Болезнь фон Гиппеля–Линдау ( VHL ), также известная как синдром фон Гиппеля–Линдау , является редким генетическим заболеванием с мультисистемным поражением. [3] Оно характеризуется висцеральными кистами и доброкачественными опухолями с потенциалом для последующей злокачественной трансформации. Это тип факоматоза , который возникает в результате мутации в гене- супрессоре опухолей фон Гиппеля–Линдау на хромосоме 3p 25.3. [4] [5] [6]
Признаки и симптомы, связанные с заболеванием VHL, включают головные боли, проблемы с равновесием и ходьбой, головокружение, слабость конечностей, проблемы со зрением и высокое кровяное давление.
Состояния, связанные с заболеванием VHL, включают ангиоматоз , гемангиобластомы , феохромоцитому , почечноклеточный рак , кисты поджелудочной железы ( серозная цистаденома поджелудочной железы ), опухоль эндолимфатического мешка и двусторонние папиллярные цистаденомы придатка яичка (у мужчин) или широкой связки матки (у женщин). [7] [8] Ангиоматоз встречается у 37,2% пациентов с заболеванием VHL и обычно возникает в сетчатке. В результате очень часто наблюдается потеря зрения. Однако могут быть затронуты и другие органы: инсульты, сердечные приступы и сердечно-сосудистые заболевания являются распространенными дополнительными симптомами. [6] Примерно 40% заболеваний VHL проявляются гемангиобластомами ЦНС, и они присутствуют примерно у 60–80%. Спинальные гемангиобластомы обнаруживаются у 13–59% заболеваний VHL и являются специфичными, поскольку 80% обнаруживаются при заболевании VHL. [9] [10] Хотя все эти опухоли распространены при заболевании VHL, около половины случаев представлены только одним типом опухоли. [10] У большинства людей с VHL симптомы проявляются в возрасте около двадцати пяти лет. [11]
Заболевание вызвано мутациями гена- супрессора опухолей Von Hippel–Lindau (VHL) на коротком плече хромосомы 3 (3p25-26). При заболевании VHL обнаружено более 1500 мутаций зародышевой линии и соматических мутаций . [12] [13]
Каждая клетка в организме имеет две копии каждого гена (за исключением тех, которые находятся в половых хромосомах X и Y). При заболевании VHL одна копия гена VHL имеет мутацию и производит дефектный белок VHL (pVHL). Однако вторая копия все еще производит функциональный белок. Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу — одной копии дефектного гена достаточно, чтобы увеличить риск развития опухолей. [14] [15]
Примерно 20% случаев заболевания VHL встречаются у людей без семейного анамнеза, что известно как мутации de novo . Унаследованная мутация гена VHL ответственна за оставшиеся 80% случаев. [9]
30–40% мутаций в гене VHL состоят из делеционных мутаций размером 50–250 кб , которые удаляют либо часть гена, либо весь ген и фланкирующие области ДНК. Остальные 60–70% заболеваний VHL вызваны усечением pVHL бессмысленными мутациями , мутациями инделей или мутациями сайта сплайсинга . [9]
Белок VHL (pVHL) участвует в регуляции белка, известного как фактор, индуцируемый гипоксией 1α (HIF1α). Это субъединица гетеродимерного фактора транскрипции , который при нормальных уровнях клеточного кислорода строго регулируется. В нормальных физиологических условиях pVHL распознает и связывается с HIF1α только при наличии кислорода из-за посттрансляционного гидроксилирования 2 остатков пролина в белке HIF1α. pVHL — это лигаза E3 , которая убиквитинирует HIF1α и вызывает его деградацию протеасомой . В условиях низкого содержания кислорода или в случаях заболевания VHL, когда ген VHL мутирует, pVHL не связывается с HIF1α. Это позволяет субъединице димеризоваться с HIF1β и активировать транскрипцию ряда генов, включая фактор роста эндотелия сосудов , тромбоцитарный фактор роста B , эритропоэтин и гены, участвующие в поглощении и метаболизме глюкозы. [15] [16] Новая новая миссенс-мутация в генах VHL c.194 C>T, c.239 G>A, c.278 G>A, c.319 C>G, c.337 C>G, приводящая к следующим изменениям p.Ala 65 Val, p.Gly 80 Asp, p.Gly 93 Glu, p.Gln 107 Glu, p.Gln 113 Glu [ проверьте написание ] в белке, способствовала почечной светлоклеточной карциноме. [17]
Выявление опухолей, специфичных для заболевания VHL, важно для диагностики заболевания. У лиц с семейным анамнезом заболевания VHL для постановки диагноза может быть достаточно одной гемангиобластомы, феохромоцитомы или почечноклеточной карциномы . Поскольку все опухоли, связанные с заболеванием VHL, могут встречаться спорадически, для диагностики заболевания VHL у человека без семейного анамнеза необходимо выявить по крайней мере две опухоли. [9] [10]
Генетическая диагностика также полезна при диагностике заболевания VHL. При наследственном заболевании VHL такие методы, как Саузерн-блоттинг и секвенирование генов, могут использоваться для анализа ДНК и выявления мутаций. Эти тесты могут использоваться для скрининга членов семьи тех, кто страдает заболеванием VHL; случаи de novo , которые вызывают генетический мозаицизм, сложнее обнаружить, поскольку мутации не обнаруживаются в белых кровяных клетках, которые используются для генетического анализа. [9] [18]
Болезнь фон Гиппеля-Линдау (VHL) классифицируется на два основных типа в зависимости от наличия или отсутствия феохромоцитомы (фео). Тип VHL 1 характеризуется отсутствием фео, в то время как тип VHL 2 охватывает лиц с фео и далее делится на три подкатегории: тип 2A, тип 2B и тип 2C. Диагностика VHL основывается на двух ключевых критериях. Первый касается пациентов с семейным анамнезом развития гемангиобластом (ГБ) в центральной нервной системе (ЦНС) или сетчатке (РА), фео, опухолей или кист поджелудочной железы или цистаденом придатка яичка. Второй критерий применяется к пациентам без семейного анамнеза заболевания VHL, у которых наблюдаются гемангиобластомы или ангиомы сетчатки в сочетании с другими опухолями, такими как почечноклеточный рак (ПКР), фео, опухоли или кисты поджелудочной железы или цистаденомы придатка яичка. [19]
Раннее распознавание и лечение специфических проявлений VHL может существенно снизить осложнения и улучшить качество жизни. По этой причине люди с заболеванием VHL обычно проходят плановый скрининг на предмет ангиом сетчатки, гемангиобластом ЦНС, светлоклеточных карцином почек и феохромоцитом. [20] Гемангиобластомы ЦНС обычно удаляются хирургическим путем, если они симптоматичны. Фотокоагуляция и криотерапия обычно используются для лечения симптоматических ангиом сетчатки, хотя антиангиогенные методы лечения также могут быть вариантом. Опухоли почек могут быть удалены с помощью частичной нефрэктомии или других методов, таких как радиочастотная абляция . [9]
Белзутифан — это исследуемый препарат для лечения почечно-клеточного рака , связанного с болезнью фон Гиппеля–Линдау . [21] [22] [23] [24]
Заболевание VHL встречается у одного из 36 000 новорожденных. К 65 годам пенетрантность составляет более 90% . [25] Возраст при постановке диагноза варьируется от младенчества до 60–70 лет, средний возраст пациента при постановке клинического диагноза составляет 26 лет. [ необходима ссылка ]
Немецкий офтальмолог Ойген фон Хиппель впервые описал ангиомы глаза в 1904 году. [26] Арвид Линдау описал ангиомы мозжечка и позвоночника в 1927 году. [27] Термин «болезнь фон Гиппеля–Линдау» впервые был использован в 1936 году; однако его использование стало общепринятым только в 1970-х годах. [9]
Предполагается, что некоторые потомки семьи Маккой (участвовавшие в вражде Хэтфилд-Маккой в Аппалачах , США) страдают ВГЛ. В статье, опубликованной в Associated Press, эндокринолог из Университета Вандербильта предположил, что враждебность, лежащая в основе вражды Хэтфилд-Маккой, могла быть частично вызвана последствиями болезни фон Гиппеля-Линдау. В статье предполагается, что семья Маккой была предрасположена к плохому характеру, поскольку у многих из них была феохромоцитома, которая вырабатывала избыток адреналина и имела тенденцию к взрывному характеру. [28] Обновление статьи Associated Press в 2023 году содержит больше подробностей. [29]
Другие необычные названия: ангиоматоз сетчатки, семейный церебелло-ретинальный ангиоматоз, церебелло-ретинальный гемангиобластоматоз, болезнь Гиппеля, синдром Гиппеля–Линдау, HLS, VHL, болезнь Линдау или ретиноцеребеллярный ангиоматоз. [30] [31]
{{cite web}}
: CS1 maint: числовые имена: список авторов ( ссылка ){{cite journal}}
: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ) {{cite book}}
: |work=
проигнорировано ( помощь ){{cite journal}}
: Проверить |url=
значение ( помощь )CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )