Вакцины против малярии — это вакцины , которые предотвращают малярию , инфекционное заболевание, переносимое комарами , которое, по оценкам, затронуло 249 миллионов человек во всем мире в 85 странах и районах, эндемичных по малярии, и стало причиной 608 000 смертей в 2022 году. [2] Первой одобренной вакциной против малярии является RTS,S , известная под торговой маркой Mosquirix. [1] По состоянию на апрель 2023 года [обновлять]вакцина была введена 1,5 миллионам детей, проживающих в районах с умеренной или высокой передачей малярии. [3] Для этого требуется не менее трех доз у младенцев к 2 годам, а четвертая доза продлевает защиту еще на 1–2 года. [4] [5] Вакцина снижает госпитализацию с тяжелой формой малярии примерно на 30%. [4]
Продолжаются исследования с другими вакцинами против малярии. Самой эффективной вакциной против малярии является R21/Matrix-M, эффективность которой в первоначальных испытаниях составила 77%, а уровень антител значительно выше, чем у вакцины RTS,S. Это первая вакцина, которая соответствует цели Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) по вакцине против малярии с эффективностью не менее 75% [6] [7], и только вторая вакцина против малярии, рекомендованная ВОЗ. [8] В апреле 2023 года Управление по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами Ганы одобрило использование вакцины R21 для детей в возрасте от пяти месяцев до трех лет. [9] После решения Ганы Нигерия предварительно одобрила вакцину R21. [10]
Одобренные вакцины
РТС,С
Рекомбинантный белок RTS,S вирусоподобная частица
RTS,S/AS01 (торговая марка Mosquirix) [1] — первая вакцина от малярии, одобренная для общественного использования. Она требует не менее трех доз для младенцев в возрасте до 2 лет, а четвертая доза продлевает защиту еще на 1–2 года. [4] Вакцина снижает госпитализацию с тяжелой формой малярии примерно на 30%. [4]
RTS,S была разработана PATH Malaria Vaccine Initiative (MVI) и GlaxoSmithKline (GSK) при поддержке Фонда Билла и Мелинды Гейтс . Это рекомбинантная вакцина, состоящая из циркумспорозоитного белка Plasmodium falciparum (CSP) из преэритроцитарной стадии. Антиген CSP вызывает выработку антител, способных предотвратить вторжение гепатоцитов , а также вызывает клеточный ответ, позволяющий уничтожить инфицированные гепатоциты. Вакцина CSP представляла проблемы на стадии испытаний из-за своей слабой иммуногенности . RTS,S попыталась избежать их путем слияния белка с поверхностным антигеном вируса гепатита B , создав более мощную и иммуногенную вакцину. При испытании в испытаниях в виде эмульсии масла в воде и с добавленными адъювантами монофосфорила A и QS21 (SBAS2) вакцина дала защитный иммунитет 7 из 8 добровольцев при заражении P. falciparum. [11]
RTS,S был разработан с использованием генов из внешнего белка паразита малярии P. falciparum и части вируса гепатита B плюс химического адъюванта для усиления иммунного ответа. Инфекция предотвращается путем индукции высоких титров антител, которые блокируют заражение печени паразитом. [12] В ноябре 2012 года исследование фазы III RTS,S показало, что он обеспечивает умеренную защиту как от клинической, так и от тяжелой малярии у младенцев. [13]
В октябре 2013 года предварительные результаты клинического испытания фазы III показали, что RTS,S/AS01 снизила количество случаев среди маленьких детей почти на 50 процентов, а среди младенцев — примерно на 25 процентов. Исследование завершилось в 2014 году. Эффект от ревакцинации был положительным, хотя общая эффективность, по-видимому, со временем снижается. Через четыре года снижение составило 36 процентов для детей, получивших три прививки и ревакцинацию. Пропуск ревакцинации снижал эффективность против тяжелой малярии до незначительного эффекта. Было показано, что вакцина менее эффективна для младенцев. Три дозы вакцины плюс ревакцинация снизили риск клинических эпизодов на 26 процентов за три года, но не обеспечили значительной защиты от тяжелой малярии. [14]
В попытке охватить большую группу и гарантировать постоянную доступность для широкой публики GSK подала заявку на получение маркетинговой лицензии в Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) в июле 2014 года. [15] GSK рассматривала проект как некоммерческую инициативу, при этом большая часть финансирования поступала от Фонда Гейтса, вносящего большой вклад в искоренение малярии. [16]
В июле 2015 года компания Mosquirix получила положительное научное заключение Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA) на предложение использовать вакцину для вакцинации детей в возрасте от 6 недель до 17 месяцев за пределами Европейского союза. [17] [1] Пилотный проект по вакцинации был запущен 23 апреля 2019 года в Малави , 30 апреля 2019 года в Гане и 13 сентября 2019 года в Кении . [18] [19]
В октябре 2021 года Всемирная организация здравоохранения одобрила вакцину для «широкого применения» среди детей, что сделало ее первой вакциной против малярии, получившей такую рекомендацию. [20] [21] [22]
Вакцина прошла предварительную квалификацию ВОЗ в июле 2022 года. [3] В августе 2022 года ЮНИСЕФ заключил контракт с GSK на поставку 18 миллионов доз вакцины RTS,S в течение трех лет. Более 30 стран имеют районы с умеренным или высоким уровнем передачи малярии, где вакцина, как ожидается, будет полезна. [23]
По состоянию на апрель 2023 года [обновлять]1,5 миллиона детей в Гане, Кении и Малави получили по крайней мере одну инъекцию вакцины, при этом более 4,5 миллионов доз вакцины были введены в рамках программ плановой иммунизации стран. [3] Следующие 9 стран, которые получат вакцину в течение следующих 2 лет, — Бенин, Буркина-Фасо, Бурунди, Камерун, Демократическая Республика Конго, Либерия, Нигер, Сьерра-Леоне и Уганда. [24]
В апреле 2021 года было сообщено о проведении испытания II фазы с эффективностью вакцины 77% и уровнем антител значительно выше, чем у вакцины RTS,S. Ревакцинация R21/Matrix-M, которая вводится через 12 месяцев после первичной трехдозовой схемы, сохраняет высокую эффективность против малярии, обеспечивая высокую защиту от симптоматической малярии в течение как минимум 2 лет. [27] В ноябре 2022 года было сообщено о проведении испытания III фазы с участием 4800 детей в четырех африканских странах, которое продемонстрировало эффективность вакцины 74% против тяжелого эпизода малярии. [28] В настоящее время собираются дополнительные данные из нескольких исследований. [29] По состоянию на апрель 2023 года [обновлять]данные исследования III фазы официально не были опубликованы, но данные поздней стадии исследования были предоставлены регулирующим органам. [9]
Управление по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами Ганы одобрило использование вакцины R21 в апреле 2023 года для детей в возрасте от пяти месяцев до трех лет. Институт сыворотки Индии готовится производить от 100 до 200 миллионов доз вакцины в год и строит вакцинный завод в Аккре, Гана . [9] [30] После решения Ганы Нигерия предварительно одобрила вакцину R21. [10]
В октябре 2023 года ВОЗ одобрила вакцину R21 против малярии, в конце декабря 2023 года она была добавлена в список преквалифицированных вакцин . [31]
Агенты в разработке
Проверенная чашка зараженных малярией комаров, которая будет заражена добровольцем в ходе клинического испытания
Полностью эффективной вакцины от малярии не существует, хотя несколько вакцин находятся в стадии разработки. [32] Несколько вакцин-кандидатов, нацеленных на кровяную стадию жизненного цикла паразита, оказались недостаточными сами по себе. [33] Разрабатывается несколько потенциальных вакцин, нацеленных на преэритроцитарную стадию, из которых на данный момент одобрены два варианта: RTS,S и R-21/Matrix-M. [34] [13] [30]
Улучшение RTS,S с помощью наночастиц
В 2015 году исследователи использовали технологию отображения повторяющихся антигенов для разработки наночастицы , которая отображала специфические для малярии эпитопы В-клеток и Т-клеток. Частица имела икосаэдрическую симметрию и несла на своей поверхности до 60 копий белка RTS,S. Исследователи утверждали, что плотность белка была намного выше, чем 14% вакцины GSK. [35] [36]
вакцина PfSPZ
Вакцина PfSPZ — это вакцина-кандидат от малярии, разработанная Sanaria с использованием ослабленных радиацией спорозоитов для вызывания иммунного ответа. Клинические испытания были многообещающими, испытания в Африке, Европе и США защитили более 80% добровольцев. [37] Она подверглась некоторой критике относительно окончательной осуществимости крупномасштабного производства и доставки в Африке, поскольку ее необходимо хранить в жидком азоте .
В апреле 2019 года было объявлено о проведении третьей фазы испытаний в Биоко , начало которых запланировано на начало 2020 года. [39]
Другие разработки
SPf66 — это синтетическая пептидная вакцина, разработанная командой Мануэля Элкина Патарройо в Колумбии , которая была широко протестирована в эндемичных районах в 1990-х годах. Клинические испытания показали, что она недостаточно эффективна, с эффективностью 28% в Южной Америке и минимальной или нулевой эффективностью в Африке. [40] Эта вакцина не имела защитного эффекта в крупнейшем плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании в Юго-Восточной Азии и была прекращена. [41]
CSP (Circum-Sporozoite Protein) — это вакцина, которая изначально казалась достаточно многообещающей для проведения испытаний. Она также основана на циркумспорозоитном белке, но дополнительно имеет рекомбинантный белок (Asn-Ala-Pro15Asn-Val-Asp-Pro)2-Leu-Arg(R32LR), ковалентно связанный с очищенным токсином Pseudomonas aeruginosa (A9). Однако на ранней стадии у привитых было продемонстрировано полное отсутствие защитного иммунитета. Исследуемая группа, использовавшаяся в Кении, имела 82% случаев паразитемии , в то время как контрольная группа имела только 89% случаев. Вакцина должна была вызвать повышенный ответ Т-лимфоцитов у подвергшихся воздействию; этого также не наблюдалось. [ необходима цитата ]
Многоступенчатая вакцина NYVAC-Pf7 попыталась использовать другую технологию, включив семь антигенных генов P. falciparum . Они произошли от различных стадий жизненного цикла. CSP и поверхностный белок спорозоита 2 (называемый PfSSP2) были получены из фазы спорозоита. Были включены антиген 1 печеночной стадии (LSA1), три из эритроцитарной стадии (поверхностный белок мерозоита 1, антиген серинового повтора и AMA-1) и один антиген половой стадии (25-кДа Pfs25). Это было впервые исследовано с использованием макак-резусов и дало обнадеживающие результаты: 4 из 7 антигенов вызывали специфические реакции антител (CSP, PfSSP2, MSP1 и PFs25). Более поздние испытания на людях, несмотря на демонстрацию клеточных иммунных реакций у более чем 90% субъектов, показали очень слабые реакции антител. Несмотря на это последующее введение вакцины, некоторые кандидаты имели полную защиту при заражении P. falciparum . Этот результат оправдывает продолжение испытаний. [ необходима цитата ]
В 1995 году полевые испытания с использованием [NANP]19-5.1 оказались очень успешными. Из 194 вакцинированных детей ни у кого не развилась симптоматическая малярия в течение 12-недельного периода наблюдения, и только у 8 не было более высоких уровней антител. Вакцина состоит из белка экспорта шизонта (5.1) и 19 повторов поверхностного белка спорозоита [NANP]. Существуют ограничения технологии, поскольку она содержит только 20% пептида и имеет низкий уровень иммуногенности. Она также не содержит иммунодоминантных эпитопов Т-клеток . [42]
Химическое соединение, проходящее испытания для лечения туберкулеза и рака — ингибитор JmJc ML324 и противотуберкулезный клинический кандидат SQ109 — потенциально является новой линией лекарств для лечения малярии и уничтожения паразита на инфекционной стадии. Еще необходимо провести больше испытаний, прежде чем соединения будут одобрены в качестве жизнеспособного лечения. [43]
Соображения
Задача разработки профилактической вакцины от малярии — сложный процесс. Необходимо учесть ряд соображений относительно того, какую стратегию должна использовать потенциальная вакцина.
Разнообразие паразитов
P. falciparum продемонстрировал способность эволюционного изменения посредством развития множественных лекарственно-устойчивых паразитов. Вид Plasmodium имеет очень высокую скорость репликации, намного выше, чем та, которая фактически необходима для обеспечения передачи в жизненном цикле паразита. [ необходима цитата ] Это позволяет фармацевтическим методам лечения, которые эффективны для снижения скорости размножения, но не останавливают ее, оказывать высокое давление отбора, тем самым способствуя развитию резистентности. Процесс эволюционного изменения является одним из ключевых соображений, необходимых при рассмотрении потенциальных кандидатов на вакцины. Развитие резистентности может привести к значительному снижению эффективности любой потенциальной вакцины, тем самым делая бесполезным тщательно разработанное и эффективное лечение. [44]
Выбор метода устранения симптома или источника
Паразит вызывает два основных типа ответа иммунной системы человека: антипаразитарный иммунитет и антитоксический иммунитет.
«Антипаразитарный иммунитет» направлен на источник; он состоит из реакции антител ( гуморального иммунитета ) и клеточно-опосредованного иммунного ответа. В идеале вакцина должна способствовать выработке антиплазмодийных антител в дополнение к генерации повышенного клеточно-опосредованного ответа. Потенциальные антигены, против которых может быть направлена вакцина, будут более подробно рассмотрены позже. Антитела являются частью специфического иммунного ответа. Они оказывают свое действие, активируя каскад комплемента, стимулируя фагоцитарные клетки к эндоцитозу посредством адгезии к внешней поверхности антигенных веществ, таким образом «отмечая» их как агрессивные. Гуморальный или клеточно-опосредованный иммунитет состоит из множества взаимосвязанных механизмов, которые по сути направлены на предотвращение проникновения инфекции в организм (через внешние барьеры или враждебную внутреннюю среду), а затем убивают любые микроорганизмы или инородные частицы, которым удалось проникнуть. Клеточно-опосредованный компонент состоит из множества белых кровяных клеток (таких как моноциты , нейтрофилы , макрофаги , лимфоциты , базофилы , тучные клетки , естественные клетки-киллеры и эозинофилы ), которые атакуют инородные тела с помощью различных механизмов. В случае малярии обе системы будут нацелены на попытку увеличить потенциальный ответ, тем самым обеспечивая максимальный шанс предотвращения заболевания. [ необходима цитата ]
«Антитоксический иммунитет» направлен на симптомы; он относится к подавлению иммунного ответа, связанного с выработкой факторов, которые либо вызывают симптомы, либо уменьшают влияние любых токсичных побочных продуктов (присутствия микроорганизмов) на развитие заболевания. Например, было показано, что фактор некроза опухоли-альфа играет центральную роль в возникновении симптомов, наблюдаемых при тяжелой малярии P. falciparum . Таким образом, терапевтическая вакцина может быть нацелена на выработку TNF-a, предотвращая респираторный дистресс и церебральные симптомы. Этот подход имеет серьезные ограничения, поскольку он не снижает паразитарную нагрузку; скорее, он только уменьшает сопутствующую патологию. В результате существуют значительные трудности в оценке эффективности в испытаниях на людях.
Принимая во внимание эту информацию, идеальный кандидат на вакцину должен попытаться сгенерировать более существенный клеточно-опосредованный и антитело-ответ на присутствие паразита. Это имело бы преимущество в увеличении скорости очищения от паразита, тем самым уменьшая испытываемые симптомы и обеспечивая уровень последовательного будущего иммунитета против паразита.
Потенциальные цели
По своей природе простейшие являются более сложными организмами, чем бактерии и вирусы, с более сложными структурами и жизненными циклами. Это создает проблемы при разработке вакцин, но также увеличивает количество потенциальных целей для вакцины. Они были обобщены в стадии жизненного цикла и антитела, которые потенциально могут вызвать иммунный ответ. [ необходима цитата ]
Эпидемиология малярии сильно различается по всему миру и привела к убеждению, что может потребоваться принятие совершенно разных стратегий разработки вакцин для разных групп населения. Вакцина типа 1 предлагается для тех, кто в основном подвергается воздействию малярии P. falciparum в странах Африки к югу от Сахары, с основной целью сократить количество тяжелых случаев малярии и смертей среди младенцев и детей, подверженных высоким показателям передачи. Вакцину типа 2 можно рассматривать как «вакцину путешественников», направленную на предотвращение всех клинических симптомов у лиц, ранее не подвергавшихся воздействию. Это еще одна серьезная проблема общественного здравоохранения, поскольку малярия представляет собой одну из самых существенных угроз для здоровья путешественников. Проблемы с доступными фармацевтическими методами лечения включают стоимость, доступность, побочные эффекты и противопоказания, неудобства и соблюдение, многие из которых можно было бы уменьшить или устранить, если бы была разработана эффективная (более 85–90%) вакцина. [ необходима цитата ]
Жизненный цикл малярийного паразита особенно сложен, представляя первоначальные проблемы развития. Несмотря на огромное количество доступных вакцин, ни одна из них не нацелена на паразитарные инфекции. Отдельные стадии развития, вовлеченные в жизненный цикл, предоставляют многочисленные возможности для нацеливания антигенов, таким образом потенциально вызывая иммунный ответ. Теоретически, для каждой стадии развития может быть разработана вакцина, специально нацеленная на паразита. Более того, любая произведенная вакцина в идеале будет иметь возможность иметь терапевтическую ценность, а также предотвращать дальнейшую передачу и, вероятно, будет состоять из комбинации антигенов из разных фаз развития паразита. Более 30 из этих антигенов исследуются [ когда? ] группами по всему миру в надежде определить комбинацию, которая может вызвать иммунитет у привитого человека. Некоторые из подходов включают поверхностную экспрессию антигена, ингибирующее действие специфических антител на жизненный цикл и защитные эффекты посредством иммунизации или пассивной передачи антител между иммунным и неиммунным хозяином. Большинство исследований вакцин против малярии были сосредоточены на штамме Plasmodium falciparum из-за высокой смертности, вызываемой паразитом, и простоты проведения исследований in vitro/in vivo. Самые ранние вакцины пытались использовать паразитический циркумспорозоитный белок (CSP). Это наиболее доминирующий поверхностный антиген начальной преэритроцитарной фазы. Однако возникли проблемы из-за низкой эффективности, реактогенности и низкой иммуногенности . [ необходима цитата ]
Начальная стадия жизненного цикла после инокуляции — это относительно короткая «преэритроцитарная» или «печеночная» фаза. Вакцина на этой стадии должна обладать способностью защищать от вторжения спорозоитов и, возможно, подавлять развитие паразитов в гепатоцитах (путем индукции цитотоксических Т-лимфоцитов , которые могут уничтожить инфицированные клетки печени ). Однако, если какие-либо спорозоиты ускользнут от иммунной системы, они могут стать симптоматическими и вызвать клиническое заболевание.
Вторая фаза жизненного цикла — «эритроцитарная» или кровяная фаза. Вакцина здесь может предотвратить размножение мерозоитов или вторжение в эритроциты . Этот подход осложняется отсутствием экспрессии молекул MHC на поверхности эритроцитов. Вместо этого экспрессируются малярийные антигены, и именно на них могут быть направлены антитела. Другой подход — попытаться заблокировать процесс прилипания эритроцитов к стенкам кровеносных сосудов. Считается, что этот процесс отвечает за большую часть клинического синдрома, связанного с малярийной инфекцией; поэтому вакцина, введенная на этой стадии, будет терапевтической и, следовательно, будет вводиться во время клинических эпизодов для предотвращения дальнейшего ухудшения.
Последняя фаза жизненного цикла, которая потенциально может быть направлена на вакцину, — это «половая стадия». Это не даст никаких защитных преимуществ привитому человеку, но предотвратит дальнейшую передачу паразита, не дав гаметоцитам производить множественные спорозоиты в стенке кишечника комара. Поэтому ее можно использовать как часть политики, направленной на устранение паразита в районах с низкой распространенностью или на предотвращение развития и распространения паразитов, устойчивых к вакцинам. Этот тип вакцины, блокирующей передачу, потенциально очень важен. Развитие устойчивости у малярийного паразита происходит очень быстро, что потенциально делает любую вакцину ненужной в течение нескольких поколений. Поэтому такой подход к предотвращению распространения имеет важное значение.
Другой подход заключается в воздействии на протеинкиназы , которые присутствуют на протяжении всего жизненного цикла малярийного паразита. Исследования в этом направлении ведутся, однако производство настоящей вакцины, нацеленной на эти протеинкиназы, может занять много времени. [45]
Отчет о вакцине-кандидате, способной нейтрализовать все протестированные штаммы Plasmodium falciparum , самой смертоносной формы паразита, вызывающего малярию, был опубликован в Nature Communications группой ученых из Оксфордского университета в 2011 году. [46] Было обнаружено, что вирусная векторная вакцина , нацеленная на полноразмерный гомолог 5 ретикулоцитсвязывающего белка P. falciparum (PfRH5), вызывает реакцию антител в модели животных. Результаты этой новой вакцины подтвердили полезность ключевого открытия, о котором сообщили ученые из Wellcome Trust Sanger Institute , опубликованного в Nature . [47] В более ранней публикации сообщалось, что P. falciparum полагается на поверхностный рецептор эритроцитов, известный как «базигин», для проникновения в клетки путем связывания белка PfRH5 с рецептором. [47] В отличие от других антигенов малярийного паразита, которые часто генетически разнообразны, антиген PfRH5, по-видимому, имеет небольшое генетическое разнообразие. Было обнаружено, что он вызывает очень низкий ответ антител у людей, естественным образом подвергшихся воздействию паразита. [46] Высокая восприимчивость PfRH5 к перекрестно-штаммовому нейтрализующему антителу, вызванному вакциной, продемонстрировала значительные перспективы для профилактики малярии на долгом и часто трудном пути разработки вакцины. По словам профессора Адриана Хилла, старшего исследователя Wellcome Trust в Оксфордском университете , следующим шагом станут испытания безопасности этой вакцины. В то время (2011 г.) предполагалось, что если они окажутся успешными, клинические испытания на пациентах могут начаться в течение двух-трех лет. [48]
PfEMP1 , один из белков, известных как вариантные поверхностные антигены (VSAs), вырабатываемые Plasmodium falciparum , оказался ключевой целью реакции иммунной системы против паразита. Исследования образцов крови 296 детей, в основном кенийских, проведенные исследователями Института Бернета и их коллегами, показали, что антитела против PfEMP1 обеспечивают защитный иммунитет, в то время как антитела, выработанные против других поверхностных антигенов, этого не делают. Их результаты продемонстрировали, что PfEMP1 может быть целью для разработки эффективной вакцины, которая снизит риск развития малярии. [49] [50]
Plasmodium vivax — распространенный вид малярии, встречающийся в Индии, Юго-Восточной Азии и Южной Америке. Он способен оставаться в состоянии покоя в печени и вновь появляться спустя годы, вызывая новые инфекции. Два ключевых белка, участвующих в инвазии эритроцитов (RBC) P. vivax, являются потенциальными целями для разработки лекарств или вакцин. Когда связывающий белок Даффи (DBP) P. vivax связывает антиген Даффи (DARC) на поверхности RBC, инициируется процесс проникновения паразита в RBC. Ученые из Вашингтонского университета в Сент-Луисе картировали структуры основной области DARC и рецептор-связывающего кармана DBP . Исследователи обнаружили, что связывание представляет собой двухэтапный процесс, в котором участвуют две копии белка паразита, действующие вместе как пара щипцов, которые «зажимают» две копии DARC. Антитела, которые мешают связыванию, либо нацеливаясь на ключевую область DARC, либо на DBP, предотвратят инфекцию. [51] [52]
Было обнаружено, что антитела к антигену выхода шизонта -1 (PfSEA-1) блокируют способность паразита отрываться от инфицированных эритроцитов (эритроцитов), тем самым не давая ему продолжать свой жизненный цикл. Исследователи из больницы Род-Айленда идентифицировали Plasmodium falciparum PfSEA-1, антиген малярии 244 кДа, экспрессируемый в инфицированных шизонтом эритроцитах. Мыши, вакцинированные рекомбинантным PfSEA-1, вырабатывали антитела, которые прерывали отрыв шизонта от эритроцитов и снижали репликацию паразита. Вакцина защищала мышей от летального воздействия паразита. Было обнаружено, что у детей из Танзании и Кении, у которых есть антитела к PfSEA-1, в кровотоке было меньше паразитов, а малярия протекала в более легкой форме. Блокируя выход шизонта, вакцина PfSEA-1 может работать синергетически с вакцинами, нацеленными на другие стадии жизненного цикла малярии, такие как инвазия гепатоцитов и эритроцитов. [53] [54]
Смесь антигенных компонентов
Повышение потенциального иммунитета, вырабатываемого против плазмодиев , может быть достигнуто путем попытки воздействия на несколько фаз жизненного цикла. Это дополнительно полезно для снижения вероятности развития резистентных паразитов. Использование антигенов нескольких паразитов может, таким образом, иметь синергический или аддитивный эффект.
У людей, которые подвергаются воздействию паразита в эндемичных странах, развивается приобретенный иммунитет против болезни и смерти. Однако такой иммунитет не предотвращает малярийную инфекцию; иммунные люди часто являются носителями бессимптомных паразитов в своей крови. Однако это означает, что возможно создать иммунный ответ, который защищает от вредного воздействия паразита.
Исследования показывают, что если иммуноглобулин взять у иммунных взрослых, очистить, а затем ввести людям, у которых нет защитного иммунитета, можно добиться некоторой защиты. [56]
Облученные комары
В 1967 году было сообщено, что уровень иммунитета к паразиту Plasmodium berghei может быть получен мышами путем воздействия на них спорозоитов , облученных рентгеновскими лучами. [57] Последующие исследования на людях в 1970-х годах показали, что люди могут быть иммунизированы против Plasmodium vivax и Plasmodium falciparum, подвергая их укусам значительного количества облученных комаров. [58]
С 1989 по 1999 год одиннадцать добровольцев, набранных из Службы общественного здравоохранения США , Армии США и Военно-морских сил США , были иммунизированы против Plasmodium falciparum посредством укусов 1001–2927 комаров, которые были облучены 15 000 рад гамма -излучения от источника Co-60 или Cs-137 . [59] Этот уровень радиации достаточен для ослабления малярийных паразитов, так что, хотя они все еще могут проникать в клетки печени , они не могут развиться в шизонты или заразить эритроциты . [59] В течение 42 недель 24 из 26 тестов на добровольцах показали, что они были защищены от малярии. [59]
Ссылки
^ abcde "Mosquirix: Мнение о лекарстве для использования за пределами ЕС". Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) . Архивировано из оригинала 23 ноября 2019 г. Получено 22 ноября 2019 г.
^ Всемирный доклад о малярии 2023 г. — Всемирная организация здравоохранения. Швейцария: Всемирная организация здравоохранения. 30 ноября 2023 г. ISBN978-92-4-006489-8.
^ abc "Вопросы и ответы по вакцине против малярии RTS,S - ВОЗ". Всемирная организация здравоохранения . 19 апреля 2023 г. Получено 29 апреля 2023 г.
^ abcd "Первая вакцина от малярии достигла отметки в 1 миллион доз — хотя у нее есть свои недостатки". NPR . 13 мая 2022 г. Архивировано из оригинала 13 ноября 2022 г. Получено 2 января 2023 г.
^ Всемирная организация здравоохранения (2022). «Вакцина против малярии: позиционный документ ВОЗ – март 2022 г.». Weekly Epidemiological Record . 97 (9): 60–78. hdl : 10665/352337 .
^ ab Roxby P (23 апреля 2021 г.). «Вакцина против малярии воспринята как потенциальный прорыв». BBC News . Архивировано из оригинала 24 апреля 2021 г. Получено 24 апреля 2021 г.
^ ab "Вакцина против малярии становится первой, достигшей установленной ВОЗ цели эффективности в 75%". EurekAlert! . 23 апреля 2021 г. Архивировано из оригинала 27 июля 2021 г. . Получено 24 апреля 2021 г. .
^ "ВОЗ рекомендует вакцину R21/Matrix-M для профилактики малярии в обновленных рекомендациях по иммунизации". 2 октября 2023 г. Получено 4 октября 2023 г.
^ abc Gallagher J (12 апреля 2023 г.). «Гана первой одобрила вакцину от малярии, которая изменила мир». BBC News . Архивировано из оригинала 13 апреля 2023 г. Получено 13 апреля 2023 г.
^ ab "Страна с самым высоким уровнем смертности от малярии в мире одобрила вакцину Оксфорда". Quartz . 18 апреля 2023 г. . Получено 19 апреля 2023 г. .
^ "Вакцина-кандидат против малярии RTS,S снижает заболеваемость малярией примерно на треть у африканских младенцев". malariavaccine.org . Malaria Vaccine Initiative Path. Архивировано из оригинала 23 марта 2013 г. Получено 19 марта 2013 г.
^ Фоке Л., Хермсен CC, ван Гемерт Г.Дж., Ван Брекель Э., Венинг К.Э., Зауэрвейн Р. и др. (январь 2014 г.). «Индуцированные вакциной моноклональные антитела, нацеленные на белок циркумспорозоита, предотвращают заражение Plasmodium falciparum». Журнал клинических исследований . 124 (1): 140–4. дои : 10.1172/JCI70349. ПМЦ 3871238 . ПМИД 24292709.
^ аб Агнанджи С.Т., Лелль Б., Фернандес Дж.Ф., Абоссоло Б.П., Метого Б.Г., Кабвенде А.Л. и др. (декабрь 2012 г.). «Испытание 3-й фазы вакцины против малярии RTS, S/AS01 на африканских младенцах». Медицинский журнал Новой Англии . 367 (24): 2284–95. дои : 10.1056/NEJMoa1208394 . ПМЦ 10915853 . ПМИД 23136909.
^ Borghino D (27 апреля 2015 г.). «Кандидат в вакцины против малярии доказал свою способность предотвращать тысячи случаев». www.gizmag.com . Архивировано из оригинала 6 мая 2016 г. . Получено 11 июня 2016 г. .
^ "GSK объявляет о подаче в ЕС заявки на вакцину-кандидат от малярии RTS,S" (пресс-релиз). GSK. 24 июля 2014 г. Архивировано из оригинала 4 декабря 2016 г. Получено 30 июля 2015 г.
^ Келланд К (7 октября 2013 г.). «GSK стремится вывести на рынок первую в мире вакцину от малярии». Reuters . Архивировано из оригинала 18 января 2016 г. Получено 9 декабря 2013 г.
^ "Первая вакцина против малярии получила положительное научное заключение от EMA" (пресс-релиз). Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA). 24 июля 2015 г. Архивировано из оригинала 3 октября 2018 г. Получено 30 июля 2015 г.
^ Алонсо П (19 июня 2019 г.). «Письмо партнерам – июнь 2019 г.» (пресс-релиз). Уси: Всемирная организация здравоохранения. Архивировано из оригинала 31 января 2022 г. Получено 22 октября 2019 г.
^ "Вакцина против малярии запущена в Кении: Кения присоединяется к Гане и Малави, чтобы развернуть знаковую вакцину в пилотном внедрении" (пресс-релиз). Хома-Бэй: Всемирная организация здравоохранения. 13 сентября 2019 г. Архивировано из оригинала 22 октября 2019 г. Получено 22 октября 2019 г.
^ Дэвис Л. (6 октября 2021 г.). «ВОЗ одобряет использование первой в мире вакцины против малярии в Африке». The Guardian . Архивировано из оригинала 7 октября 2021 г. Получено 6 октября 2021 г.
^ "ВОЗ рекомендует новаторскую вакцину против малярии для детей из группы риска" (пресс-релиз). Всемирная организация здравоохранения . Архивировано из оригинала 7 октября 2021 г. . Получено 6 октября 2021 г. .
^ Мандавилли А (6 октября 2021 г.). «Историческое событие»: первая вакцина против малярии одобрена ВОЗ» The New York Times . Архивировано из оригинала 7 октября 2021 г. Получено 6 октября 2021 г.
^ «Миллионы детей получат вакцину от малярии, поскольку ЮНИСЕФ обеспечивает поставки». ЮНИСЕФ . 16 августа 2022 г. Архивировано из оригинала 2 января 2023 г. Получено 2 января 2023 г.
^ Devi S (июль 2023 г.). «12 стран получат первые дозы вакцины от малярии». Lancet . 402 (10397): 172. doi :10.1016/s0140-6736(23)01456-3. PMID 37454658. S2CID 259849056.
^ Datoo MS, Natama MH, Somé A, Traoré O, Rouamba T, Bellamy D и др. (май 2021 г.). «Эффективность низкодозовой вакцины-кандидата против малярии R21 в адъюванте Matrix-M при сезонном введении детям в Буркина-Фасо: рандомизированное контролируемое исследование». The Lancet . 397 (10287): 1809–1818. doi :10.1016/S0140-6736(21)00943-0. PMC 8121760 . PMID 33964223.
^ Lowe D (23 апреля 2021 г.). "Great Malaria Vaccine News". Science Translational Medicine . Архивировано из оригинала 15 апреля 2023 г. Получено 24 апреля 2021 г.
^ Datoo MS, Natama HM, Somé A, Bellamy D, Traoré O, Rouamba T и др. (декабрь 2022 г.). «Эффективность и иммуногенность вакцины R21/Matrix-M против клинической малярии после 2-летнего наблюдения у детей в Буркина-Фасо: рандомизированное контролируемое исследование фазы 1/2b». The Lancet. Инфекционные заболевания . 22 (12): 1728–1736. doi : 10.1016/S1473-3099(22)00442-X . PMID 36087586. S2CID 252149462.
^ Hein I (3 ноября 2022 г.). «Malaria Vaccine Candidate „Impressive“ in Phase III Test» (Кандидат против вакцины против малярии «впечатляет» на этапе III испытаний). MedPage Today . Архивировано из оригинала 22 января 2023 г. Получено 22 января 2023 г.
^ Vogel G (3 ноября 2022 г.). «Новые данные вселяют надежду на перспективную вакцину от малярии, но вопросы остаются». Science Magazine . Архивировано из оригинала 4 ноября 2022 г. . Получено 22 января 2022 г. .
^ ab Grover N (12 апреля 2023 г.). «Гана первой одобрила вакцину от малярии Оксфорда». Reuters . Архивировано из оригинала 13 апреля 2023 г. Получено 13 апреля 2023 г.
^ "ВОЗ проводит предварительную квалификацию второй вакцины против малярии, что является важной вехой в профилактике этого заболевания". www.who.int . Получено 11 января 2024 г.
^ Абуга КМ, Джонс-Уорнер В, Хафалла ДжК (февраль 2021 г.). «Иммунные ответы на преэритроцитарные стадии малярии: значение для разработки вакцины». Parasite Immunology . 43 (2): e12795. doi :10.1111/pim.12795. PMC 7612353. PMID 32981095 .
^ Грейвс П., Гелбанд Х. (октябрь 2006 г.). "Вакцины для профилактики малярии (стадия в крови)". База данных систематических обзоров Кокрейна . 2006 (4): CD006199. doi :10.1002/14651858.CD006199. PMC 6532641. PMID 17054281 .
^ Грейвс П., Гелбанд Х. (октябрь 2006 г.). "Вакцины для профилактики малярии (преэритроцитарной)". База данных систематических обзоров Кокрейна . 2006 (4): CD006198. doi :10.1002/14651858.CD006198. PMC 6532586. PMID 17054280 .
^ "Исследовательский ключ к наночастицам новой вакцины против малярии". Исследования и разработки . 4 сентября 2014 г. Архивировано из оригинала 11 августа 2016 г. Получено 20 октября 2023 г.
^ Burkhard P, Lanar DE (2 декабря 2015 г.). «Вакцина против малярии на основе самоорганизующихся белковых наночастиц». Expert Review of Vaccines . 14 (12): 1525–7. doi :10.1586/14760584.2015.1096781. PMC 5019124. PMID 26468608 .
^ "Nature report описывает полную защиту после 10 недель с тремя дозами PfSPZ-CVac" (пресс-релиз). 15 февраля 2017 г. Архивировано из оригинала 23 апреля 2021 г. Получено 26 августа 2020 г.
^ "ВАКЦИНА ПРОТИВ МАЛЯРИИ SANARIA PfSPZ ПОЛУЧАЕТ СПИСОК FDA FAST TRACK DESIGNATION" (PDF) . Sanaria Inc. 22 сентября 2016 г. Архивировано из оригинала (PDF) 23 октября 2016 г. Получено 23 января 2017 г.
^ Батлер Д. (апрель 2019 г.). «Перспективная вакцина против малярии будет испытана в первом крупном полевом испытании». Nature . doi :10.1038/d41586-019-01232-4. PMID 32291409. S2CID 145852768.
^ Грейвс П., Гелбанд Х. (апрель 2006 г.). "Вакцины для профилактики малярии (SPf66)". База данных систематических обзоров Кокрейна . 2006 (2): CD005966. doi :10.1002/14651858.CD005966. PMC 6532709. PMID 16625647 .
^ Nosten F, Luxemburger C, Kyle DE, Ballou WR, Wittes J, Wah E и др. (сентябрь 1996 г.). «Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование вакцины против малярии SPf66 у детей на северо-западе Таиланда. Группа исследования вакцины против малярии Shoklo SPf66». Lancet . 348 (9029): 701–707. doi :10.1016/s0140-6736(96)04465-0. PMID 8806288. S2CID 54282604.
^ Ratanji KD, Derrick JP, Dearman RJ, Kimber I (апрель 2014 г.). «Иммуногенность терапевтических белков: влияние агрегации». Журнал иммунотоксикологии . 11 (2): 99–109. doi :10.3109/1547691X.2013.821564. PMC 4002659. PMID 23919460 .
^ Heiberg T (15 января 2021 г.). «Южноафриканские ученые открывают новые химические вещества, убивающие малярийного паразита». Reuters . Архивировано из оригинала 1 февраля 2021 г. Получено 2 февраля 2021 г.
^ Kennedy DA, Read AF (декабрь 2018 г.). «Почему эволюция резистентности к вакцинам вызывает меньше беспокойства, чем эволюция резистентности к лекарствам». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 115 (51): 12878–12886. Bibcode : 2018PNAS..11512878K. doi : 10.1073 /pnas.1717159115 . PMC 6304978. PMID 30559199.
^ Zhang VM, Chavchich M, Waters NC (март 2012 г.). «Targeting protein kinases in the malaria parasite: update of an antimalarial drug target». Current Topics in Medicinal Chemistry . 12 (5): 456–72. doi : 10.2174/156802612799362922. PMID 22242850. Архивировано из оригинала 30 мая 2013 г. Получено 23 марта 2020 г.
^ ab Douglas AD, Williams AR, Illingworth JJ, Kamuyu G, Biswas S, Goodman AL и др. (декабрь 2011 г.). «Малярийный антиген PfRH5 на стадии крови восприимчив к вакциноиндуцируемым перекрестным нейтрализующим антителам». Nature Communications . 2 (12): 601. Bibcode :2011NatCo...2..601D. doi :10.1038/ncomms1615. PMC 3504505 . PMID 22186897.
^ ab Crosnier C, Bustamante LY, Bartholdson SJ, Bei AK, Theron M, Uchikawa M и др. (ноябрь 2011 г.). «Басигин — рецептор, необходимый для инвазии эритроцитов Plasmodium falciparum». Nature . 480 (7378): 534–7. Bibcode :2011Natur.480..534C. doi :10.1038/nature10606. PMC 3245779 . PMID 22080952.
^ Мартино М (21 декабря 2011 г.). «Новая вакцина-кандидат нейтрализует все протестированные штаммы малярийного паразита». brutalbiotech.com . FierceBiotech. Архивировано из оригинала 20 апреля 2012 г. Получено 23 декабря 2011 г.
↑ Parish T (2 августа 2012 г.). «Снятие смертельной завесы малярии: тайна решена в поисках вакцины». Институт Бернета. Архивировано из оригинала 18 августа 2012 г. Получено 14 августа 2012 г.
^ Chan JA, Howell KB, Reiling L, Ataide R, Mackintosh CL, Fowkes FJ и др. (сентябрь 2012 г.). «Цели антител против эритроцитов, инфицированных Plasmodium falciparum, в иммунитете к малярии». Журнал клинических исследований . 122 (9): 3227–38. doi :10.1172/JCI62182. PMC 3428085. PMID 22850879 .
^ Mullin E (13 января 2014 г.). «Ученые обнаружили ключевые структуры белков, которые могут помочь в разработке вакцины против малярии». violentbiotechresearch.com. Архивировано из оригинала 18 января 2014 г. Получено 16 января 2014 г.
^ Batchelor JD, Malpede BM, Omattage NS, DeKoster GT, Henzler-Wildman KA, Tolia NH (январь 2014 г.). «Инвазия эритроцитов Plasmodium vivax: структурная основа для вовлечения DBP DARC». PLOS Pathogens . 10 (1): e1003869. doi : 10.1371/journal.ppat.1003869 . PMC 3887093. PMID 24415938 .
^ Mullin E (27 мая 2014 г.). «Открытие антигена может способствовать разработке вакцины против малярии». violentbiotechresearch.com. Архивировано из оригинала 4 марта 2016 г. Получено 22 июня 2014 г.
^ Raj DK, Nixon CP, Nixon CE, Dvorin JD, DiPetrillo CG, Pond-Tor S и др. (май 2014 г.). «Антитела к PfSEA-1 блокируют выход паразита из эритроцитов и защищают от малярийной инфекции». Science . 344 (6186): 871–7. Bibcode :2014Sci...344..871R. doi :10.1126/science.1254417. PMC 4184151 . PMID 24855263.
^ Plassmeyer ML, Reiter K, Shimp RL, Kotova S, Smith PD, Hurt DE и др. (сентябрь 2009 г.). «Структура белка циркумспорозоита Plasmodium falciparum, ведущего кандидата на вакцину против малярии». Журнал биологической химии . 284 (39): 26951–63. doi : 10.1074/jbc.M109.013706 . PMC 2785382. PMID 19633296 .
^ "Терапия иммуноглобулином и другие медицинские методы лечения дефицита антител". Immune Deficiency Foundation . Архивировано из оригинала 15 марта 2020 года . Получено 30 сентября 2019 года .
^ Nussenzweig RS , Vanderberg J, Most H, Orton C (октябрь 1967 г.). «Защитный иммунитет, вырабатываемый инъекцией облученных рентгеновским излучением спорозоитов плазмодия berghei». Nature . 216 (5111): 160–2. Bibcode : 1967Natur.216..160N. doi : 10.1038/216160a0. PMID 6057225. S2CID 4283134.
^ Клайд ДФ (май 1975 г.). «Иммунизация человека против малярии falciparum и vivax с использованием ослабленных спорозоитов». Американский журнал тропической медицины и гигиены . 24 (3): 397–401. doi :10.4269/ajtmh.1975.24.397. PMID 808142.
^ abc Hoffman SL, Goh LM, Luke TC, Schneider I, Le TP, Doolan DL и др. (апрель 2002 г.). «Защита людей от малярии путем иммунизации ослабленными радиацией спорозоитами Plasmodium falciparum». Журнал инфекционных заболеваний . 185 (8): 1155–64. doi : 10.1086/339409 . PMID 11930326.
Дальнейшее чтение
Good MF, Levine MA, Kaper JB, Rappuoli R, Liu MA (2004). Вакцины нового поколения . Нью-Йорк, Нью-Йорк: Marcel Dekker. ISBN 978-0-8247-4071-9.
Hoffman SL, Doolan DL, Richie TL (январь 2004 г.). «Малярия: сложное заболевание, которое может потребовать комплексной вакцины». В Levine MM, Kaper JB, Rappuoli R, Liu MA, Good MR (ред.). New Generation Vaccines (3-е изд.). CRC Press. стр. 1763–1790. ISBN 978-0-429-15186-6.
Good M, Kemp D. «Обзор стратегий вакцинации от малярии». В Levine MM, Kaper JB, Rappuoli R, Liu MA, Good MR (ред.). ibid (3-е изд.). CRC Press. ISBN 978-0-429-15186-6.
Saul A. «Вакцины, блокирующие передачу малярии». В Levine MM, Kaper JB, Rappuoli R, Liu MA, Good MR (ред.). Вакцины нового поколения (3-е изд.). CRC Press. ISBN 978-0-429-15186-6.
Heppner DG, Cummings JF, Ockenhouse CF, Kester KE, Cohen J, Ballou WR (2004). «Адъювантные RTS, S и другие вакцины на основе белка против малярии на преэритроцитарной стадии». В Levine MM, Kaper JB, Rappuoli R, Liu MA, Good MR (ред.). Вакцины нового поколения (3-е изд.). CRC Press. стр. 851–60. ISBN 978-0-429-15186-6.
Stanisic DI, Martin LB, Good MF, Anders RF. «Кандидаты на вакцины для бесполой стадии плазмодия малярии: текущее состояние». В Levine MM, Kaper JB, Rappuoli R, Liu MA, Good MR (ред.). Вакцины нового поколения (3-е изд.). CRC Press. ISBN 978-0-429-15186-6.
Отчет Джордана
"Исследования случаев: Потенциальная вакцина против малярии" (пресс-релиз). GlaxoSmithKline . 21 августа 2009 г. Архивировано из оригинала 27 июля 2009 г. Получено 27 ноября 2009 г.
«Самые крупные в мире испытания вакцины от малярии сейчас проходят в семи африканских странах» (пресс-релиз). GlaxoSmithKline. 3 ноября 2009 г. Архивировано из оригинала 10 ноября 2009 г. Получено 27 ноября 2009 г.
Abdulla S, Oberholzer R, Juma O, Kubhoja S, Machera F, Membi C и др. (декабрь 2008 г.). «Безопасность и иммуногенность вакцины против малярии RTS,S/AS02D у младенцев» (PDF) . The New England Journal of Medicine . 359 (24): 2533–44. doi :10.1056/NEJMoa0807773. PMID 19064623. S2CID 21873677. Архивировано (PDF) из оригинала 9 октября 2021 г. . Получено 7 октября 2021 г. .
Aponte JJ, Aide P, Renom M, Mandomando I, Bassat Q, Sacarlal J, et al. (Ноябрь 2007 г.). «Безопасность вакцины-кандидата против малярии RTS,S/AS02D у младенцев, живущих в высокоэндемичном районе Мозамбика: двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование фазы I/IIb». Lancet . 370 (9598): 1543–51. doi :10.1016/S0140-6736(07)61542-6. PMID 17949807. S2CID 19372191.
Bejon P, Lusingu J, Olotu A, Leach A, Lievens M, Vekemans J и др. (декабрь 2008 г.). «Эффективность вакцины RTS,S/AS01E против малярии у детей в возрасте от 5 до 17 месяцев». The New England Journal of Medicine . 359 (24): 2521–32. doi :10.1056/NEJMoa0807381. PMC 2655100. PMID 19064627 .
Delves PJ, Roitt IM (2001). Основная иммунология Roitt . Oxford: Blackwell Science. ISBN 978-0-632-05902-7.
Gurunathan S, Klinman DM, Seder RA (2000). «ДНК-вакцины: иммунология, применение и оптимизация*». Annual Review of Immunology . 18 : 927–74. doi :10.1146/annurev.immunol.18.1.927. PMID 10837079. Архивировано из оригинала 20 октября 2021 г. Получено 5 июля 2019 г.
Schwartz L, Brown GV, Genton B, Moorthy VS (январь 2012 г.). «Обзор клинических проектов вакцины против малярии на основе радужной таблицы ВОЗ». Malaria Journal . 11 : 11. doi : 10.1186/1475-2875-11-11 . PMC 3286401 . PMID 22230255.
Waters A (февраль 2006 г.). «Малярия: новые вакцины против старых?». Cell . 124 (4): 689–93. doi : 10.1016/j.cell.2006.02.011 . PMID 16497579.
Внешние ссылки
«Вакцины против малярии». PubChem . Национальная медицинская библиотека США.
