Бродифакум — высоколетальный 4-гидроксикумариновый антагонист витамина К, антикоагулянтный яд . В последние годы он стал одним из наиболее широко используемых в мире пестицидов . Обычно его используют в качестве родентицида , но также используют для борьбы с более крупными вредителями, такими как опоссумы . [2]
Бродифакум имеет особенно длительный период полураспада в организме, который составляет до девяти месяцев, что требует длительного лечения антидотным витамином К как при отравлениях людей, так и домашних животных. Он имеет один из самых высоких рисков вторичного отравления как для млекопитающих, так и для птиц. [3] Значительный опыт отравлений бродифакумом был получен во многих случаях отравления людей, когда он использовался при попытках самоубийства, что требовало длительного лечения витамином К. В марте 2018 года в пяти штатах США были зарегистрированы случаи тяжелой коагулопатии и кровотечения, связанные с употреблением синтетических каннабиноидов, загрязненных бродифакумом.
Бродифакум является производным группы 4-гидроксикумарина. Номера соединений находятся рядом с их соответствующими соединениями на изображении ниже. Соединение 1 является исходным эфиром, необходимым для синтеза бродифакума. Чтобы получить это исходное соединение 1, выполняется простая конденсация Виттига этилхлорацетата с 4'-бромбифенилкарбоксальдегидом. Соединение 1 преобразуется в соединение 2 путем последовательного гидролиза , галогенирования с образованием хлорангидрида , а затем реагирует с требуемым анионом лития . Это делается с использованием KOH и EtOH для гидролиза, а затем добавлением SOCl 2 для хлорирования с образованием хлорангидрида , который реагирует с добавлением аниона лития. Затем соединение 2 преобразуется с использованием химии органомедь с получением соединения 3 с хорошей стереоселективностью около 98%. Обычно циклизация типа Фриделя-Крафтса затем используется для получения двухкольцевой части системы Соединения 4, но это приводит к низкому выходу. Вместо этого трифторметансульфоновая кислота в сухом бензоле катализирует циклизацию с хорошим выходом. Затем кетон восстанавливают боргидридом натрия , получая бензиловый спирт . Конденсация с 4-гидроксикумарином под действием HCl дает Соединение 5, бродифакум. [4]
Бродифакум — это 4-гидроксикумариновый антикоагулянт, с аналогичным механизмом действия его историческим предшественникам дикумаролу и варфарину . Однако из-за очень высокой активности и длительной продолжительности действия ( период полувыведения 20–130 дней) его характеризуют как антикоагулянт «второго поколения» или « суперварфарин ». [5]
Бродифакум ингибирует фермент витамин К-эпоксидредуктазу , который необходим для восстановления витамина К в его цикле из витамина К-эпоксида, поэтому бродифакум неуклонно снижает уровень активного витамина К в крови. Витамин К необходим для синтеза важных веществ, включая протромбин , который участвует в свертывании крови . Это нарушение становится все более серьезным, пока кровь фактически не потеряет способность к свертыванию.
Кроме того, бродифакум (как и другие антикоагулянты в токсических дозах) увеличивает проницаемость кровеносных капилляров; плазма крови и сама кровь начинают вытекать из мельчайших кровеносных сосудов. У отравленного животного постепенно усиливается внутреннее кровотечение, что приводит к шоку , потере сознания и в конечном итоге к смерти . [ необходима цитата ]
Бродифакум очень смертелен для млекопитающих и птиц, и чрезвычайно смертелен для рыб. Это очень кумулятивный яд из-за его высокой липофильности и чрезвычайно медленного выведения . [ необходима цитата ]
Ниже приведены значения острой LD 50 для различных животных:
Поскольку бродифакум не является селективным и может вызывать вторичное отравление хищников, [16] его использование на открытом воздухе либо запрещено, либо не рекомендуется; единственным исключением является использование для уничтожения грызунов на островах (где это осуществимо), поскольку инвазивные грызуны могут быть губительны для морских птиц. [17] Биологическая резистентность к бродифакуму была выявлена у некоторых видов крыс в выборочных исследованиях [18]
Бродифакум продается под многими торговыми наименованиями, включая Arakus (Advansia), Biosnap, d-CON , Finale, Fologorat, Havoc, Jaguar, Klerat, Matikus, Mouser, Pestoff, Rakan, Ratak+, Rataquill Colombia, Ratshot Red, Rattex, Rodend, Rodenthor, Ratsak, Talon, [19] Volak, Vertox и Volid. [ необходима ссылка ]
Первичным антидотом при отравлении бродифакумом является немедленное введение витамина K 1 (дозировка для людей: первоначально медленные внутривенные инъекции 10–25 мг с повторением через 3–6 часов до нормализации протромбинового времени; затем 10 мг перорально четыре раза в день в качестве «поддерживающей дозы»). Это чрезвычайно эффективный антидот, при условии, что отравление будет купировано до того, как начнется обильное кровотечение. Поскольку высокие дозы бродифакума могут воздействовать на организм в течение многих месяцев, антидот должен вводиться регулярно в течение длительного периода (несколько месяцев, в соответствии с периодом полураспада вещества) с частым контролем протромбинового времени . [20]
Если невсосавшийся яд все еще находится в пищеварительной системе, может потребоваться промывание желудка с последующим приемом активированного угля .
Дальнейшие методы лечения, которые следует рассмотреть, включают вливание крови или плазмы для противодействия гиповолемическому шоку , а в тяжелых случаях — вливание концентрата фактора свертывания крови .
В медицинской литературе описаны случаи отравления бродифакумом.
В одном из отчетов женщина намеренно съела более 1,5 кг (3 фунта) крысиной приманки, содержащей около 75 мг бродифакума, но полностью выздоровела после получения традиционного медицинского лечения. [21]
В другом случае, описанном в 2013 году, 48-летняя пациентка сообщила о 4 днях легкой одышки , сухого кашля, двусторонней боли в подколенных ямках и диффузной боли в верхней части живота. У нее не было истории болезни печени или злоупотребления алкоголем или запрещенными веществами . Первичный медицинский осмотр был примечателен только слегка бледными конъюнктивами и легкой болезненностью живота и болью в левой подколенной ямке . Общий анализ крови и полная метаболическая панель были в норме. Протромбиновое время (ПВ) было выше 100 с, частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) было выше 200 с, а международное нормализованное отношение (МНО) было сообщено как выше 12,0. Анализ мочи выявил гематурию (кровь в моче). Ультразвуковая допплерография вен нижних конечностей показала тромбоз левой подколенной вены . Компьютерная томография брюшной полости показала трансмуральную гематому, а анализ кала на скрытую кровь был положительным. Полное антикоагулянтное обследование показало критическое снижение факторов II, VII, IX и X, зависящих от витамина К. PT и PTT были скорректированы с помощью смешанных исследований, доказывающих дефицит факторов как причину коагулопатии . Исследования волчаночных антикоагулянтов дали отрицательные результаты. Подозревалась токсичность суперварфарина, которая была подтверждена панелью антикоагулянтов, положительной на бродифакум. Пациент был госпитализирован и успешно вылечен свежезамороженной плазмой, криопреципитатом и витамином К. В заключение следует отметить, что парадоксальный тромбоз и кровотечение должны вызывать подозрение на токсичность суперварфарина в соответствующих клинических условиях. Сопутствующее проявление тромбоза и кровотечения с заметно ненормальными PT и PTT должно вызывать подозрение на отравление бродифакумом. [22]
В 2015 году 19 заключенных тюрьмы Рикерс-Айленд в Нью - Йорке заявили, что были отравлены этим химикатом. Заключенные заметили «то, что выглядело как синие и зеленые гранулы в мясном рулете », который они ели 3 марта, и после этого почувствовали себя плохо. Образец был проанализирован и дал положительный результат на бродифакум; Департамент исправительных учреждений Нью-Йорка заявил, что расследует инцидент. [23] [24]
20-летняя студентка колледжа обратилась с жалобами на боль в животе и кровь в моче. Ее проверили на варфарин , распространенный антикоагулянт, также используемый в некоторых родентицидах, и результат оказался отрицательным. Для лечения симптомов были введены витамин К и свежая плазма . Три недели спустя она вернулась с кровотечением в икре, и впоследствии ее проверили на химикаты суперварфарина. Тест показал, что в ее кровотоке был бродифакум. Позже она призналась, что употребила семь пакетов родентицида . [25]
48-летний бизнесмен был госпитализирован с сильным носовым кровотечением и аномальными показателями коагуляции. Для остановки носового кровотечения было назначено стандартное лечение витамином К и свежей плазмой. Две недели спустя он снова обратился с кровотечением в икроножную мышцу. Для противодействия бродифакума потребовались постоянные дозы витамина К. Он отрицал, что принимал какой-либо бродифакум, найденный у него дома в упаковках Contrac. [25]
Бродифакум смешивали с синтетическими каннабиноидами, такими как К2 и Спайс, как сообщается, «чтобы продлить продолжительность эйфории от препарата» [26] .
По состоянию на 26 ноября 2018 года было зарегистрировано не менее восьми смертельных случаев и 320 случаев тяжелой коагулопатии и кровотечения, связанных с употреблением синтетических каннабиноидов, в Иллинойсе, Висконсине, Мэриленде, Миссури, Флориде, Северной Каролине, Индиане, Пенсильвании, Кентукки, Вирджинии и Западной Вирджинии. [27] [28] [29] Первый случай произошел в Иллинойсе 7 марта 2018 года. [30] Предполагалось, что в этих продуктах в Иллинойсе присутствует бродифакум. Продукты под названием Matrix и Blue Giant из магазина товаров повседневного спроса в Чикаго дали положительный результат на бродифакум и AMB-FUBINACA (FUB-AMB). [31] [32] [33]
В другом отчете 17-летний юноша поступил в больницу с тяжелым нарушением свертываемости крови. Было обнаружено, что он постоянно курил смесь бродифакума и марихуаны . Несмотря на лечение витамином К, нарушение свертываемости крови сохранялось в течение нескольких месяцев. В конце концов он выздоровел. [34]
{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )