stringtranslate.com

Дефицит лизосомальной кислой липазы

Дефицит лизосомальной кислой липазы ( дефицит LAL или LAL-D ) представляет собой аутосомно-рецессивное врожденное нарушение метаболизма , которое приводит к тому, что организм не производит достаточно активного фермента лизосомальной кислой липазы (LAL) . Этот фермент играет важную роль в расщеплении жировых материалов ( эфиров холестерина и триглицеридов ) в организме. [1] Младенцы, дети и взрослые с дефицитом ЛАЛ испытывают ряд серьезных проблем со здоровьем. Недостаток фермента ЛАЛ может привести к накоплению жирового материала в ряде органов тела, включая печень , селезенку , кишечник , в стенках кровеносных сосудов и других важных органах.

Очень низкие уровни фермента LAL приводят к дефициту LAL. Дефицит LAL обычно поражает детей первого года жизни. Накопление жира в стенках кишечника при раннем начале заболевания приводит к серьезным проблемам с пищеварением, включая мальабсорбцию — состояние, при котором кишечник не может усваивать питательные вещества и калории из пищи. Из-за этих проблем с пищеварением пораженные дети обычно не растут и не набирают вес с ожидаемой для своего возраста скоростью ( неспособность прибавлять в весе ). По мере прогрессирования заболевания оно может вызвать опасную для жизни дисфункцию печени или печеночную недостаточность . [2]

До 2015 года лечения не было, и очень немногие дети с ЛАЛ-Д выживали после первого года жизни. В 2015 году в США и ЕС была одобрена ферментозаместительная терапия себелипаза альфа . В 2016 году терапия была дополнительно одобрена в Японии .

Симптомы и признаки

У младенцев могут возникнуть трудности с кормлением: частая рвота, диарея, вздутие живота и неспособность набрать вес, а иногда и его потеря. [3]

По мере прогрессирования заболевания у младенцев увеличение накопления жира в печени приводит к другим осложнениям, включая пожелтение кожи и белков глаз ( желтуха ), а также стойкую субфебрилитетную температуру. Ультразвуковое исследование показывает накопление известкового материала ( кальцификацию ) в надпочечниках примерно у половины детей с ЛАЛ-Д. [3] [4] Осложнения LAL-D со временем прогрессируют, что в конечном итоге приводит к опасным для жизни проблемам, таким как чрезвычайно низкий уровень циркулирующих эритроцитов (тяжелая анемия ), дисфункция или недостаточность печени, а также физическое истощение ( кахексия ). [3]

У детей старшего возраста или взрослых обычно наблюдается широкий спектр признаков и симптомов, которые совпадают с другими расстройствами. [5] У них может наблюдаться диарея, боль в животе, рвота или замедленный рост, что является признаком мальабсорбции . У них могут быть признаки проблем с желчевыводящими путями , такие как зуд, желтуха, бледный стул или темная моча. Их фекалии могут быть чрезмерно жирными . У них часто наблюдается увеличение печени , заболевание печени и желтоватые отложения жира под кожей , обычно вокруг век. [3] [5] У взрослых заболевание часто не диагностируется. [6] У человека может быть в анамнезе преждевременное заболевание сердца или преждевременный инсульт. [3]

Причина

Дефицит лизосомальной кислой липазы — генетическое заболевание , передающееся по аутосомно-рецессивному типу . Это врожденная ошибка метаболизма , вызывающая лизосомальную болезнь накопления . [3] Это состояние вызвано мутацией гена LIPA , который кодирует белок лизосомальной липазы (также называемой лизосомальной кислой липазой или LAL), что приводит к потере нормальной функции белка. [2] Когда ЛАЛ функционирует нормально, она расщепляет эфиры холестерина и триглицериды в частицах липопротеинов низкой плотности на свободный холестерин и свободные жирные кислоты , которые организм может повторно использовать; когда ЛАЛ не функционирует, эфиры холестерина и триглицериды накапливаются в печени, селезенке и других органах. [3] [5] Накопление жира в стенках кишечника и других органах приводит к серьезным проблемам с пищеварением, включая мальабсорбцию , состояние, при котором кишечник не может усваивать питательные вещества и калории из пищи, постоянную и часто сильную рвоту, частую рвоту. диарея, неприятный запах и жирный стул (стеаторея) и задержка роста. [3]

Дефицит лизосомальной кислой липазы возникает, когда у человека имеются дефекты (мутации) в обеих копиях гена LIPA. Каждый родитель человека с дефицитом LAL несет одну копию дефектного гена LIPA. При каждой беременности у родителей сына или дочери, страдающих дефицитом ЛАЛ, вероятность рождения еще одного больного ребенка составляет 1 из 4 (25%). Человек, рожденный с дефектами обоих генов LIPA, не способен вырабатывать достаточное количество фермента LAL. [5]

Диагностика

Анализы крови могут выявить анемию , и их липидные профили обычно аналогичны профилям липидов у людей с более распространенной семейной гиперхолестеринемией , включая повышенный уровень общего холестерина, повышенный уровень холестерина липопротеинов низкой плотности, снижение уровня холестерина липопротеинов высокой плотности и повышение уровня трансаминаз в сыворотке. [3]

Результаты биопсии печени обычно показывают яркий желто-оранжевый цвет, увеличенные, насыщенные липидами гепатоциты и клетки Купфера, микровезикулярный и макровезикулярный стеатоз, фиброз и цирроз печени. [3] Единственными точными тестами являются генетические, которые можно проводить разными способами. [5]

Скрининг

Поскольку дефицит LAL передается по наследству, каждый брат или сестра больного человека имеет 25%-ную вероятность наличия патологических мутаций в генах LAL как от матери, так и от отца, 50%-ную вероятность наличия патологической мутации только в одном гене и 25%-ную вероятность наличия патологической мутации только в одном гене. вероятность отсутствия патологических мутаций. Генетическое тестирование членов семьи и генетическая пренатальная диагностика беременности для женщин из группы повышенного риска возможны, если были выявлены члены семьи, несущие патологические мутации. [5]

Управление

Дефицит ЛКЛ можно лечить с помощью себелипазы альфа , рекомбинантной формы ЛКЛ, одобренной в 2015 году в США и ЕС. [7] [8] Заболеванием ЛАЛ страдают <0,2 из 10 000 человек в ЕС. [8] По оценке аналитика Barclays, стоимость препарата составит около 375 000 долларов США в год. [8]

Его вводят один раз в неделю посредством внутривенной инфузии людям с быстро прогрессирующим заболеванием в первые шесть месяцев жизни. Людям с менее агрессивным заболеванием его назначают раз в две недели. [9]

До одобрения препарата лечение младенцев в основном было направлено на снижение специфических осложнений и проводилось в специализированных центрах. Конкретные вмешательства для младенцев включали переход от грудной смеси или обычной смеси из бутылочки к специализированной смеси с низким содержанием жира, внутривенное питание, антибиотики при инфекциях и заместительную стероидную терапию из-за опасений по поводу функции надпочечников. [3]

Статины использовались у людей с ЛАЛ-Д до одобрения себелипазы альфа; они помогали контролировать уровень холестерина, но не замедляли повреждение печени; Трансплантация печени была необходима большинству пациентов. [3]

Прогноз

У младенцев с дефицитом ЛКЛ обычно появляются признаки заболевания в первые недели жизни, и при отсутствии лечения они умирают в течение 6–12 месяцев из-за полиорганной недостаточности. [3] Дети старшего возраста или взрослые с ЛАЛ-Д могут оставаться недиагностированными или диагностироваться неправильно до тех пор, пока они не умрут рано от сердечного приступа или инсульта или не умрут внезапно от печеночной недостаточности. [3] Первая заместительная ферментная терапия была одобрена в 2015 году. В ходе этих клинических испытаний девять младенцев находились под наблюдением в течение одного года; Шестеро из них прожили больше года. [9] За детьми старшего возраста и взрослыми наблюдали в течение 36 недель. [9]

Эпидемиология

По оценкам, в зависимости от этнической принадлежности и географического положения распространенность составляет от 1 на 40 000 до 1 на 300 000; на основании этих оценок заболевание может быть недодиагностировано. Еврейские младенцы иракского или иранского происхождения, по-видимому, подвергаются наибольшему риску, согласно исследованию общины в Лос-Анджелесе, где распространенность составляла 1 на 4200. [3] [5]

История

В 1956 году Моше Вольман вместе с двумя другими врачами опубликовал первое исследование дефицита ЛАЛ у ребенка, рожденного от близкородственных персидских евреев; 12 лет спустя было опубликовано исследование о мальчике старшего возраста, которое оказалось первым примером ЛАЛ-Д. [3] [10] [11] [12]

ЛАЛ-Д исторически называли двумя отдельными расстройствами:

Примерно в 2010 году оба проявления стали известны как LAL-D, поскольку оба возникают из-за дефицита фермента LAL. [2]

В 2015 году в США и ЕС была одобрена ферментозаместительная терапия себелипаза альфа для лечения дефицита фермента LAL у человека. [13] До одобрения этого препарата по состоянию на 2009 год двум старейшим выжившим после ЛАЛ-Д в мире было 4 и 11 лет; оба они прошли курс лечения гемопоэтическими стволовыми клетками. [14]

Направления исследований

Некоторым детям с ЛАЛ-Д была проведена экспериментальная терапия, называемая трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК), также известная как трансплантация костного мозга , чтобы попытаться предотвратить ухудшение заболевания. Данные скудны, но известен высокий риск серьезных осложнений, включая смерть и реакцию «трансплантат против хозяина» . [3]

Рекомендации

  1. ^ «Болезнь Вольмана». Домашний справочник по генетике . 21 марта 2016 г. Проверено 25 марта 2016 г.
  2. ^ abc Райнер, Желько; Гуардаманья, Орнелла; Наир, Деваки; Соран, Хандреан; Ховинг, Кес; Бертолини, Стефано; Джонс, Саймон; Чорич, Марияна; Каландра, Себастьяно; Гамильтон, Джон; Иглтон, Теренс; Рос, Эмилио (июль 2014 г.). «Дефицит лизосомальной кислой липазы - недооцененная причина дислипидемии и дисфункции печени». Атеросклероз . 235 (1): 21–30. doi : 10.1016/j.atherosclerosis.2014.04.003 . hdl : 2318/154122 . ПМИД  24792990.
  3. ^ abcdefghijklmnopq Райнер Ж; и другие. (июль 2014 г.). «Дефицит лизосомальной кислой липазы - недооцененная причина дислипидемии и дисфункции печени». Атеросклероз . 235 (1): 21–30. doi : 10.1016/j.atherosclerosis.2014.04.003 . hdl : 2318/154122 . ПМИД  2479299.
  4. ^ Learning Radiology.com Кальцификация надпочечников.
  5. ^ abcdefg Хоффман Э.П., Барр М.Л., Джованни М.А. и др. Дефицит лизосомальной кислой липазы. 30 июля 2015 г. В: Пагон Р.А., Адам М.П., ​​Ардингер Х.Х. и др., редакторы. GeneReviews [Интернет]. Сиэтл (Вашингтон): Вашингтонский университет, Сиэтл; 1993-2016.
  6. ^ Бернштейн, Донна Л.; Хюлькова, Елена; Биалер, Мартин Г.; Десник, Роберт Дж. (июнь 2013 г.). «Болезнь накопления эфиров холестерина: обзор результатов 135 пациентов с недостаточно диагностированным заболеванием». Журнал гепатологии . 58 (6): 1230–1243. дои : 10.1016/j.jhep.2013.02.014 . ПМИД  23485521.
  7. ^ Бертон, БК; и другие. (10 сентября 2015 г.). «Испытание себелипазы альфа фазы 3 при дефиците лизосомальной кислой липазы». Медицинский журнал Новой Англии . 373 (11): 1010–1020. дои : 10.1056/NEJMoa1501365 . hdl : 11577/3168673 . ПМИД  26352813.
  8. ^ abc «Онлайн-отчет о новых лекарствах для себелипазы альфа» . Информация о лекарствах Великобритании. Архивировано из оригинала 4 марта 2016 года . Проверено 10 декабря 2015 г.
  9. ^ Этикетка abc Sebelipase alfa Последнее обновление: декабрь 2015 г. Этикетки см. на индексной странице FDA здесь.
  10. ^ Synd/3122 в Who Named It?
  11. ^ Абрамов А, Шорр С, Вольман М (март 1956 г.). «Генерализованный ксантоматоз с кальцинированными надпочечниками». АМА Дж. Дис Чайлд . 91 (3): 282–6. doi : 10.1001/archpedi.1956.02060020284010. ПМИД  13301142.{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  12. ^ Фредриксон Д.С. (1963). «Недавно признанные нарушения обмена холестерина». Энн, интерн, мед . 58 (4): 718. дои : 10.7326/0003-4819-58-4-718_1.
  13. ^ «FDA одобряет первый препарат для лечения редкого ферментного нарушения у детей и взрослых» . FDA. 8 декабря 2015 года . Проверено 10 декабря 2015 г.
  14. ^ Толар, Дж.; Петрик А.; Хан, К.; Бьоракер, К.Дж.; Джессурун, Дж.; Долан, М.; Кивисто, Т.; Чарнас, Л.; Шапиро, Э.Г. (1 января 2009 г.). «Долгосрочные метаболические, эндокринные и нейропсихологические результаты трансплантации гемопоэтических клеток при болезни Вольмана». Трансплантация костного мозга . 43 (1): 21–27. дои : 10.1038/bmt.2008.273. ISSN  1476-5365. PMID  18776925. S2CID  19347350.

Внешние ссылки