Венулы с высоким эндотелием ( ВЭВ ) представляют собой специализированные посткапиллярные венулы , характеризующиеся пухлыми эндотелиальными клетками в отличие от обычных более плоских эндотелиальных клеток, обнаруженных в обычных венулах. [1] ВГЭ позволяют циркулирующим в крови лимфоцитам напрямую проникать в лимфатический узел (проходя через ВГЭ). [2] [3]
У человека ВГЕ обнаруживаются во всех вторичных лимфоидных органах (за исключением селезенки , где кровь выходит через открытые артериолы и поступает в красную пульпу ), включая сотни лимфатических узлов , разбросанных по телу, миндалины и аденоиды в глотке, пейеровы бляшки. (ИП) в тонком кишечнике, аппендиксе и мелких агрегатах лимфоидной ткани желудка и толстого кишечника. [4] В отличие от эндотелиальных клеток других сосудов, высокие эндотелиальные клетки HEV имеют характерный внешний вид, состоящий из кубовидной морфологии и с различными рецепторами для взаимодействия с лейкоцитами (экспрессируют специализированные лиганды для лимфоцитов и способны поддерживать высокие уровни экстравазации лимфоцитов ). [4] ВГЭ позволяют наивным лимфоцитам проникать в лимфатические узлы и выходить из системы кровообращения. Клетки ВГЕ экспрессируют адресины , которые представляют собой специфические молекулы адгезии, которые прикрепляются к L-селектинам на лимфоцитах и закрепляют их на стенке ВГЕ при подготовке к пересечению эндотелия.
Эндотелиальные клетки HEV имеют «пухлый» вид, отличающийся от плоской морфологии эндотелиальных клеток, выстилающих другие сосуды, и поэтому их называют клетками с высоким эндотелием в зависимости от их толщины. [4] Еще одной особенностью ГЭВ, выявленной при светомикроскопическом исследовании, является наличие в их стенках большого количества лимфоцитов. Это иллюстрирует функцию HEV в рекрутировании лимфоцитов и объясняет, почему эти сосуды были вовлечены в транспорт лимфоцитов с момента их первоначального описания.
Для того чтобы возник адаптивный иммунный ответ , Т-клетки должны быть активированы. Т-клетки активируются путем узнавания чужеродных антигенов, связанных с антигенпрезентирующими клетками (АПК), в частности, дендритными клетками . [5] Чтобы наивные Т-клетки могли связаться со своим специфическим антигеном, им необходимо испытать физический контакт с этими клетками. Поскольку уровень антигена обычно низкий, контакт с ним в кровообращении маловероятен. Следовательно, Т-клеткам нужна область, куда они могут отправиться для отбора проб чужеродных антигенов, попавших в организм. Когда APC, например дендритная клетка, связывается с чужеродным антигеном; он активируется и перемещается в лимфатические узлы (места отбора антигена Т-клетками) через афферентные лимфатические сосуды. Наивные Т-клетки в кровообращении регулярно перемещаются через лимфатические узлы через ВГЕ, чтобы сканировать АПК на наличие чужеродных антигенов. Когда они сталкиваются с таким антигеном, клетка активируется, в результате чего иммунная система начинает реагировать на возбудителя инфекции.
Истощение дендритных клеток CD11c + у мышей значительно изменило фенотип ВГЕ. Нормальный фенотип ВГЕ, возможно, поддерживается лимфотоксином , секретируемым DC (TNF-бета). [6]
Кубовидные эндотелиальные клетки ВГЕ экспрессируют молекулы адгезии GlyCAM-1 (в ВГЕ слизистой оболочки это MAdCAM-1 ), ICAM-1 и CD34 . Они также секретируют хемокин CCL21 . Наивные Т-клетки экспрессируют рецептор CCR7 и молекулы адгезии L-селектина и LFA-1. [5] Когда наивные Т-клетки движутся по кровотоку, они «катятся» по эндотелиальным клеткам в стенках сосудов. Механизм скручивания помогает молекулам L-селектина на поверхности наивных Т-клеток слабо взаимодействовать с молекулами GlyCAM-1 и CD34 на клетках HEV. Затем хемокин CCL21 связывается со своим рецептором CCR7, экспрессируемым на Т-клетке. Это связывание вызывает конформационные изменения в молекуле LFA-1, заставляя ее прочно связываться с ICAM-1. [7] Это прочное связывание останавливает дальнейшее движение Т-клеток, которые затем могут перемещаться между клетками ВГЕ в лимфатический узел посредством процесса, называемого «диапедезом» (или экстравазацией).
Несмотря на интенсивные усилия, описано лишь несколько маркеров, специфичных для HEV. Лучшим маркером HEV, доступным в настоящее время, является углеводный эпитоп, распознаваемый моноклональным антителом (mAb) MECA-79, которое окрашивает все HEV в лимфоидных тканях и не реагирует с посткапиллярными венулами или крупными сосудами селезенки, тимуса или нелимфоидных тканей. mAb MECA-79 ингибирует эмиграцию лимфоцитов через HEV в лимфатические узлы in vivo и адгезию лимфоцитов к HEV лимфатических узлов и миндалин in vitro . Хотя первоначально моноклональные антитела вырабатывались против мышиных HEV, они демонстрируют широкую перекрестную реактивность среди видов. Углеводный эпитоп MECA-79 украшает семейство контррецепторов HEV для L-селектина как у мышей, так и у человека16. Описано еще одно моноклональное антитело, HECA-452, распознающее углеводный эпитоп, экспрессируемый на HEV человека, но не на других сосудах. Тем не менее, в отличие от МЕКА-79, это моноклональное антитело не является специфичным к ВГЕ: HECA-452 распознает углеводный эпитоп, родственный олигосахаридам сиалил-Льюиса x и сиалил-Льюиса a , и, помимо взаимодействия с высоким эндотелием, перекрестно реагирует с моноцитарными клетками, дендритными клетками. клеток и подмножество лимфоцитов памяти, возвращающихся к коже. [4]
Кроме того, у мышей были описаны два других маркера HEV:
Сосуды с характеристиками HEV появляются в тканях человека в связи с длительным хроническим воспалением. [4] При ревматоидном артрите было замечено, что уровень включения сульфатов, а также «пухлость» (или «высота») эндотелия в областях лимфоцитарной инфильтрации синовиальной мембраны тесно связаны с концентрацией лимфоциты в периваскулярных инфильтратах. [4] Аналогично, экспрессия MECA-79 и HECA-452 в этих сосудах наиболее выражена в сочетании с обширными лимфоидными инфильтратами. Таким образом, развитие добросовестных HEV в синовиальной оболочке пациентов с ревматоидным артритом, вероятно, будет способствовать крупномасштабному притоку лимфоцитов, что приведет к усилению и поддержанию хронического воспаления. Развитие HEV после длительного воспалительного стимула не ограничивается пораженной синовиальной оболочкой, но может также возникать в других тканях, особенно в кишечнике и щитовидной железе. При хроническом воспалении кишечника при воспалительных заболеваниях кишечника ( болезнь Крона и язвенный колит ) или щитовидной железы при аутоиммунном тиреоидите ( болезнь Грейвса и тиреоидит Хашимото ) участки плотной лимфоцитарной инфильтрации содержат сосуды с утолщенным эндотелием, экспрессирующим МЕКА-79 и НЕКА-452. . Эти наблюдения позволяют предположить, что ВГЕ могут играть важную роль в патогенезе этих заболеваний, опосредуя аномальный рекрутинг лимфоцитов в кишечник или щитовидную железу. Венулы MECA-79+ с утолщенным эндотелием также были обнаружены в других участках хронического воспаления, включая многие кожные воспалительные поражения. Наличие MECA-79+ HEV-подобных сосудов при многих различных хронических воспалительных заболеваниях человека указывает на то, что L-селектин, вероятно, играет важную роль в эмиграции лимфоцитов в очагах хронического воспаления. [4]