stringtranslate.com

Болезнь фон Гиппеля–Линдау

Болезнь фон Гиппеля–Линдау ( VHL ), также известная как синдром фон Гиппеля–Линдау , является редким генетическим заболеванием с мультисистемным поражением. [3] Оно характеризуется висцеральными кистами и доброкачественными опухолями с потенциалом для последующей злокачественной трансформации. Это тип факоматоза , который возникает в результате мутации в гене- супрессоре опухолей фон Гиппеля–Линдау на хромосоме 3p 25.3. [4] [5] [6]

Признаки и симптомы

Фотография, сделанная с помощью щелевой лампы , на которой показана отслойка сетчатки при болезни фон Гиппеля–Линдау
Типичное распределение гемангиобластом при болезни Гиппеля–Линдау.

Признаки и симптомы, связанные с заболеванием VHL, включают головные боли, проблемы с равновесием и ходьбой, головокружение, слабость конечностей, проблемы со зрением и высокое кровяное давление.

Состояния, связанные с заболеванием VHL, включают ангиоматоз , гемангиобластомы , феохромоцитому , почечноклеточный рак , кисты поджелудочной железы ( серозная цистаденома поджелудочной железы ), опухоль эндолимфатического мешка и двусторонние папиллярные цистаденомы придатка яичка (у мужчин) или широкой связки матки (у женщин). [7] [8] Ангиоматоз встречается у 37,2% пациентов с заболеванием VHL и обычно возникает в сетчатке. В результате очень часто наблюдается потеря зрения. Однако могут быть затронуты и другие органы: инсульты, сердечные приступы и сердечно-сосудистые заболевания являются распространенными дополнительными симптомами. [6] Примерно 40% заболеваний VHL проявляются гемангиобластомами ЦНС, и они присутствуют примерно у 60–80%. Спинальные гемангиобластомы обнаруживаются у 13–59% заболеваний VHL и являются специфичными, поскольку 80% обнаруживаются при заболевании VHL. [9] [10] Хотя все эти опухоли распространены при заболевании VHL, около половины случаев представлены только одним типом опухоли. [10] У большинства людей с VHL симптомы проявляются в возрасте около двадцати пяти лет. [11]

Патогенез

Заболевание вызвано мутациями гена- супрессора опухолей Von Hippel–Lindau (VHL) на коротком плече хромосомы 3 (3p25-26). При заболевании VHL обнаружено более 1500 мутаций зародышевой линии и соматических мутаций . [12] [13]

Болезнь фон Гиппеля–Линдау наследуется по аутосомно-доминантному типу.

Каждая клетка в организме имеет две копии каждого гена (за исключением тех, которые находятся в половых хромосомах X и Y). При заболевании VHL одна копия гена VHL имеет мутацию и производит дефектный белок VHL (pVHL). Однако вторая копия все еще производит функциональный белок. Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу — одной копии дефектного гена достаточно, чтобы увеличить риск развития опухолей. [14] [15]

Примерно 20% случаев заболевания VHL встречаются у людей без семейного анамнеза, что известно как мутации de novo . Унаследованная мутация гена VHL ответственна за оставшиеся 80% случаев. [9]

30–40% мутаций в гене VHL состоят из делеционных мутаций размером 50–250 кб , которые удаляют либо часть гена, либо весь ген и фланкирующие области ДНК. Остальные 60–70% заболеваний VHL вызваны усечением pVHL бессмысленными мутациями , мутациями инделей или мутациями сайта сплайсинга . [9]

белок VHL

Регуляция HIF1α pVHL. При нормальном уровне кислорода HIF1α связывается с pVHL через 2 гидроксилированных остатка пролина и полиубиквитинируется pVHL. Это приводит к его деградации через протеасому. Во время гипоксии остатки пролина не гидроксилируются, и pVHL не может связываться. HIF1α вызывает транскрипцию генов, содержащих элемент ответа на гипоксию. При заболевании VHL генетические мутации вызывают изменения в белке pVHL, обычно в сайте связывания HIF1α.

Белок VHL (pVHL) участвует в регуляции белка, известного как фактор, индуцируемый гипоксией 1α (HIF1α). Это субъединица гетеродимерного фактора транскрипции , который при нормальных уровнях клеточного кислорода строго регулируется. В нормальных физиологических условиях pVHL распознает и связывается с HIF1α только при наличии кислорода из-за посттрансляционного гидроксилирования 2 остатков пролина в белке HIF1α. pVHL — это лигаза E3 , которая убиквитинирует HIF1α и вызывает его деградацию протеасомой . В условиях низкого содержания кислорода или в случаях заболевания VHL, когда ген VHL мутирует, pVHL не связывается с HIF1α. Это позволяет субъединице димеризоваться с HIF1β и активировать транскрипцию ряда генов, включая фактор роста эндотелия сосудов , тромбоцитарный фактор роста B , эритропоэтин и гены, участвующие в поглощении и метаболизме глюкозы. [15] [16] Новая новая миссенс-мутация в генах VHL c.194 C>T, c.239 G>A, c.278 G>A, c.319 C>G, c.337 C>G, приводящая к следующим изменениям p.Ala 65 Val, p.Gly 80 Asp, p.Gly 93 Glu, p.Gln 107 Glu, p.Gln 113 Glu [ проверьте написание ] в белке, способствовала почечной светлоклеточной карциноме. [17]

Диагноз

Выявление опухолей, специфичных для заболевания VHL, важно для диагностики заболевания. У лиц с семейным анамнезом заболевания VHL для постановки диагноза может быть достаточно одной гемангиобластомы, феохромоцитомы или почечноклеточной карциномы . Поскольку все опухоли, связанные с заболеванием VHL, могут встречаться спорадически, для диагностики заболевания VHL у человека без семейного анамнеза необходимо выявить по крайней мере две опухоли. [9] [10]

Генетическая диагностика также полезна при диагностике заболевания VHL. При наследственном заболевании VHL такие методы, как Саузерн-блоттинг и секвенирование генов, могут использоваться для анализа ДНК и выявления мутаций. Эти тесты могут использоваться для скрининга членов семьи тех, кто страдает заболеванием VHL; случаи de novo , которые вызывают генетический мозаицизм, сложнее обнаружить, поскольку мутации не обнаруживаются в белых кровяных клетках, которые используются для генетического анализа. [9] [18]

Классификация

Болезнь фон Гиппеля-Линдау (VHL) классифицируется на два основных типа в зависимости от наличия или отсутствия феохромоцитомы (фео). Тип VHL 1 характеризуется отсутствием фео, в то время как тип VHL 2 охватывает лиц с фео и далее делится на три подкатегории: тип 2A, тип 2B и тип 2C. Диагностика VHL основывается на двух ключевых критериях. Первый касается пациентов с семейным анамнезом развития гемангиобластом (ГБ) в центральной нервной системе (ЦНС) или сетчатке (РА), фео, опухолей или кист поджелудочной железы или цистаденом придатка яичка. Второй критерий применяется к пациентам без семейного анамнеза заболевания VHL, у которых наблюдаются гемангиобластомы или ангиомы сетчатки в сочетании с другими опухолями, такими как почечноклеточный рак (ПКР), фео, опухоли или кисты поджелудочной железы или цистаденомы придатка яичка. [19]

Уход

Раннее распознавание и лечение специфических проявлений VHL может существенно снизить осложнения и улучшить качество жизни. По этой причине люди с заболеванием VHL обычно проходят плановый скрининг на предмет ангиом сетчатки, гемангиобластом ЦНС, светлоклеточных карцином почек и феохромоцитом. [20] Гемангиобластомы ЦНС обычно удаляются хирургическим путем, если они симптоматичны. Фотокоагуляция и криотерапия обычно используются для лечения симптоматических ангиом сетчатки, хотя антиангиогенные методы лечения также могут быть вариантом. Опухоли почек могут быть удалены с помощью частичной нефрэктомии или других методов, таких как радиочастотная абляция . [9]

Белзутифан — это исследуемый препарат для лечения почечно-клеточного рака , связанного с болезнью фон Гиппеля–Линдау . [21] [22] [23] [24]

Эпидемиология

Заболевание VHL встречается у одного из 36 000 новорожденных. К 65 годам пенетрантность составляет более 90% . [25] Возраст при постановке диагноза варьируется от младенчества до 60–70 лет, средний возраст пациента при постановке клинического диагноза составляет 26 лет. [ необходима ссылка ]

История

Оригинальное описание болезни фон Гиппеля

Немецкий офтальмолог Ойген фон Хиппель впервые описал ангиомы глаза в 1904 году. [26] Арвид Линдау описал ангиомы мозжечка и позвоночника в 1927 году. [27] Термин «болезнь фон Гиппеля–Линдау» впервые был использован в 1936 году; однако его использование стало общепринятым только в 1970-х годах. [9]

Известные случаи

Предполагается, что некоторые потомки семьи Маккой (участвовавшие в вражде Хэтфилд-Маккой в ​​Аппалачах , США) страдают ВГЛ. В статье, опубликованной в Associated Press, эндокринолог из Университета Вандербильта предположил, что враждебность, лежащая в основе вражды Хэтфилд-Маккой, могла быть частично вызвана последствиями болезни фон Гиппеля-Линдау. В статье предполагается, что семья Маккой была предрасположена к плохому характеру, поскольку у многих из них была феохромоцитома, которая вырабатывала избыток адреналина и имела тенденцию к взрывному характеру. [28] Обновление статьи Associated Press в 2023 году содержит больше подробностей. [29]

Номенклатура

Другие необычные названия: ангиоматоз сетчатки, семейный церебелло-ретинальный ангиоматоз, церебелло-ретинальный гемангиобластоматоз, болезнь Гиппеля, синдром Гиппеля–Линдау, HLS, VHL, болезнь Линдау или ретиноцеребеллярный ангиоматоз. [30] [31]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ ЗАЩИЩЕНО, INSERM US14-- ВСЕ ПРАВА. "Orphanet: Болезнь фон Гиппеля-Линдау". www.orpha.net . Получено 25 мая 2019 г. .{{cite web}}: CS1 maint: числовые имена: список авторов ( ссылка )
  2. ^ abc Leung RS, Biswas SV, Duncan M, Rankin S (2008). "Особенности визуализации болезни фон Гиппеля-Линдау". Рентгенография . 28 (1): 65–79, тест 323. doi :10.1148/rg.281075052. PMID  18203931.{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  3. ^ "Болезнь фон Гиппеля-Линдау | Информационный центр по генетическим и редким заболеваниям (GARD) – программа NCATS". rarediseases.info.nih.gov . Получено 17.04.2018 .
  4. ^ Ричард, С; Гарди, Б; Куве, С; Гэд, С (30 мая 2012 г.). «Фон Хиппель-Линдау: Как редкое заболевание освещает биологию рака». Семинары по биологии рака . 23 (1): 26–37. doi :10.1016/j.semcancer.2012.05.005. PMID  22659535. Архивировано из оригинала (PDF) 9 апреля 2022 г. . Получено 20 апреля 2018 г. .
  5. ^ Генри, Тодд; Кэмпелл, Джеймс; Хоули, Артур (1969). Клиническая диагностика Тодда-Сэнфорда лабораторными методами, под редакцией Израиля Дэвидсона [и] Джона Бернарда Генри (14-е изд.). Филадельфия: Saunders. стр. 555. ISBN 978-0-7216-2921-6.
  6. ^ ab Wong WT; Agrón E; Coleman HR; et al. (февраль 2007 г.). «Корреляция генотипа и фенотипа при болезни фон Гиппеля–Линдау с ангиоматозом сетчатки». Архивы офтальмологии . 125 (2): 239–45. doi :10.1001/archopht.125.2.239. PMC 3019103. PMID 17296901.  Архивировано из оригинала 12.12.2008 . Получено 22.10.2008 . 
  7. ^ Линдсей, Кеннет В.; Иэн Боун; Робин Калландер; Дж. ван Гейн (1991). Neurology and Neurosurgery Illustrated . Соединенные Штаты: Churchill Livingstone. ISBN 978-0-443-04345-1.
  8. ^ Frantzen, Carlijn; Links, Thera P.; Giles, Rachel H. (21 июня 2012 г.). "Синдром фон Гиппеля-Линдау". Болезнь фон Гиппеля-Линдау . Вашингтонский университет, Сиэтл. PMID  20301636. Получено 30 марта 2013 г. {{cite book}}: |work=проигнорировано ( помощь )
  9. ^ abcdefg Maher ER; Glenn GM; Walther M; et al. (июнь 2011 г.). «Болезнь фон Гиппеля-Линдау: клинический и научный обзор». European Journal of Human Genetics . 19 (6): 617–23. doi :10.1038/ejhg.2010.175. PMC 3110036. PMID  21386872 . 
  10. ^ abc Friedrich, CA (1 декабря 1999 г.). «Синдром фон Гиппеля-Линдау. Плеоморфное состояние». Cancer . 86 (11 Suppl): 2478–82. doi :10.1002/(SICI)1097-0142(19991201)86:11+<2478::AID-CNCR4>3.0.CO;2-5. PMID  10630173. S2CID  45672391.
  11. ^ Клиника, Кливленд (2017-10-16). "Болезнь фон Гиппеля-Линдау (VHL)". Клиника Кливленда .
  12. ^ Кондо, К; Кейлин-младший, ВГ (10 марта 2001 г.). «Ген-супрессор опухолей фон Гиппеля–Линдау». Experimental Cell Research . 264 (1): 117–125. doi :10.1006/excr.2000.5139. PMID  11237528.
  13. ^ Нордстрем-О'Брайен М; ван дер Люйт РБ; ван Ройен Э; и др. (май 2010 г.). «Генетический анализ болезни фон Гиппеля-Линдау». Хм. Мутат . 31 (5): 521–37. дои : 10.1002/humu.21219 . PMID  20151405. S2CID  38910112.
  14. ^ Knudson, AG (ноябрь 2001 г.). «Два генетических удара (более или менее) по раку». Nature Reviews Cancer . 1 (2): 157–62. doi :10.1038/35101031. PMID  11905807. S2CID  20201610.
  15. ^ ab Kaelin, WG (2007). «Болезнь фон Гиппеля-Линдау». Annual Review of Pathology . 2 : 145–73. doi :10.1146/annurev.pathol.2.010506.092049. PMID  18039096.
  16. ^ Bader, HL; Hsu, T (4 июня 2012 г.). «Системные функции гена VHL и заболевание VHL». FEBS Letters . 586 (11): 1562–9. doi :10.1016/j.febslet.2012.04.032. PMC 3372859. PMID  22673568 . 
  17. ^ Кумар, PS; Венкатеш, K.; Шрикант, L.; Сарма, PV; Редди, AR; Субраманиан, S.; Фанеендра, BV (июль 2013 г.). «Три новые миссенс-мутации, обнаруженные в гене фон Гиппеля-Линдау у пациента с почечноклеточной карциномой». Indian Journal of Human Genetics . 19 (3): 373–376. doi : 10.4103/0971-6866.120809 . PMC 3841571 . PMID  24339559. 
  18. ^ Lonser RR (июнь 2003 г.). «Болезнь фон Гиппеля-Линдау». Lancet . 361 (9374): 2059–67. doi :10.1016/S0140-6736(03)13643-4. PMID  12814730. S2CID  13783714.
  19. ^ Shuin, Yamasaki, Tamura, Okuda, Furihata, Ashida, Taro, Ichiro, Kenji, Heiwa, Mutsuo, Shingo (июнь 2006 г.). [academic.oup.com/jjco/article/36/6/337/901485#28004251 «Болезнь фон Гиппеля–Линдау: молекулярно-патологическая основа, клинические критерии, генетическое тестирование, клинические особенности опухолей и лечение»]. Японский журнал клинической онкологии . 36 (6): 337–343. doi :10.1093/jjco/hyl052. PMID  16818478. {{cite journal}}: Проверить |url=значение ( помощь )CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  20. ^ Priesemann M; Davies KM; Perry LA; et al. (2006). «Преимущества скрининга при болезни фон Гиппеля-Линдау – сравнение заболеваемости, связанной с начальными опухолями у затронутых родителей и детей». Horm. Res. 66 (1): 1–5. doi :10.1159/000093008. PMID  16651847. S2CID  29862078.
  21. ^ "Belzutifan". SPS - Specialist Pharmacy Service . 18 марта 2021 г. Архивировано из оригинала 26 апреля 2021 г. Получено 25 апреля 2021 г.
  22. ^ "MHRA выдает первый "инновационный паспорт" по новому пути". RAPS (пресс-релиз) . Получено 25 апреля 2021 г.
  23. ^ "Merck получает приоритетное рассмотрение от FDA для новой заявки на препарат ингибитор HIF-2α Belzutifan (MK-6482)" (пресс-релиз). Merck. 16 марта 2016 г. Получено 25 апреля 2021 г. – через Business Wire.
  24. ^ "FDA предоставило приоритетное рассмотрение Belzutifan для лечения почечно-клеточного рака, ассоциированного с болезнью фон Гиппеля-Линдау". Cancer Network . 16 марта 2021 г. Получено 26 апреля 2021 г.
  25. ^ Ким, Дж. Дж.; Рини, Б. И.; Хансель, Д. Э. (2010). «Синдром фон Гиппеля-Линдау». Заболевания репарации ДНК . Достижения экспериментальной медицины и биологии. Т. 685. С. 228–49. doi :10.1007/978-1-4419-6448-9_22. ISBN 978-1-4419-6447-2. PMID  20687511.
  26. ^ Фон Хиппель Э (1904). «Ueber eine sehr seltene Erkrankung der Netzhaut». Архив офтальмологии Альбрехта фон Грефе . 59 : 83–106. дои : 10.1007/bf01994821. S2CID  22425158.
  27. ^ Линдау А (1927). «Zur Frage der Angiomatosis Retinae und Ihrer Hirncompliation». Акта офтальмологическая . 4 (1–2): 193–226. doi :10.1111/j.1755-3768.1926.tb07786.x. S2CID  73385451.
  28. ^ "Вражда Хэтфилда и Маккоя вызвана болезнью 'ярости'". MSNBC.com. 2007-04-05. Архивировано из оригинала 2007-04-07 . Получено 2007-04-05 .
  29. ^ Маркионе, Мэрилин; Брид, Аллен Г., Вражда Хэтфилда-Маккоя может быть частично объяснена редким заболеванием, вызывающим ярость , Aussociated Press (AP), 4 августа 2023 г.
  30. ^ "Болезнь фон Гиппеля-Линдау". База данных редких заболеваний . NORD - Национальная организация по редким заболеваниям. 2019. Архивировано из оригинала 25 апреля 2015 года . Получено 4 апреля 2022 года .
  31. ^ "Болезнь фон Гиппеля-Линдау". Медицинские предметные рубрики (MeSH) . Национальная медицинская библиотека США . Получено 4 апреля 2022 г.

Внешние ссылки