждая форма заболевания вызвана различиями в различных мутациях генома, в частности кодонами в 14 экзонах гена HEX B, расположенного в хромосоме 5 (см. рисунок внизу), что приводит к различиям в тяжести симптомов. [6] Различие в кодонах приводит к ингибированию двух ферментов, расположенных в лизосомах нейронов центральной нервной системы. Лизосомы содержат различные ферменты для расщепления побочных продуктов и токсинов, чтобы гарантировать, что они не накапливаются в достаточном количестве, чтобы помешать функционированию центральной нервной системы. [7]

Используя рестриктазы, было обнаружено, что мутация на хромосоме 5 , особенно в аллеле C1214T, вызвала взрослую форму болезни Сандхоффа. У пациентов с симптомами инфантильной или ювенильной формы есть мутация на экзоне I207V от отца и делеция 16 пар оснований от матери, которая может быть локализована в пяти экзонах, экзонах 1–5. [11]

Мутации и полиморфизм

Статьи, касающиеся частоты болезни Сандхоффа среди различных групп людей, содержат расхождения друг с другом. Было сообщено о более чем 25 мутациях, помимо новых мутаций. [5]

В одной статье говорится, что болезнь Сандхоффа часто встречается у людей нееврейского происхождения. [12]

Другие говорят, что это чаще встречается у:

Обнаружение нескольких мутаций у евреев-ашкенази может отражать скорее смещение определения , чем высокую частоту популяции, поскольку евреи-ашкенази были целевой группой в программе массового скрининга на болезнь Тея-Сакса. Несколько редких мутаций SD были обнаружены, когда исследователи разрешили случаи дефицита фермента среди предполагаемых носителей TSD, но ни одного случая самого заболевания не было зарегистрировано. [5] [15]

Однако, поскольку это аутосомно-рецессивное заболевание, оно, вероятно, встречается в любой этнической группе, передаваясь из поколения в поколение через носителей, не проявляясь у их потомков. Даже если в семье может не быть истории болезни Сандхоффа, у двух человек может быть ребенок с этим заболеванием. Поскольку болезнь Сандхоффа была обнаружена только в 1968 году, были годы, когда болезнь оставалась необнаруженной из-за неправильной диагностики. [ необходима цитата ]

Патофизиология

Биаллельные патогенные варианты в гене HEXB вызывают болезнь Сандхоффа. Ген обеспечивает инструкции для создания белка, имеющего решающее значение для ферментов бета-гексозаминидазы A и бета-гексозаминидазы B [16] , которые функционируют в нервных клетках для расщепления жирных веществ, сложных сахаров и молекул, связанных с сахарами. В частности, бета-гексозаминидаза A расщепляет жирное соединение, называемое ганглиозидом GM2. Мутации в гене HEXB нарушают активность этих ферментов, предотвращая расщепление ганглиозида GM2 и других молекул. [ необходима цитата ]

В результате прогрессирующее повреждение, вызванное накоплением ганглиозида GM2, приводит к разрушению нервных клеток, вызывая признаки и симптомы, связанные с болезнью Сандхоффа. [ необходима цитата ]

Диагноз

Болезнь Сандхоффа можно обнаружить с помощью следующих процедур (до того, как она станет очевидной при физическом осмотре): биопсия, взятие образца ткани из печени , генетическое тестирование , молекулярный анализ клеток и тканей (для определения наличия генетического нарушения обмена веществ ), анализ ферментов и иногда анализ мочи , чтобы определить, не хранятся ли вышеуказанные соединения в организме ненормально. Чтобы ребенок страдал этим заболеванием, оба родителя должны быть носителями, и оба должны передать мутацию ребенку. Таким образом, даже в случае, когда у обоих родителей есть мутация, существует только 25-процентный шанс, что их ребенок унаследует это состояние. Часто родителям предоставляется возможность пройти ДНК- скрининг, если они находятся в группе высокого риска, чтобы определить свой статус носителя до того, как у них появятся дети. Однако также настоятельно рекомендуется пройти тестирование даже тем родителям, у которых нет семейного анамнеза болезни Сандхоффа. Более 95% семей, в которых есть дети с болезнью Сандхоффа, не имели известной семейной истории этого заболевания, поскольку мутация в гене HEXB не вызывает клинических симптомов, когда присутствует только одна копия, и часто передается необнаруженной из поколения в поколение [6]. Естественно, если человек является носителем мутации, он или она рискует передать ее нерожденному ребенку. Генетическое консультирование рекомендуется тем, у кого есть мутация. [ необходима цитата ]

Родители, которые собираются завести ребенка или имели ребенка с болезнью Сандхоффа, могут пройти ПГД или ПЭГД. ПЭГД — это преэмбриональная генетическая диагностика для родителей, которым не подойдет предимплантационная генетическая диагностика из-за их религиозных убеждений или негативного отношения к отбраковке эмбрионов. ПЭГД секвенирует геном эмбриона , который будет произведен двумя родителями, если они зачат ребенка. Если в семье есть история болезни Сандхоффа, им рекомендуется секвенировать геном, чтобы убедиться, что они не являются носителями, или секвенировать геном своего ребенка. [17]

Типы

Существует три типа болезни Сандхоффа: классический инфантильный, ювенильный и взрослый с поздним началом. [16] Каждая форма классифицируется по тяжести симптомов, а также по возрасту, в котором у пациента проявляются эти симптомы. [18]

Ювенильные и взрослые формы болезни Сандхоффа встречаются очень редко. Признаки и симптомы могут начаться в детстве, подростковом возрасте или во взрослом возрасте и обычно мягче, чем те, которые наблюдаются при инфантильной форме болезни Сандхоффа. Как и при инфантильной форме, страдают умственные способности и координация. Характерные черты включают мышечную слабость, потерю мышечной координации ( атаксия ) и другие проблемы с движением, проблемы с речью и психические заболевания. Эти признаки и симптомы сильно различаются у людей с поздними формами болезни Сандхоффа. [ необходима цитата ]

Уход

В настоящее время болезнь Сандхоффа не имеет стандартного лечения и не имеет лекарства. Однако человеку, страдающему от этого заболевания, необходимо правильное питание, гидратация и поддержание чистоты дыхательных путей. Чтобы уменьшить некоторые симптомы, которые могут возникнуть при болезни Сандхоффа, пациент может принимать противосудорожные препараты для контроля судорог или лекарства для лечения респираторных инфекций и придерживаться строгой диеты, состоящей из пюреобразных продуктов из-за трудностей с глотанием. Младенцы с этим заболеванием обычно умирают к 3 годам из-за респираторных инфекций. Пациент должен находиться под постоянным наблюдением, поскольку он может страдать от аспирации или не иметь возможности перейти из прохода в легкие вместо желудка, и его слюна попадает в легкие, вызывая бронхопневмонию. Пациент также не может кашлять и поэтому должен пройти лечение, чтобы встряхнуть свое тело, чтобы удалить слизь из слизистой оболочки легких. Пациентам также назначают лекарства, чтобы уменьшить их симптомы, включая судороги. [ необходима цитата ]

В настоящее время правительство тестирует несколько методов лечения, включая N-бутил-дезоксинойиримицин на мышах, а также лечение стволовыми клетками на людях и другие методы лечения, набирая пациентов для испытаний. [11] Исследование болезни Сандхоффа, демонстрирующее доказательство принципа генной терапии в системе модели человека с использованием CRISPR и коррекции генов вируса, дает шанс для клинических испытаний по излечению заболевания. Сверхредкое возникновение является основным препятствием для преодоления клинических испытаний. [22] [23]

История

Сфинголипидозы

Болезнь Сандхоффа является одной из нескольких форм того, что ранее было известно как амавротическая идиотия. Это наследственное заболевание характеризуется накоплением содержащих липиды клеток во внутренних органах и в нервной системе, умственной отсталостью и нарушением зрения или слепотой. Химический и ферментативный анализ различных пациентов с амавротической идиотией, проведенный Конрадом Сандхоффом (родился в 1939 году), немецким биохимиком, привел к идентификации нескольких биохимически различных заболеваний: первое биохимическое описание GM1-ганглиозидоза в 1963 году, [24] болезнь Сандхоффа в 1968 году, [1] болезнь Тея-Сакса, [2] [25] AB-вариант GM2-ганглиозидоза [2] [26] и B1-вариант GM2-ганглиозидоза. [27]

Молекулярный дефект при болезни Сандхоффа был обнаружен, когда Сандхофф изучал биохимию сфинголипидов и ганглиозидов в лаборатории профессора Хорста Яцкевица (1912–2002), немецкого биохимика (Институт психиатрии Макса Планка, Мюнхен). В октябре 1966 года он получил глубоко замороженный аутопсийный материал от младенца с амавротической идиотией. Анализ гликолипидов вскоре продемонстрировал отличия от всех ранее изученных случаев. Помимо нейронального хранения GM2, хранение GA2 было гораздо более выраженным, и в отличие от всех случаев болезни Тея-Сакса, изученных до сих пор, глобозид накапливался во внутренних органах и, что наиболее важно, активность гексозаминидазы почти полностью отсутствовала. Заболевание, вызывающее дефицит катаболического фермента гексозаминидазы, было продемонстрировано с использованием четырех различных субстратов (п–нитрофенил-β-DN-ацетилглюкозаминид, п-нитрофенил-β-DN-ацетилгалактозаминид, гликолипид [3H]GA2 и [3H]глобозид) в четырех различных органах и опубликовано в 1968 году. [1]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abcde Sandhoff K, Andreae U, Jatzkewitz H (март 1968). «Недостаточная активность гексозаминидазы в исключительном случае болезни Тея-Сакса с дополнительным хранением почечного глобозида во внутренних органах». Life Sci . 7 (6): 283–8. doi :10.1016/0024-3205(68)90024-6. PMID  5651108.
  2. ^ abc Sandhoff K (август 1969). "Изменение бета-N-ацетилгексозаминидазного паттерна при болезни Тея-Сакса". FEBS Lett . 4 (4): 351–354. Bibcode :1969FEBSL...4..351S. doi : 10.1016/0014-5793(69)80274-7 . PMID  11947222. S2CID  84542601.
  3. ^ Пильц Х., Мюллер Д., Сандхофф К., тер Меулен В. (сентябрь 1968 г.). «Tay-Sachssche Krankheit mit Hexosaminidase-Defekt (Klinische, morphologische und biochemische Befunde bei einem Fall mit viszeraler Speicherung von Nierenglobosid)». Dtsch Med Wochenschr . 93 (39): 1833–9. дои : 10.1055/s-0028-1110836. PMID  5679107. S2CID  260064612.
  4. ^ Харцер К., Сандхофф К., Шалл Х., Коллманн Ф. (ноябрь 1971 г.). «Enzymatische Untersuchungen im Blut von Überträgern einer Variante der Tay-Sachsschen Ekrankung (Вариант 0)». Клин Вохеншр . 49 (21): 1189–91. дои : 10.1007/bf01732464. PMID  5124584. S2CID  1735733.
  5. ^ abc Online Менделевское наследование у человека (OMIM): Болезнь Сандхоффа - 268800
  6. ^ abcd Гомес-Лира М, Сангалли А, Моттес М, Перузи С, Пиньятти П.Ф., Риццуто Н, Сальвиати А (1995). «Распространенная мутация гена β-гексозаминидазы у взрослых пациентов с болезнью Сандхоффа». Генетика человека . 96 (4): 417–422. дои : 10.1007/bf00191799. PMID  7557963. S2CID  39688704.
  7. ^ ab "Введение в болезнь Сандхоффа". Страница медицинской биохимии . Получено 03.05.2009 .
  8. ^ "Болезнь Сандхоффа". Genetics Home Reference . Получено 2009-05-03 .
  9. ^ "Симптомы болезни Сандхоффа". Выдержки из медицинских книг . Липпинкотт Уильямс и Уилкин. 2008.
  10. ^ ab Lowden JA, et al. (1978). «Выявление носителей при болезни Сандхоффа». American Journal of Human Genetics . 30 (1): 338–345. PMC 1685463. PMID  414620 . 
  11. ^ ab "Лаборатория тестирования лизосомных заболеваний". Отделение неврологии больницы Джефферсона. Архивировано из оригинала 10 апреля 2009 г. Получено 2009-05-03 .
  12. ^ "Тестирование на носительство". Национальная ассоциация по болезням Тея-Сакса и родственным заболеваниям, Inc. Получено 03.05.2009 .
  13. ^ Kleiman FE, et al. (1994). «Болезнь Сандхоффа в Аргентине: высокая частота мутации сайта сплайсинга в гене HEXB и корреляция между ферментными и ДНК-тестами на обнаружение гетерозигот». Human Genetics . 94 (3): 279–82. doi :10.1007/bf00208283. PMID  8076944. S2CID  9666991.
  14. ^ Drousiotou A, et al. (2000). «Болезнь Сандхоффа на Кипре: скрининг населения с помощью биохимического и ДНК-анализа указывает на высокую частоту носителей в сообществе маронитов». Генетика человека . 107 (1): 12–17. doi :10.1007/s004390050003. PMID  10982028.
  15. ^ Кантор Р. М., Кабак М. М. (1985). «Частоты гетерозигот (HF) болезни Сандхоффа (SHD) в североамериканском (NA) еврейском (J) и нееврейском (NJ) населении: значение для скрининга носителей (C)». Американский журнал генетики человека . 37 : A48.
  16. ^ ab Chamoles NA, Blanco M, Gaggioli D, Casentini C (апрель 2002 г.). «Болезни Тея-Сакса и Сандхоффа: ферментативная диагностика в сухих пятнах крови на фильтровальной бумаге: ретроспективные диагнозы в картах скрининга новорожденных». Clinica Chimica Acta . 318 (1–2): 133–7. doi :10.1016/S0009-8981(02)00002-5. PMID  11880123.
  17. ^ Кулиев А, Речицкий С, Лазюк К, Верлинский О, Тур-Каспа И, Верлинский Ю (2006). «Преэмбриональная диагностика болезни Сандхоффа». Reproductive BioMedicine Online . 12 (3): 328–333. doi :10.1016/S1472-6483(10)61005-X. PMID  16569321.
  18. ^ Чжан, Чжи-Синь; Нобуаки Вакамацу; Эмили Х. Мулези; Джордж Х. Томаси; Рой А. Грэвел (1994). «Влияние преждевременных стоп-кодонов на уровни мРНК при детской болезни Сандхоффа». Молекулярная генетика человека . 3 (1): 139–145. doi :10.1093/hmg/3.1.139. PMID  8162015.
  19. ^ "From a parent perspective: Parents view of Sandhoff". sandhoffdisease.webs.com. Архивировано из оригинала 29-01-2009 . Получено 03-05-2009 .
  20. ^ Hendriksz CJ, Corry PC, Wraith JE, Besley GT, Cooper A, Ferrie CD (2004). «Ювенильная болезнь Сандхоффа — девять новых случаев и обзор литературы». Журнал наследственных метаболических заболеваний . 27 (2): 241–9. doi :10.1023/B:BOLI.0000028777.38551.5a. PMID  15159655. S2CID  41447979.
  21. ^ Карбани, Гульшан А. (15 мая 2012 г.). «Генетическое консультирование: кровное родство и культурные ожидания». Энциклопедия наук о жизни . doi :10.1002/9780470015902.a0006179.pub2. ISBN 978-0470016176.
  22. ^ Альенде, Мария Л.; Кук, Эмили К.; Ларман, Бриджит К.; Нуджент, Адриенна; Брэди, Жаклин М.; Голебиовски, Диана; Сена-Эстевес, Мигель; Тиффт, Синтия Дж.; Пройа, Ричард Л. (2018-01-22). «Церебральные органоиды, полученные из плюрипотентных стволовых клеток, индуцированных болезнью Сандхоффа, демонстрируют нарушенную нейродифференцировку». Журнал исследований липидов . 59 (3): 550–563. doi : 10.1194/jlr.M081323 . ISSN  0022-2275. PMC 5832932. PMID 29358305  . 
  23. ^ "Исследование болезни Сандхоффа демонстрирует доказательство принципа генной терапии - Scienmag: Последние новости науки и здоровья". Scienmag: Последние новости науки и здоровья . 2018-02-22. Архивировано из оригинала 2018-02-24 . Получено 2018-02-23 .
  24. ^ Jatzkewitz H, Sandhoff K (июнь 1963). «О биохимически особой форме детской аматуротической идиотии». Biochim Biophys Acta . 70 : 354–6. doi :10.1016/0006-3002(63)90764-9. PMID  13957544.
  25. ^ Окада С., О'Брайен Дж. С. (август 1969 г.). «Болезнь Тея-Сакса: генерализованное отсутствие компонента бета-DN-ацетилгексозаминидазы». Science . 165 (894): 698–700. Bibcode :1969Sci...165..698O. doi :10.1126/science.165.3894.698. PMID  5793973. S2CID  8473726.
  26. ^ Conzelmann E, Sandhoff K (август 1978). «AB-вариант инфантильного ганглиозидоза GM2: дефицит фактора, необходимого для стимуляции катализируемой гексозаминидазой А деградации ганглиозида GM2 и гликолипида GA2». Proc Natl Acad Sci USA . 75 (8): 3979–83. Bibcode :1978PNAS...75.3979C. doi : 10.1073/pnas.75.8.3979 . PMC 392913 . PMID  99746. 
  27. ^ Kytzia HJ, Hinrichs U, Maire I, Suzuki K, Sandhoff K (1983). «Вариант GM2-ганглиозидоза с гексозаминидазой A, имеющей сильно измененную субстратную специфичность». EMBO J . 2 (7): 1201–5. doi :10.1002/j.1460-2075.1983.tb01567.x. PMC 555256 . PMID  6226523. 

В этой статье использованы некоторые тексты из Национальной медицинской библиотеки США, являющиеся общественным достоянием.

Внешние ссылки